郭 暢，沈慧楠，孫藝萌，王東玉

(1.錦州醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院，遼寧 錦州 121000；2.東北育才外國(guó)語(yǔ)學(xué)校，遼寧 沈陽(yáng) 110000；3.錦州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是常見(jiàn)的以運(yùn)動(dòng)癥狀為主的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。隨著對(duì)疾病研究的深入，其非運(yùn)動(dòng)癥狀也得到了廣泛關(guān)注。認(rèn)知障礙是PD最常見(jiàn)及嚴(yán)重的非運(yùn)動(dòng)癥狀，早期表現(xiàn)為PD輕度認(rèn)知障礙(PD mild cognitive impairment，PD-MCI)，晚期進(jìn)展為PD癡呆(PD dementia，PDD)[1]。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示有高達(dá)42%的新診斷PD患者符合PD-MCI的標(biāo)準(zhǔn)[2]。一項(xiàng)隨訪研究表明初診斷PD認(rèn)知正常的患者，5年后隨訪PD-MCI的患者達(dá)到29%，39%的PD-MCI病例在5年后進(jìn)展為癡呆，其中59%的PD-MCI病例僅持續(xù)1年就轉(zhuǎn)變?yōu)镻DD[3]。目前認(rèn)知功能的減退已成為PD致殘的重要因素，因此早期識(shí)別、預(yù)防、改善認(rèn)知功能損害對(duì)提高PD患者生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。目前，PD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年研究表明，血脂代謝異常、同型半胱氨酸(Hcy)水平升高可能與PD的發(fā)生相關(guān)[4]；在對(duì)PD認(rèn)知障礙的研究中發(fā)現(xiàn)患者血脂異常、Hcy升高[5-6]，這提示血脂、Hcy水平可能與PD認(rèn)知障礙有關(guān)，但目前的相關(guān)研究較少。本研究通過(guò)測(cè)定PD患者的血脂、血清Hcy水平及認(rèn)知功能，探討血脂、血清Hcy水平與PD認(rèn)知障礙程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2019年9月至2021年8月在錦州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的PD患者100例納入PD組，其中男性54例，女性46例，平均年齡(67.38±6.83)歲，病程1～12年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在40～80歲之間；(2)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)PD及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征、其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾??；(2)阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆等其他類型癡呆；(3)嚴(yán)重的其他全身性疾病等導(dǎo)致的認(rèn)知障礙；(4)嚴(yán)重焦慮、抑郁和精神分裂癥等精神疾病；(5)糖尿病、甲狀腺疾病等代謝疾?。?6)心、肝、腎功不全，全身重度感染等嚴(yán)重疾??；(7)近3個(gè)月服用影響血脂及Hcy水平藥物。

選取同時(shí)期在本院體檢的健康體檢者50例納入對(duì)照組，男26例、女24例，平均年齡(65.44±7.87)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)PD和PD家族史，體檢史均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：同PD組。兩組性別、年齡相匹配。所有研究對(duì)象均為本地區(qū)居民，飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣相似，且未服用降脂藥物。所有入組者或其家屬均為自愿并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1神經(jīng)心理評(píng)估及亞組分組 本研究分別采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale, HA-MA)評(píng)估PD患者的抑郁和焦慮；采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)評(píng)估認(rèn)知功能。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：≥26分為PD認(rèn)知正常(Parkinson disease normal cognition，PD-NC)， 21～25分為PD-MCI，<21分為PDD。受教育年限≤12年者 ，MoCA評(píng)分上加1分以校正。根據(jù)MoCA評(píng)分結(jié)果將PD組患者分為PD認(rèn)知功能正常(PD-NC)亞組38例、PD-MCI亞組32例和PDD亞組30例。上述評(píng)分操作是由專業(yè)人員實(shí)施。

1.2.2生化檢查 所有被檢測(cè)者于清晨空腹抽取外周靜脈血5 ml，由錦州市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血脂和血清Hcy水平，其中血脂包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

