江巧悅，李用國

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，哈爾濱 150001)

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由漢坦病毒感染引起的、以鼠類為主要傳染源的自然疫源性疾病[1-3]。在我國HFRS分布廣泛，尤以東北地區(qū)和陜西省最嚴(yán)重[4]。雖經(jīng)疫區(qū)教育普及、疫苗等手段綜合干預(yù)，但我國HFRS的發(fā)病率和病死率仍較高[5]。作為一種起病急、病情發(fā)展急重的傳染病，HFRS可造成多器官衰竭，尤其是肝腎衰竭、休克甚至死亡。HFRS的治療強調(diào)“三早一就”，即早發(fā)現(xiàn)、早休息、早治療以及就近治療，其中早發(fā)現(xiàn)是治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，早期診斷、積極治療可顯著降低HFRS患者的病死率。但HFRS早期癥狀易被誤診，導(dǎo)致疾病延誤，影響患者健康，因此尋找HFRS診斷相關(guān)的早期指標(biāo)意義重大。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是一種應(yīng)用于細(xì)菌感染監(jiān)測的指標(biāo)，與一般病毒感染患者PCT無明顯升高不同，由漢坦病毒感染所致的HFRS患者PCT水平普遍升高[6]。而動態(tài)監(jiān)測PCT對HFRS患者的早期診斷、病情嚴(yán)重程度判斷以及指導(dǎo)HFRS患者抗生素應(yīng)用均有重要的臨床意義和應(yīng)用價值，是臨床醫(yī)師進(jìn)行HFRS患者管理的重要輔助方法。現(xiàn)就PCT升高在HFRS中的臨床應(yīng)用價值及機制予以綜述。

1 動態(tài)監(jiān)測PCT對HFRS患者的臨床診療價值

PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，也是一種由116個氨基酸組成的糖蛋白，在體內(nèi)PCT裂解生成降鈣素，而降鈣素的主要作用是調(diào)節(jié)機體鈣磷代謝。生理條件下，PCT由甲狀腺組織分泌，肺部神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和前列腺在正常狀態(tài)下亦可少量合成PCT；病理狀態(tài)下，PCT多由肺、肝、腎臟等產(chǎn)生和分泌[7]。PCT對膿毒癥及重癥肺炎等細(xì)菌感染有很好的預(yù)測價值，在機體發(fā)生膿毒血癥時PCT升高，且其升高水平與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，對臨床指導(dǎo)抗生素應(yīng)用、檢測病情變化均具有重要意義[8]。同時，在一些非細(xì)菌感染疾病(如心搏驟停等)中也會出現(xiàn)PCT升高[9]，表明在非細(xì)菌感染中，PCT可作為反映全身炎癥的指標(biāo)。因此，動態(tài)監(jiān)測PCT水平在臨床疾病診治中具有重要意義。

1.1PCT在HFRS早期診斷中的價值 HFRS患者特異性血清抗體對HFRS的診斷具有重要意義。患者感染后3～5 d可在血中檢測到HFRS特異性免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M抗體，IgM抗體滴度在患者感染第2周達(dá)到峰值后逐漸降低，而IgG抗體一般于起病后1周開始升高，第2～3周達(dá)峰值后IgG抗體滴度逐漸降低[10]，可見特異性抗體的出現(xiàn)具有一定的延遲。研究表明，在漢坦病毒感染中除了特異性抗體水平升高外，還普遍存在PCT水平升高，且PCT的分泌較HFRS特異性抗體出現(xiàn)得更早；此外，不同類型漢坦病毒感染造成的PCT升高程度不同，如由普馬拉病毒感染導(dǎo)致的患者血清PCT水平普遍升高，而由多布拉伐病毒-貝爾格萊德病毒感染導(dǎo)致的HFRS患者PCT水平升高較普馬拉病毒感染者更顯著[11]。這種無明確細(xì)菌感染卻出現(xiàn)PCT升高的現(xiàn)象并不罕見，在血管手術(shù)后患者及急性創(chuàng)傷患者中也可觀察到[12-13]?？梢?，PCT在HFRS急性期即顯著升高，這對于HFRS的早期診斷有明確的輔助診斷意義，因此PCT可作為臨床醫(yī)師早期診斷HFRS的重要參考指標(biāo)。

