李睿 章潔淳 李志鵬 卿立金 吳偉

510403 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(李睿、章潔淳、李志鵬)；510405 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科(卿立金、吳偉)

1958年，Heyde醫(yī)生首次報(bào)道主動(dòng)脈瓣狹窄(aortic valve stenosis，AS)合并不明原因消化道出血(gastrointestinal bleeding，GIB)的系列病例引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注和討論。經(jīng)過數(shù)十年的探索，1992年Warkentin等[1]提出了血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)高分子量多聚體(high-molecular-weight multimers of vWF，HMWM-vWFs)缺乏所致的獲得性血管性血友病綜合征(acquired von Willebrand syndrome，AVWS)可能是AS合并出血性胃腸道血管發(fā)育不良(angiodysplasia，AD)的重要機(jī)制，同年該癥候群被命名為海德綜合征(Heyde’s syndrome，HS)。然而，目前尚無關(guān)于HS診療共識或指南，因其跨學(xué)科的臨床表現(xiàn)及相關(guān)病理特征的準(zhǔn)確檢測仍具有一定難度，臨床上易致漏診、誤診。雖然關(guān)于HS的多種治療方法均有報(bào)道，但如何根據(jù)患者病情選擇最佳方案尚存爭議。近年關(guān)于HS的病理生理機(jī)制和臨床診療不斷取得新進(jìn)展，本文就HS的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展介紹如下。

1 HS流行病學(xué)特點(diǎn)

HS主要包括“Heyde三聯(lián)征”，即AS、反復(fù)GIB、AD和(或)AVWS。近年有報(bào)道顯示，梗阻性肥厚型心肌病、嚴(yán)重二尖瓣反流等也可通過類似的機(jī)制引發(fā)反復(fù)GIB[2]，本文主要討論以AS為原發(fā)病的HS。

鈣化性AS與AD均是老年患者常見的退行性病變，但研究表明，出血性AD是合并AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.37，95%CI：2.10～2.66，P<0.001)，65%～92%的中度以上原發(fā)性AS患者存在HMWM-vWFs功能異常，提示“Heyde三聯(lián)征”具有臨床關(guān)聯(lián)性[3-4]。隨著社會(huì)老齡化的加劇，HS的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升趨勢。Waldschmidt等[5]對德國2008—2017年2 545例接受手術(shù)治療的AS患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，7.5%的患者合并反復(fù)GIB且其中25%為HS患者；而Desai等[6]對美國2007—2014年住院AS患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，3.1%為HS患者，且2014年HS患者的年入院率和年住院全因死亡率分別較2007年增加了29.16%和22.7%，其中HS住院全因死亡率為單純AS患者的1.68倍。

2 HS病理生理機(jī)制

HS的病理生理機(jī)制涉及胃腸道黏膜低灌注、脈搏波異常及膽固醇微栓塞等，但研究最多且最重要的機(jī)制是HMWM-vWFs過度降解[7]。

2.1 高血流剪切應(yīng)力引發(fā)AVWS

vWF主要由內(nèi)皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞及內(nèi)皮下膠原組織合成、分泌，是介導(dǎo)血小板在血管損傷部位粘附及血小板相互聚集，促進(jìn)局部止血與血栓形成的一類大分子多聚體糖蛋白，而HMWM-vWFs含量受到解聚蛋白樣金屬蛋白酶(a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif，ADAMTS-13)的調(diào)節(jié)。較低血流剪切應(yīng)力時(shí)(切應(yīng)率<1 000/s)，HMWM-vWFs以球狀形態(tài)循環(huán)于血液中，其A2結(jié)構(gòu)域——ADAMTS-13裂解位點(diǎn)隱藏于分子內(nèi)部；而在較高剪切應(yīng)力誘導(dǎo)下(切應(yīng)率>2 000/s)，HMWM-vWFs被擴(kuò)展為線型分子而暴露各種功能結(jié)構(gòu)域，在無內(nèi)皮損傷下易被ADAMTS-13酶切成較小亞單位的vWF多聚體[8]。