2 結(jié) 果

2.1PD組與對(duì)照組血脂、血清Hcy水平比較 PD組Hcy水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，TC、TG、LDL-C水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 PD組與對(duì)照組血脂、血清Hcy水平比較

2.2PD組各亞組間血脂、血清Hcy水平比較 PD組3個(gè)亞組的TG、LDL-C、Hcy水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與PD-NC亞組相比，PD-MCI亞組、PDD亞組Hcy水平均顯著增高(P<0.05)，而PDD亞組TG、LDL-C水平顯著增高(P<0.05)；與PD-MCI亞組相比，PDD亞組Hcy水平顯著增高(P<0.05)；3個(gè)亞組間TC、HDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表2。

表2 PD組各亞組血脂、血清Hcy水平比較

2.3PD認(rèn)知障礙影響因素的多因素分析 將是否患有PD認(rèn)知障礙作為因變量, 以影響PD認(rèn)知功能的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(TG，LDL-C，Hcy)作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析, 結(jié)果顯示Hcy水平是影響PD認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 見(jiàn)表3。

表3 PD認(rèn)知障礙影響因素Logistic回歸分析

3 討 論

PD是一種以含α-突觸核蛋白的路易小體和黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元缺失為特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前主要認(rèn)為可能是氧化應(yīng)激、神經(jīng)毒性作用、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及免疫反應(yīng)、線粒體功能障礙等互相交織共同作用的結(jié)果[8-11]。

在對(duì)PD血清標(biāo)志物的研究中，主要認(rèn)為低血脂水平與高Hcy水平可能與PD的發(fā)病相關(guān)，本研究顯示PD組Hcy水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，TC、TG、LDL-C水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，推測(cè)血脂水平降低、Hcy水平升高可能與PD發(fā)病具有相關(guān)性，這與國(guó)內(nèi)外大部分研究結(jié)果相一致[12-13]。有研究顯示交感神經(jīng)活性降低在PD運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而使機(jī)體分泌兒茶酚胺和皮質(zhì)醇減少，從而引起血脂水平的降低，并且血脂水平的降低可能在PD發(fā)病前就已經(jīng)出現(xiàn)[14-15]；同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清TC水平的降低與血清輔酶Q10水平降低相關(guān)，輔酶Q10水平降低可導(dǎo)致線粒體功能障礙，進(jìn)而引起多巴胺能神經(jīng)元變性死亡[16]，因此，血脂水平的降低可能在PD發(fā)生前就已出現(xiàn)。同時(shí)PD的一些非運(yùn)動(dòng)癥狀如消化不良、攝入不足、焦慮抑郁等也可引起營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致血脂降低[17]，而PD患者營(yíng)養(yǎng)不良還與左旋多巴制劑的不良反應(yīng)相關(guān)[18]，低血脂到底是PD營(yíng)養(yǎng)不良的伴隨癥狀，還是PD的致病因素，目前尚未明確，還需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)證實(shí)。

認(rèn)知障礙作為PD最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加社會(huì)負(fù)擔(dān)。PD認(rèn)知能力下降可能涉及多種因素的復(fù)雜相互作用，包括運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀、醫(yī)學(xué)共病和社會(huì)心理問(wèn)題等。隨著病程的延長(zhǎng)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高，但PD認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一定論。目前其病生理基礎(chǔ)主要認(rèn)為可能是α-突觸核蛋白聚集形成的路易小體與β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)沉積共同作用導(dǎo)致認(rèn)知功能受損[19-20]。