1.2PCT對HFRS嚴(yán)重程度的影響 根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度，HFRS可分為輕型、中型、重型和危重型，不同類型HFRS疾病轉(zhuǎn)歸、預(yù)后及病死率均不同。輕癥者表現(xiàn)為亞臨床疾病，而危重者可危及生命甚至造成患者死亡[14]。因此，確診HFRS后及時評估患者的個體風(fēng)險及預(yù)后非常重要。既往研究發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷伴血小板減少與HFRS疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[15]。另外，在急性漢坦病毒感染患者中，全身炎癥指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度也存在相關(guān)性。全身癥性指標(biāo)(如中性粒細(xì)胞百分比和C反應(yīng)蛋白水平)除了代表慢性炎癥狀態(tài)和自身免疫外，也是急性炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，C反應(yīng)蛋白水平升高代表嚴(yán)重的全身炎癥，這可能會增加HFRS患者的病死率[16-17]。有研究表明，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與普馬拉病毒感染患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[18]。也有研究表明，HFRS嚴(yán)重程度與感染病毒基因型有關(guān)[19]。但上述大多數(shù)因素變量在臨床實踐中并不容易測量，也很難做到量化。因此，尋找臨床實際工作中可操作性更強的指標(biāo)迫在眉睫。

既往PCT被廣泛應(yīng)用于細(xì)菌感染的臨床監(jiān)測，是早期細(xì)菌膿毒癥的最佳監(jiān)測指標(biāo)[20]。PCT臨床應(yīng)用范圍廣，且可量化、結(jié)果可靠，因此可作為HFRS患者病情監(jiān)測的理想指標(biāo)。有研究通過對PCT的動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，PCT與HFRS患者疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，重度HFRS患者的PCT水平顯著高于輕度HFRS患者，且與入院PCT水平較低者相比，入院PCT水平高者HFRS相關(guān)并發(fā)癥(如重度組織出血、肝損傷、膿毒癥和多器官功能障礙)的發(fā)生率顯著升高[21]。由此可見，PCT水平與HFRS患者疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，動態(tài)監(jiān)測PCT對于判斷HFRS嚴(yán)重程度及預(yù)后均具有積極意義。

1.3PCT對HFRS患者細(xì)菌感染的判斷 目前PCT被廣泛用于細(xì)菌感染的診治，是早期細(xì)菌膿毒癥診斷的最佳指標(biāo)。在膿毒癥等細(xì)菌感染時，PCT升高的程度與炎癥活動密切相關(guān)，可作為細(xì)菌感染嚴(yán)重程度及診斷方向的一個指標(biāo)[22]。PCT對于區(qū)分一般細(xì)菌感染和病毒感染具有重要的指導(dǎo)意義，如急性細(xì)菌性腦膜炎患者常伴隨PCT水平顯著升高，而病毒性腦膜炎患者的PCT水平不升高或僅輕微升高[23]。此外，某些特殊感染(如真菌感染)的患者PCT水平僅輕度升高，且其變化程度與幅度均明顯不同于細(xì)菌感染時的PCT變化[24]。PCT是區(qū)分細(xì)菌感染和非細(xì)菌感染的一個非常靈敏的指標(biāo)。但在臨床實踐中，即使在未感染的情況下，許多HFRS患者由于伴隨PCT水平升高也應(yīng)用了抗生素治療，其中部分患者并未合并細(xì)菌感染，因此可能導(dǎo)致一部分患者過度應(yīng)用抗生素[25]。另有文獻(xiàn)表明，在單純PCT升高的患者中，應(yīng)用抗生素患者與未應(yīng)用抗生素患者的住院時間、C反應(yīng)蛋白峰值等感染指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[26]，表明PCT并不能很好地鑒別HFRS患者是否存在感染。因此，應(yīng)結(jié)合影像學(xué)、細(xì)菌學(xué)、臨床癥狀等多方面綜合判斷HFRS患者的細(xì)菌感染情況，減少抗生素的過度應(yīng)用。