某些心臟疾病如AS、梗阻性肥厚型心肌病等可在局部產(chǎn)生高血流剪切應(yīng)力而誘導(dǎo)HMWM-vWFs過度解離[2]。研究表明，HMWM-vWFs缺失量與AS嚴(yán)重程度相關(guān)，當(dāng)平均主動(dòng)脈瓣跨瓣壓差在40 mmHg即峰值跨瓣壓差在50～60 mmHg以上時(shí)，HMWM-vWFs解聚顯著，其含量與平均主動(dòng)脈瓣跨瓣壓差呈負(fù)相關(guān)(r=-0.56，P<0.001)。然而，HS患者通常不會(huì)表現(xiàn)為全身廣泛出血，因?yàn)橹蟹肿恿縱WF多聚體仍可在正常血流剪切力的血管中發(fā)揮有效止血功能；而在血流剪切應(yīng)力高達(dá)4 000/s的胃腸道動(dòng)靜脈畸形血管中，HMWM-vWFs缺乏是AS合并反復(fù)GIB的重要原因[4， 9]。

2.2 HMWM-vWFs缺失誘發(fā)AD

血管生成由內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖所啟動(dòng)，并在血管平滑肌細(xì)胞包繞下成熟，其中誘導(dǎo)早期內(nèi)皮遷移、增殖的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖的血管生成素1(angiopoietin 1，Ang-1)的協(xié)調(diào)穩(wěn)態(tài)對健康血管形成至關(guān)重要，過表達(dá)VEGF和(或)抑制Ang-1表達(dá)均可誘發(fā)AD[10]。近年體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，雖然抑制vWF表達(dá)可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成，增加局部血管密度，但作為血管成熟標(biāo)志的血管平滑肌細(xì)胞卻生長緩慢；內(nèi)皮細(xì)胞的韋貝爾-帕拉德小體儲存著vWF多聚體、Ang-2、半乳糖凝集素3等多種血管活性成分，HMWM-vWFs缺乏主要通過以下機(jī)制誘導(dǎo)AD：(1)HMWM-vWFs缺乏可增加Ang-2釋放，Ang-2競爭性拮抗Ang-1并與Tie-2受體結(jié)合，協(xié)同VEGF受體2(VEGFR-2)破壞血管穩(wěn)定，促進(jìn)血管增生，即HMWM-vWFs缺乏通過Ang-2/Tie-2/VEGFR-2通路促進(jìn)AD形成；(2)整合素αvβ3可抑制VEGFR-2活性及其下游信號傳導(dǎo)，抑制血管增生；而HMWM-vWFs缺乏導(dǎo)致其在細(xì)胞膜表面含量下降，VEGFR-2信號傳導(dǎo)增強(qiáng)，促進(jìn)血管增生；(3)HMWM-vWFs缺乏增加半乳糖凝集素3釋放，其分別通過與整合素αvβ3結(jié)合而抑制其活性和上調(diào)VEGFR-2磷酸化而促進(jìn)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)血管增生[11](圖1)。此外，嚴(yán)重AS可導(dǎo)致胃腸道血流低灌注及其黏膜下局部缺血缺氧，引發(fā)微小血管持續(xù)擴(kuò)張，加之慢性缺氧誘導(dǎo)血管內(nèi)皮分泌大量的VEGF、Ang-2，共同促發(fā)AD形成[12]。

vWf：血管性血友病因子；integrin：整合素；Ang-2：血管生成素2；WPBs：韋貝爾-帕拉德小體；Tie-2：血管生成素酪氨酸激酶受體2；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；VEGFR-2：血管內(nèi)皮生長因子受體2；Endotelio(德文)：內(nèi)皮細(xì)胞；Proliferación(德文)：血管增生；Angiodisplasia：血管發(fā)育不良

3 HS診斷進(jìn)展

目前尚無HS的診療指南，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在除外其他病因如腫瘤、原發(fā)性消化、免疫或血液系統(tǒng)疾病等所致的GIB，以及藥物影響等其他因素后，滿足“Heyde三聯(lián)征”者即可確診。超聲心動(dòng)圖是診斷和評估AS的首選檢查，對于存在診療困難的GIB患者常規(guī)行心臟超聲檢查可提高HS的診斷效率，而該病確診難點(diǎn)在于AD和AVWS的診斷[9]。