在對(duì)血脂的研究中，F(xiàn)antini 等[21]發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白含有兩個(gè)膽固醇結(jié)合領(lǐng)域，膽固醇可能調(diào)節(jié)α-突觸核蛋白聚合, 表明膽固醇可能參與認(rèn)知障礙發(fā)病的過(guò)程。有研究表明TG可穿過(guò)血腦屏障，作用于下丘腦，并誘導(dǎo)體內(nèi)瘦素和胰島素抵抗[22]；同時(shí)有研究證明TG水平升高還可使大腦內(nèi)Aβ沉積增加[23]，從而使認(rèn)知功能下降。研究顯示PD黑質(zhì)神經(jīng)元和路易小體邊緣出現(xiàn)載脂蛋白E(ApoE)過(guò)度表達(dá)，ApoE是腦內(nèi)主要的脂質(zhì)和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體，其中ApoE2基因被證實(shí)與LDL-C水平降低有關(guān)，而ApoEε4等位基因表達(dá)則會(huì)損害PD患者的認(rèn)知功能[24-25]。Chaudhary 等[26]研究表明ApoE4等位基因與LDL-C水平升高有關(guān)。以上研究表明血脂可能與PD認(rèn)知障礙有關(guān)。本研究結(jié)果顯示PD不同認(rèn)知水平的3個(gè)亞組間的TG、LDL-C水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著認(rèn)知障礙程度加重，TG、LDL-C水平逐漸升高，推測(cè)TG、LDL-C水平升高可能與PD認(rèn)知障礙發(fā)生有一定的相關(guān)性。但本研究樣本小，研究方法等存在局限性，血脂水平是否會(huì)增加PD認(rèn)知障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，以及是否對(duì)PD認(rèn)知障礙產(chǎn)生預(yù)測(cè)作用，有待于更多臨床與基礎(chǔ)類的研究來(lái)證實(shí)。

Hcy是人體內(nèi)一種重要的含硫氨基酸，參與機(jī)體的甲基化途徑與氧化應(yīng)激的發(fā)生。有研究表明Hcy水平升高是認(rèn)知能力下降和癡呆的危險(xiǎn)因素，并與MCI、阿爾茨海默癥、血管性癡呆和抑郁癥有關(guān)[27]。Song等[28]發(fā)現(xiàn)Hcy水平升高可能與PD患者的認(rèn)知能力下降有關(guān)。此外，Sleeman 等[29]研究也發(fā)現(xiàn)高Hcy水平與認(rèn)知能力下降有關(guān)，Hcy可能是預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降的標(biāo)志物。本研究結(jié)果表明PD組不同認(rèn)知水平的3亞組間Hcy水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 且隨著認(rèn)知障礙程度加重而升高。以是否患PD認(rèn)知障礙作為因變量對(duì)Hcy水平的Logistic 回歸分析顯示Hcy是PD認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測(cè)高Hcy水平可能與PD患者認(rèn)知功能損害嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性，Hcy可能是PD認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相一致。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)高Hcy水平導(dǎo)致認(rèn)知障礙可能與以下因素相關(guān)：Hcy通過(guò)谷氨酸受體通道介導(dǎo)神經(jīng)毒性作用，誘導(dǎo)鈣內(nèi)流，使胞質(zhì)內(nèi)鈣累積，激活細(xì)胞凋亡途徑，從而誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[30]；Hcy還可以增加神經(jīng)元內(nèi)α-突觸蛋白含量和Aβ沉積, 促進(jìn)路易小體形成，介導(dǎo)神經(jīng)元損傷, 從而加重患者認(rèn)知損害[31-32]。

綜上所述，PD患者中TG、LDL-C、Hcy水平可能與認(rèn)知功能損害有關(guān)，并且TG、LDL-C、Hcy水平增高可在一定程度上反映PD患者認(rèn)知功能損害的程度。但本研究存在樣本量小、臨床量表評(píng)估主觀性強(qiáng)的局限性，還需要進(jìn)行大規(guī)模的研究來(lái)探討血脂、Hcy與PD認(rèn)知障礙程度的相關(guān)性，以及血脂與Hcy成為PD認(rèn)知障礙生物標(biāo)志物的可行性。