2 PCT升高的機制

HFRS患者的PCT水平呈規(guī)律性變化，無明顯細(xì)菌感染時，PCT水平會顯著升高，當(dāng)合并細(xì)菌感染時，PCT水平升高更顯著[6]，表明重疊細(xì)菌感染的HFRS患者PCT水平升高可能由細(xì)菌內(nèi)毒素直接刺激機體分泌導(dǎo)致，而無細(xì)菌感染的HFRS患者PCT水平升高可能是多種原因共同作用的結(jié)果。

2.1細(xì)胞因子誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生 正常生理狀況下，機體血漿PCT水平很低(<0.1 pg/L)，當(dāng)機體出現(xiàn)感染時血清PCT水平在4～6 h內(nèi)迅速升高，并在8～24 h內(nèi)維持峰值水平，當(dāng)感染得到控制2～3 d后，PCT會逐漸恢復(fù)至正常水平[27]。細(xì)菌內(nèi)毒素可刺激PCT產(chǎn)生，Dandona等[28]將來自大腸埃希菌的內(nèi)毒素以4 mg/kg的劑量靜脈注射至健康志愿者體內(nèi)，并分別于注射后1、2、4、6、8、24 h采集血樣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射后1 h和2 h均未檢測到PCT，注射后4 h檢測到PCT，注射后6 h PCT水平達(dá)峰值，注射后8 h和24 h PCT水平保持平臺狀態(tài)，因此細(xì)菌內(nèi)毒素可誘發(fā)PCT水平升高。也有研究證實，在白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6 和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細(xì)胞因子作用下PCT也可大量釋放，從而導(dǎo)致血液中的PCT水平迅速升高；研究者通過監(jiān)測接受TNF-α和IL-6治療的腫瘤患者動態(tài)血清PCT水平發(fā)現(xiàn)，患者基線PCT水平均<0.1 μg/L，注射TNF-α后患者的PCT水平迅速升高，注射后約3.5 h即可達(dá)1.3 μg/L，20 h內(nèi)PCT達(dá)最高水平(28 μg/L)；腫瘤患者注射IL-6后，PCT在8 h內(nèi)達(dá)較高水平，而后逐漸達(dá)峰值(7.8 μg/L)[29]。而HFRS患者PCT水平升高也可能與細(xì)胞因子分泌存在密切相關(guān)。HFRS患者抗炎與促炎因子失衡，其中促炎因子(如TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-15)分泌過量導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，且其分泌量與炎癥損害程度呈正相關(guān)，而抗炎因子(如α干擾素)分泌不足與PCT水平升高相吻合[30]。另一項關(guān)于HFRS患者輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2動態(tài)變化的研究發(fā)現(xiàn)，在漢坦病毒感染早期，患者的TNF-α、IL-6 與IL-10水平顯著升高[31]，表明“細(xì)胞因子風(fēng)暴”可能參與PCT水平升高，且漢坦病毒通過激活炎癥通路釋放細(xì)胞因子，直接刺激和誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生和釋放。

2.2腎損害對PCT的影響 血液中PCT的存在較其他急性炎癥因子更持久，且PCT可能經(jīng)腎臟代謝，與腎功能相關(guān)。有研究表明，外科手術(shù)后患者的腎功能會影響其PCT水平[32]。此外，非膿毒癥患者急性腎損傷的發(fā)展也與PCT顯著相關(guān)，在終末期非化膿性腎衰竭需行血液透析或腹膜透析患者透析前也觀察到PCT水平升高的現(xiàn)象[33-34]。因終末期腎病而行透析治療患者的PCT水平升高的機制目前尚不明確，可能與透析期間微炎癥或血液接觸生物相容性的透析膜導(dǎo)致PCT釋放有關(guān)。與中青年患者相比，PCT診斷老年患者細(xì)菌感染的靈敏度和準(zhǔn)確率均顯著降低，這可能與衰老所致的腎功能不全有關(guān)[35]。綜上，腎功能可影響PCT水平，多種原因所致的急慢性腎損傷患者PCT水平均升高。HFRS患者的主要病理變化為全身小血管和毛細(xì)血管廣泛性損害，臨床以發(fā)熱、低血壓休克、充血出血和腎損害為主要表現(xiàn)，因此患者出現(xiàn)急性腎損傷是HFRS普遍性且特征性的臨床表現(xiàn)，而HFRS特征性的臨床表現(xiàn)(腎損害)也可導(dǎo)致PCT升高，但目前尚無這方面的直接研究。