3.1 AD相關(guān)GIB的診斷

HS患者常以黑便或便血首診于消化科，若出血量較少，可首選消化內(nèi)鏡診查包括胃-十二指腸鏡、結(jié)腸鏡、膠囊內(nèi)鏡、雙氣囊小腸鏡等；內(nèi)鏡下AD病變平坦或稍高出黏膜，紅色，一般為2～10 mm，呈圓形、星形或有明顯的蕨樣邊緣，可有顯著的供血血管，如見活動(dòng)性出血或血塊粘附則是AD出血的依據(jù)。對于大量出血或內(nèi)鏡診斷困難者，可采用作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的選擇性腸系膜動(dòng)脈造影，AD主要征象：(1)動(dòng)脈期可見血管叢；(2)動(dòng)脈后期可見靜脈早期顯影；(3)充盈的靜脈延遲排空，如造影時(shí)觀察到腸腔內(nèi)造影劑外溢則可確定AD出血；但其敏感性較低(約40%)，對于非活動(dòng)性出血AD的診斷效能有限[14]。盡管近年來內(nèi)鏡診療技術(shù)發(fā)展迅速，但仍有35%的AD病例漏診，此時(shí)可選擇剖腹探查術(shù)，且對于危及生命或不明原因的消化道大出血患者應(yīng)首選剖腹探查術(shù)[9]。

3.2 AVWS的診斷

對于疑似或確診HS的患者應(yīng)進(jìn)一步檢測HMWM-vWFs相關(guān)指標(biāo)：

3.2.1 HMWM-vWFs指數(shù) Tamura等[15]提出了HMWM-vWFs指數(shù)，即同一電泳凝膠上患者HMWM-vWFs比例與健康人HMWM-vWFs比例之比；HMWM-vWFs指數(shù)診斷界值為80%，其值與主動(dòng)脈瓣跨瓣峰壓呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.64，P<0.000 1)，較傳統(tǒng)HMWM-vWFs電泳凝膠比率相關(guān)性更強(qiáng)(r=-0.58，P<0.000 7)，且受不同檢測方法影響小，具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性和可比性。然而，因vWF凝膠分析煩瑣、耗時(shí)且費(fèi)用相對昂貴，目前許多醫(yī)院尚未開展。

3.2.2 二磷酸腺苷封閉試驗(yàn)(closure time with adenosine diphosphate analyses， CT-ADP) 采用血小板功能分析儀PFA-100模擬小血管損傷后的初期止血過程，檢測高剪切應(yīng)力誘導(dǎo)下ADP激活血小板血栓形成的時(shí)間；CT-ADP參考值應(yīng)小于121 s，121～300 s為異常，大于300 s為不凝血狀態(tài)，對HMWM-vWFs缺乏高度敏感，是實(shí)現(xiàn)床旁快速檢測的良好指標(biāo)[16]。

3.2.3 vWF功能相關(guān)指標(biāo) vWF血小板結(jié)合能力(瑞斯托霉素輔因子活性，vWF：Rco)或vWF膠原結(jié)合能力(vWF：CB)與vWF抗原(VWF：Ag)的比值即vWF：Rco/Ag或vWF：CB/Ag在AVWS時(shí)常減少，但在30%嚴(yán)重AS患者該指標(biāo)正常[17]。vWF：Rco/Ag診斷參考值為0.6～0.7以下，vWF：CB/Ag為0.7以下，雖其敏感性不如上述，仍可作為輔助診斷的參考指標(biāo)[18-19]。

Tsuchiya等[20]總結(jié)37例接受主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的HS個(gè)案報(bào)道顯示，所有病例術(shù)前均存在反復(fù)GIB，而7例(18.9%)患者術(shù)前未被診斷為AD，其中3例術(shù)后未復(fù)發(fā)GIB；28例(75.7%)術(shù)前未被診斷為AVWS，其中23例(82.1%)術(shù)后隨訪期內(nèi)未復(fù)發(fā)GIB。鑒于HS病理機(jī)制的復(fù)雜性、相關(guān)診查手段的有限準(zhǔn)確率及可獲得性，其臨床診斷是否必須滿足AD或AVWS以及主動(dòng)脈瓣置換術(shù)診斷性治療的可行性值得進(jìn)一步研究。

