楊麗亞， 張業(yè)敏， 葛 偉， 劉松巖， 祝善堯

rt-PA是全球范圍內(nèi)經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)、指南推薦的AIS的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，然而，在我國尿激酶也不同程度的用于AIS的治療[1]。在我國，rt-PA和UK均是臨床常用的靜脈溶栓藥物，然而，使用rt-PA或UK靜脈溶栓治療并非沒有風(fēng)險。7%～14%接受rt-PA或UK治療的患者會出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)[2，3]。TEG可以評估患者的凝血狀況。TEG已被用于評估許多疾病狀態(tài)下的凝血系統(tǒng)[4，5]。與PT、APTT不同，TEG可以確定凝血因子、纖維蛋白原、血小板和纖溶系統(tǒng)的變化。有研究表面，TEG可用于檢測rt-PA誘導(dǎo)的高纖溶[6]。也有研究表明TEG參數(shù)與腦出血患者血腫擴大及臨床結(jié)局相關(guān)[7]。本研究通過比較rt-PA和UK對TEG各參數(shù)的影響，出血組與非出血組相比TEG各參數(shù)的不同，旨在探討TEG與靜脈溶栓后不良結(jié)局(出血性轉(zhuǎn)化)的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 研究對象為安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院2018年7月至2021年2月期間、接受rt-PA(4.5 h內(nèi))或UK(6 h內(nèi))靜脈溶栓治療的AIS患者。其中59例接受rt-PA治療，43例接受UK治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)經(jīng)CT確診為AIS(6 h內(nèi))；(3)CT掃描無顱內(nèi)出血或早期腦梗死的征象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)3 m內(nèi)發(fā)生腦外傷或急性卒中；(2)已知的顱內(nèi)腫瘤、動脈瘤；(3)1 m內(nèi)有重大手術(shù)；(4)不受控制的高血壓；(5)活動性出血；(6)低血糖<2.7 mmol/L；(7)48 h內(nèi)使用肝素或口服抗凝治療(PT>15 s或INR>1.7)；(8)排除靜脈溶栓效果不佳、橋接取栓治療的患者。對兩組患者的基線資料進(jìn)行比較：兩組患者的基本信息、既往史、個人史、溶栓前NIHSS評分、溶栓時間等情況的比較，均無統(tǒng)計學(xué)上差異(P>0.05)(見表1)。

1.2 治療方法 主治醫(yī)生向患者家屬分析病情、用藥理由及藥品費用(rt-PA、尿激酶)等信息，4.5 h內(nèi)選用rt-PA或UK，臨床醫(yī)生給出建議，由患者家屬決定使用哪種溶栓藥物，4.5～6 h選擇UK。

1.2.1 rt-PA組 總劑量：0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，其中10%靜推，剩余90%持續(xù)微泵注射1 h。

1.2.2 UK組 發(fā)病時間<3 h：150萬IU，3 h≤發(fā)病時間≤4.5 h：120萬IU；4.5 h<發(fā)病時間<6 h：100萬IU，溶于0.9%Nacl 100 ml中，前10 min靜滴50 ml，剩余50 ml 20 min靜滴完。

1.2.3 其他藥物治療 包括溶栓后常規(guī)使用他汀類、改善微循環(huán)類藥物等。

1.3 結(jié)果判定

1.3.1 療效評價標(biāo)準(zhǔn) (1)神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)(有效)：比較rt-PA組和UK組靜脈溶栓前后NIHSS評分變化，將溶栓后(住院14 d或出院時)的NIHSS評分比靜脈溶栓前下降≥4分，定義為神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)(有效)；(2)死亡率：比較兩組患者住院期間死亡率。

1.3.2 安全性評價標(biāo)準(zhǔn) 比較住院期間兩組患者顱內(nèi)出血及消化道出血發(fā)生率。

1.3.3 血栓彈力圖(TEG) 比較兩組患者靜脈溶栓后TEG各參數(shù)(R值、MA值、K值、α angle值、CI值)的差異，比較出血組與非出血組TEG各參數(shù)的差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 本文運用軟件SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計處理和分析。兩組患者的性別、既往史、個人史的比較，使用χ2檢驗，兩組患者的有效率、死亡率、出血發(fā)生率的比較，使用χ2檢驗。計量資料包括：rt-PA組和UK組患者年齡、溶栓時間，溶栓前后NIHSS評分，rt-PA組和UK組患者TEG各參數(shù)，出血組與非出血組TEG各參數(shù)，正態(tài)性檢驗運用Shapiro-Wilk (W)檢驗，以上計量資料均為正態(tài)分布，故組間的比較使用t檢驗，P<0.05表示有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 療效評價 rt-PA組和UK組住院期間神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)情況、死亡率情況的比較，無統(tǒng)計學(xué)上差異(P>0.05)(見表2)；但組內(nèi)比較，rt-PA組及UK組溶栓后14 d(或出院時)NIHSS評分較溶栓前NIHSS評分均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)；表明rt-PA和UK對AIS患者的療效相似。rt-PA和UK均可改善AIS患者的預(yù)后。