2.3血流動力學(xué)不穩(wěn)定對PCT的影響 腦鈉肽是一種肽類激素，主要由人體的心臟產(chǎn)生，腦鈉肽可調(diào)節(jié)血壓，是一個反映人體血流動力學(xué)的指標(biāo)。已經(jīng)證實，HFRS患者的腦鈉肽水平呈特征性變化，即HFSR患者腦鈉肽水平自患者發(fā)熱期開始升高，在少尿期、多尿早期達(dá)峰值，在多尿后期水平降低；且與輕癥型HFRS患者相比，重型及危重型HFRS患者的腦鈉肽水平顯著升高，而腦鈉肽變化的機制與血容量及血流動力學(xué)的改變有關(guān)[36-37]。HFRS患者的血流動力學(xué)改變也具有規(guī)律性，HFRS急性期漢坦病毒隨血流到達(dá)全身臟器，其可廣泛感染人體細(xì)胞并導(dǎo)致多臟器損傷。在少尿期及多尿早期由于腎功能不全，HFRS患者常表現(xiàn)為高血容量綜合征；此后，由于腎小球濾過率增加、腎功能改善，患者尿量逐漸增加，循環(huán)系統(tǒng)逐步改善，血流動力學(xué)趨于穩(wěn)定，在這一過程中部分患者會因廣泛的全身小血管與毛細(xì)血管損傷、血管擴張、血液通透性增加以及血液外滲等出現(xiàn)血容量不足，進(jìn)而出現(xiàn)嚴(yán)重的循環(huán)不穩(wěn)定狀態(tài)(如低血壓甚至休克)[38]。此外，某些其他特殊情況(如心搏驟停)患者也會出現(xiàn)PCT水平顯著升高現(xiàn)象，心搏驟停復(fù)蘇的患者常會出現(xiàn)一種被稱為心搏驟停后綜合征的炎癥反應(yīng)，類似于膿毒性休克。Pekkarinen等[9]采集277例接受院外心搏驟停治療的重癥監(jiān)護(hù)病房患者的血漿，并于入院 0～6 h及入院24、48和96 h檢測患者PCT水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者PCT水平顯著升高，表明PCT水平升高與心搏驟?；颊哐鲃恿W(xué)不穩(wěn)定有關(guān)，這對心搏驟?；颊叩拈L期預(yù)后有不利影響。因此，HFRS患者潛在的血流動力學(xué)不穩(wěn)定性也可能與HFRS患者PCT的升高有關(guān)，且血流動力學(xué)不穩(wěn)定所致的灌注不足還可通過影響腎功能加重腎衰竭，進(jìn)而影響PCT水平[39]。

3 小 結(jié)

HFRS患者的PCT水平普遍升高，且升高程度與HFRS患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。動態(tài)監(jiān)測PCT有助于HFRS的早期診斷，有利于判斷HFRS患者病情輕重及疾病轉(zhuǎn)歸。由于HFRS患者的PCT普遍升高，PCT升高不能很好地區(qū)分HFRS患者是否合并細(xì)菌感染。非細(xì)菌感染、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等也可影響HFRS患者的PCT水平，單獨通過PCT水平升高判斷HFRS合并感染并應(yīng)用抗生素治療可能會造成抗生素的不合理使用?？股氐膽?yīng)用應(yīng)結(jié)合其他臨床資料(如影像學(xué)、細(xì)菌學(xué)指標(biāo))綜合判斷，以減少抗生素的過度使用，提高HFRS患者管理的科學(xué)性。動態(tài)監(jiān)測PCT對于HFRS患者的臨床早期診斷及病情程度分型均具有重要意義，未來還應(yīng)進(jìn)一步探索PCT在診斷HFRS繼發(fā)細(xì)菌感染方面的應(yīng)用價值。