4 HS治療進(jìn)展

4.1 主動(dòng)脈瓣置換術(shù)

多項(xiàng)研究表明，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)是一舉兩得的根治療法，包括外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(surgical aortic valve replacement，SAVR)和經(jīng)皮導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)。King等[21]研究表明，93%接受SAVR的HS患者未再發(fā)GIB，而進(jìn)行腹部腸段切除術(shù)者僅3%患者GIB完全緩解；Godino等[22]發(fā)現(xiàn)，成功行TAVI的HS患者隨訪2年均無復(fù)發(fā)GIB；Tsuchiya等[20]總結(jié)了37例成功行SAVR或TAVI的HS個(gè)案報(bào)道，31例(83.8%)術(shù)后GIB完全緩解。隨著人工瓣膜的成功植入及高血流剪切應(yīng)力的糾正，在沒有明顯瓣周反流的情況下，HMWM-vWFs含量可在數(shù)日甚至數(shù)分鐘內(nèi)得到恢復(fù)，且隨著vWF功能恢復(fù)，AD也可能在2～20個(gè)月內(nèi)逐漸消退。因此，有學(xué)者建議將HS納為主動(dòng)脈瓣置換術(shù)指征之一，并根據(jù)其病情嚴(yán)重程度決定手術(shù)時(shí)機(jī)[4， 20， 23]。

對于高齡、合并多種疾病或有出血傾向等外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高者可優(yōu)先選擇TAVI。Desai等[6]研究表明，接受TAVI或SAVR患者的住院全因死亡率和住院總費(fèi)用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而TAVI圍術(shù)期并發(fā)癥包括腦卒中、心肌梗死、嚴(yán)重或危及生命出血的發(fā)生率以及住院時(shí)長均顯著低于SAVR。

然而，PARTNER-2臨床試驗(yàn)顯示，與接受SAVR相比，TAVI術(shù)后有更高的瓣周反流發(fā)生率(26.6%比4.2%，P<0.001)[24]；Iyengar 等[25]研究顯示，TAVI術(shù)后因晚期GIB而再入院率高于SAVR(3.3%比1.5%，P<0.001)，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.54，95%CI：1.38～1.71，P<0.001)。有研究表明，HMWM-vWFs比值及CT-ADP在成功的TAVI術(shù)后數(shù)分鐘內(nèi)即可改善，而伴有中度及以上瓣周反流者則無明顯變化；且CT-ADP與術(shù)后瓣周反流量呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.74，P<0.001)，CT-ADP<180 s對瓣周反流的陰性預(yù)測值達(dá)98.6%[26]。對于存在瓣周反流的患者可行球囊擴(kuò)張或重新植入匹配瓣膜予以糾正，持續(xù)瓣周反流者GIB復(fù)發(fā)率高達(dá)25%，其中83.3%仍與AD相關(guān)；持續(xù)CT-ADP>180 s也與術(shù)后晚期出血發(fā)生率呈顯著正相關(guān)(HR=3.08，95%CI：1.62～5.81，P<0.0005)[27]。

此外，新興的自體心包主動(dòng)脈瓣重建術(shù)因其具有術(shù)后良好的血流動(dòng)力學(xué)、更高的成本效益且不需要抗凝，有望成為HS患者的新選擇[28]。

4.2 胃腸病學(xué)治療措施

對于反復(fù)GIB患者，胃腸病學(xué)常規(guī)治療方式包括內(nèi)鏡下止血、介入栓塞和剖腹探查術(shù)。

4.2.1 消化內(nèi)鏡 內(nèi)鏡治療適用病灶局限于某段消化道或病變血管較少，而HS患者AD常呈多灶性且伴有vWF功能障礙，其初期止血效果良好，但復(fù)發(fā)率高。有薈萃分析顯示，490例經(jīng)內(nèi)鏡治療的AD相關(guān)GIB患者2年內(nèi)出血復(fù)發(fā)率與未經(jīng)內(nèi)鏡治療的患者相似(分別為42.7% 和49.2%)[29]。

