曹 陽，李崇巍

(天津市兒童醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，天津 300134)

干燥綜合征(Sj?gren's syndrome, SS)是一種以淋巴細(xì)胞增殖及侵犯外分泌腺為特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病，超過95%的成人患者唾液腺和(或)淚腺受累[1-2]，也常累及重要臟器，如腎、肝、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，病理以灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)，最具特異性的免疫學(xué)標(biāo)志物是抗SSA抗體。原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren's syndrome, pSS)無其他潛在疾病，而繼發(fā)性SS與其他自身免疫性疾病有關(guān)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[3]及原發(fā)性膽汁性膽管炎[4]等均可繼發(fā)SS。pSS可以發(fā)生在任何年齡段，但2/3的患者確診年齡為30～60歲[2]，關(guān)于兒童患病的報(bào)道少見。相對(duì)于成人，兒童pSS口干、眼干癥狀往往不明顯，而以反復(fù)腮腺炎及腺外損害多見，易誤診、漏診，從出現(xiàn)癥狀到確診時(shí)間約為1年[5]。通過監(jiān)測(cè)SS的疾病損傷指數(shù)，提示沒有腮腺炎的pSS兒童更容易出現(xiàn)腺外器官損傷[6]。pSS兒童往往因腎臟、血液及神經(jīng)等系統(tǒng)損害而就診。其中腎損害起病隱匿、臨床表現(xiàn)多樣，是影響兒童pSS遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素之一。本文就兒童pSS腎損害的臨床研究做一綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)兒童pSS合并腎損害的認(rèn)識(shí)。

1 流行病學(xué)

pSS是全球性疾病，我國pSS患病率為0.33%～0.77%[7], 成人以中老年女性多見，男女比例約為1∶9。兒童pSS約占pSS的1%, 同樣以女孩多見(83%), 平均發(fā)病年齡12.4～13.2歲[5-6，8]，有報(bào)道最早可于2～3歲起病[9-10]。不同種族的pSS患者器官受累不同，黑人/非裔美國人以淋巴結(jié)、關(guān)節(jié)、周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病率最高，白人以腺體、皮膚及肌肉發(fā)病率最高，亞洲患者以肺、腎及血液系統(tǒng)發(fā)病率最高[11]。Ramos-Casals等[5]報(bào)道，12 083例pSS患者中158例(1.3%)兒童期起病，起病時(shí)最常受累的器官是淋巴結(jié)、腺體、皮膚及血液系統(tǒng)，而關(guān)節(jié)、肺、周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，在腎臟損害方面：158例兒童期起病的pSS中5～9歲組未見腎臟受累，10～14歲組有2%出現(xiàn)腎臟受累，15～18歲組有5.9%出現(xiàn)腎臟受累，而19～36歲的成人組腎臟受累最高為6.2%，之后隨著年齡的增長(zhǎng)，腎臟受累逐漸下降到3.7%(大于73歲)。而其他學(xué)者報(bào)道兒童pSS的腎臟受累可達(dá)9.9%[8]，沒有腮腺損害的SS兒童更容易出現(xiàn)腎臟受累(50%)[6]。我國學(xué)者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，573例成人pSS患者腎臟受累高達(dá)33.5%[12]。而在國外報(bào)道中，僅有<10%的成人pSS患者出現(xiàn)腎損害[13]。因此，推測(cè)pSS出現(xiàn)腎臟損害與患者的發(fā)病年齡、種族、生活環(huán)境及腮腺是否受累等因素有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

兒童pSS首發(fā)癥狀多為復(fù)發(fā)性腮腺腫大，其次以腎小管酸中毒(renal tubular acidosis, RTA)引起的低血鉀性肌肉麻痹多見，以猖獗齲齒、關(guān)節(jié)腫痛及白細(xì)胞或血小板減少起病者亦可見。其他少見的首發(fā)癥狀有發(fā)熱、紫癜樣皮疹[14]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[15]等。其中兒童pSS腎臟受累主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)性腎炎(tubulointerstitial nephritis, TIN)，而腎小球腎炎(glomerulonephritis, GN)罕見。兒童pSS腎損害起病隱匿，是兒童pSS最具特異性的腺外損害之一，病程中任何時(shí)候均可出現(xiàn)。腎臟受累的臨床特征是蛋白尿、血尿、葡萄糖尿或堿性尿。腎損害的表現(xiàn)形式包括RTA，膜性腎小球腎炎(membranous glomerulonephritis, MGN)，低鉀血癥等。兒童pSS腎損害可先于口眼干燥癥或發(fā)生于無腺體受累的兒童，低鉀性麻痹、RTA可以是兒童pSS孤立的首發(fā)癥狀[16], 也可以與其他腺外癥狀同時(shí)出現(xiàn)。成人pSS的腎損害大多數(shù)伴有其他腺外表現(xiàn)：關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎(79%/44%)、血液系統(tǒng)異常(77%)、間質(zhì)性肺病(23%)、淋巴結(jié)腫大(23%)、周圍神經(jīng)病變(20.5%)、肝炎以外的胃腸道受累(20.5%)、血管炎(18%)、非血管炎性皮膚損害(10%)和淋巴瘤(5%)[17]。