2.2 安全性評價 rt-PA組和UK組住院期間顱內(nèi)出血及消化道出血發(fā)生率的比較，無統(tǒng)計學(xué)上差異(P>0.05)(見表2)；表明rt-PA和UK對AIS患者的安全性也相似。

2.3 血栓彈力圖(TEG)各參數(shù) rt-PA組和UK組患者M(jìn)A值的比較，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(見表4)。表明UK組靜脈溶栓后低凝狀態(tài)較rt-PA組可能更顯著。發(fā)生出血并發(fā)癥的患者(出血組)R值均值大于非出血組，具有統(tǒng)計學(xué)上差異(P<0.05)(見表5)。出血組較非出血組R時間延長，對急性腦梗死靜脈溶栓后出血有一定的預(yù)測作用。

表1 基線資料的比較

表2 組間療效性及安全性的比較

表3 組內(nèi)溶栓前后NIHSS評分比較

表4 rt-PA組與尿激酶組TEG各參數(shù)的比較

表5 出血組與非出血組TEG各參數(shù)的比較

3 討 論

在我國，目前rt-PA和UK是AIS超早期靜脈溶栓的主要藥物，rt-PA與UK這兩種溶栓藥物的作用機制不同[8]，UK是一種人尿提取物、無抗原性，可以直接針對內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)發(fā)揮作用，驅(qū)動纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，通過迅速溶解新鮮血栓，實現(xiàn)閉塞血管的再通，但對陳舊性血栓的溶栓效果較差[9，10]。rt-PA作為第二代溶栓藥，其對纖溶酶原的作用具有特異性、選擇性及靶向性。對循環(huán)中游離的纖溶酶原的作用小，因此不會引起明顯的全身性纖溶。鑒于rt-PA與UK溶栓機制不同，故rt-PA、UK的療效和安全性也引起了我們的研究和探討。本文研究102例在我院應(yīng)用rt-PA或UK靜脈溶栓的AIS患者，rt-PA組有效率62.7%、死亡率6.8%，UK組有效率69.8%、死亡率9.3%，有效率、死亡率無統(tǒng)計學(xué)上差異，表明rt-PA和UK對AIS患者的療效相似。兩組溶栓均有效，均可改善急性腦梗死患者的預(yù)后。孫凡等[11]的研究也得出一致的結(jié)論。rt-PA組顱內(nèi)出血率25.4%、消化道出血率6.8%，UK組顱內(nèi)出血率11.6%、消化道出血率14.0%，兩組出血率的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明rt-PA和UK對AIS患者的安全性也相似。此結(jié)果與孫凡等[11]的研究結(jié)果不同，其研究結(jié)果表明：rt-PA的安全性要優(yōu)于UK，rt-PA可降低腦出血風(fēng)險。UK與rt-PA靜脈溶栓治療的安全性，許多學(xué)者的研究結(jié)果并不一致，因此靜脈溶栓后出血風(fēng)險引起了我們的關(guān)注。Kawano-Castillo等[7]的研究表明：TEG參數(shù)與腦出血患者血腫擴大及臨床結(jié)局相關(guān)。也有很多研究表明：TEG檢測出的凝血功能降低與出血風(fēng)險增加有關(guān)[12]。但目前關(guān)于UK與rt-PA對TEG各參數(shù)影響的研究相對較少。TEG與靜脈溶栓后出血風(fēng)險相關(guān)性的研究相對較少。

本研究比較rt-PA和UK對TEG各參數(shù)的影響，UK組MA值均值小于rt-PA組，表明尿激酶組靜脈溶栓后低凝狀態(tài)較rt-PA組可能更顯著。Yao等[13]的研究也表明：AIS患者M(jìn)A值較高，與卒中不良預(yù)后相關(guān)。比較出血組與非出血組TEG各參數(shù)的不同，出血組R值均值大于非出血組，表明出血組較非出血組R時間延長，可能有助于預(yù)測AIS患者靜脈溶栓后的出血，值得進(jìn)一步研究。TEG是檢測UK或rt-PA靜脈溶栓后凝血系統(tǒng)變化的重要指標(biāo)，未來的研究應(yīng)進(jìn)一步前瞻性探索UK或rt-PA靜脈溶栓后TEG(包括R時間延長)與出血風(fēng)險的相關(guān)性。以減少或及時發(fā)現(xiàn)AIS患者靜脈溶栓后出血等不良事件。