4.2.2 選擇性動(dòng)脈栓塞 選擇性腸系膜動(dòng)脈栓塞適用于大量出血或內(nèi)鏡治療無效者，其止血效率達(dá)80%～90%，可作為外科手術(shù)的替代選擇；由于對出血?jiǎng)用}的超選擇性栓塞難度較大，術(shù)后5%～9%的患者出現(xiàn)并發(fā)癥，2%的患者出現(xiàn)血腫、腸梗塞、動(dòng)脈剝離、血栓形成和假性動(dòng)脈瘤等嚴(yán)重并發(fā)癥[30]。

4.2.3 剖腹探查 上述治療措施無效或出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命大出血時(shí)，需行緊急剖腹探查術(shù)。HS患者多為高齡且常合并多種基礎(chǔ)疾病，圍術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率均較高；且因AD通常呈多發(fā)性和彌漫性，術(shù)后至少1/3患者GIB復(fù)發(fā)，其出血緩解率遠(yuǎn)不及接受主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者，但緊急情況下仍可作為主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的橋接治療方式[9]。

4.3 藥物治療

HS常表現(xiàn)為AVWS，然而，針對先天性血管性血友病有效的治療措施如vWF/FVⅢ補(bǔ)充劑、新鮮冰凍血漿、去氨加壓素等通常對AVWS無效，但在主動(dòng)脈瓣置換術(shù)前預(yù)防性使用上述藥物可減少圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)[31]。

因HS患者反復(fù)GIB與AD密切相關(guān)，生長抑素或其類似物奧曲肽可通過減少內(nèi)臟血流、抑制血管活性因子VEGF、松弛腸道平滑肌促黏膜下靜脈回流等多種機(jī)制發(fā)揮止血作用。一項(xiàng)包括24項(xiàng)研究831例AD相關(guān)GIB患者的薈萃分析顯示，無論短期或長期使用奧曲肽靜脈注射，在減少出血復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于單純內(nèi)鏡治療[32]。沙利度胺也可通過抑制VEGF表達(dá)而抑制AD形成，從而緩解AD相關(guān)GIB。研究表明，服用沙利度胺(100 mg/d)的患者1年內(nèi)出血事件減少50%以上的比例顯著高于對照組(鐵劑400 mg/d)(71%比4%)，但沙利度胺的不良反應(yīng)如疲勞、便秘、頭暈和外周水腫等發(fā)生率則高于對照組[30]?？傊?，目前有限的證據(jù)表明，奧曲肽、沙利度胺可作為AD相關(guān)GIB預(yù)防或補(bǔ)充治療的選擇。HS的推薦診療流程如圖2所示。

GIB：消化道出血；AS：主動(dòng)脈瓣狹窄；AD：血管發(fā)育不良；HMWM-vWF：血管性血友病因子高分子量多聚體

5 小結(jié)

老年患者反復(fù)發(fā)生GIB，均應(yīng)常規(guī)行超聲心動(dòng)圖檢查并與HS相鑒別；對于疑似或確診患者均應(yīng)進(jìn)一步檢測HMWM-vWFs以評估病情及判斷預(yù)后，但其臨床診斷是否必須滿足AD或AVWS以及SAVR或TAVI診斷性治療的可行性值得進(jìn)一步研究。對于危及生命的GIB需緊急施行剖腹探查術(shù)，而病情較穩(wěn)定的患者則首先考慮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)以根除病因，其中高齡、合并多種基礎(chǔ)疾病或出血風(fēng)險(xiǎn)較高者宜選擇TAVI。HS的臨床表現(xiàn)常先后涉及消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)甚至包括血液系統(tǒng)，往往需要突破?？扑季S的限制，在多學(xué)科協(xié)作下，才能做到及時(shí)全面而有效的診療。

利益沖突：無