2.1間質(zhì)性腎炎 兒童pSS腎臟受累少見，多表現(xiàn)為TIN或RTA，女孩多見。RTA是成人pSS常見的腺外損害之一，其中95%以上為遠(yuǎn)端腎小管酸中毒(distal renal tubular acidosis, dRTA)。在兒童pSS中，RTA僅為少數(shù)病例報(bào)道，約9%的pSS患兒合并RTA，仍以dRTA多見。dRTA分為完全性和不完全性，前者表現(xiàn)為代謝性酸中毒、晨尿pH值>5.5、尿陰離子間隙為正；后者則血清碳酸氫鹽水平正常，但氯化銨負(fù)荷后尿液pH值未能降至5.3[13]。pSS患兒多數(shù)為完全性dRTA，少數(shù)為不完全性，而近端腎小管酸中毒、Fanconi綜合征更少見[18]。pSS相關(guān)的TIN早期無臨床癥狀，通過氯化銨負(fù)荷試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)約50%的患者存在亞臨床型RTA。因尿液濃縮功能障礙導(dǎo)致低滲尿，逐漸出現(xiàn)高氯性代謝性酸中毒、低鉀、低鈣、低鈉及尿液不能酸化等癥狀，血肌酐和蛋白尿可輕度升高。嚴(yán)重的低鉀血癥可致低鉀性肌肉麻痹，并可在干燥癥狀出現(xiàn)前3個(gè)月至4年發(fā)生。嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)腎鈣化、腎結(jié)石、腎性尿崩癥及腎性軟骨病，但在兒童中極為罕見[19-20]。pSS相關(guān)TIN的病理特點(diǎn)為CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腎小管間質(zhì)，可伴小管萎縮和纖維化；B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)小管間質(zhì)亦有報(bào)道[20]。兒童pSS發(fā)生RTA的機(jī)制尚未明確，可能是由于免疫介導(dǎo)了腎髓質(zhì)細(xì)胞損傷，空泡型H+-ATP酶、陰離子交換劑1抗體及碳酸酐酶Ⅱ的自身抗體可能參與其中[21]。另一個(gè)假設(shè)是S期蛋白激酶1缺陷，可能誘導(dǎo)有缺陷的空泡型ATP酶(V-ATPase)組裝，參與SS的腺外損害[21]。此外，TIN和(或)腎鈣化使氨在腎髓質(zhì)轉(zhuǎn)移受損，并且抗SSA抗體也可能參與了RTA的發(fā)病機(jī)制。低鉀血癥是dRTA患者最常見的電解質(zhì)異常，原因可能為遠(yuǎn)端腎小管泌H+障礙，同時(shí)由于鈉和鈣離子丟失引起血容量減低，激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，出現(xiàn)繼發(fā)性低鉀血癥。另一個(gè)原因可能為位于遠(yuǎn)端腎小管α型間介細(xì)胞中的H+-K+-ATP酶通道缺陷，導(dǎo)致代謝性酸中毒和鉀流失[22]。

2.2GN 兒童pSS的GN患病率極低，均為個(gè)例報(bào)道，臨床主要表現(xiàn)為腎小球性蛋白尿、血尿、腎功能不全，嚴(yán)重者表現(xiàn)為腎病綜合征。北京協(xié)和醫(yī)院24例兒童SS患者中僅3例發(fā)現(xiàn)蛋白尿，24小時(shí)尿蛋白定量為0.5～1.1 g, 其中1例合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例腎臟病理提示輕度系膜增生性腎小球腎炎，另1例未明確蛋白尿性質(zhì)[23]。目前國外文獻(xiàn)僅檢索到3例兒童pSS患者出現(xiàn)腎小球損害的報(bào)道，1例為11歲男孩根據(jù)口干、干眼、Schirmer試驗(yàn)陽性、RTA伴冷球蛋白和抗SSA抗體陽性診斷pSS，因鏡下血尿和蛋白尿做腎活檢顯示系膜增生性腎小球腎炎，免疫熒光顯微鏡可見系膜區(qū)IgA沉積(1+)[24]。另一報(bào)道為1例13歲男性pSS患者，尿液篩查發(fā)現(xiàn)有血尿和蛋白尿，腎活檢提示MGN[25]。最后1例報(bào)道了12歲pSS女孩合并新月體性腎小球腎炎[26]。成人pSS所致GN的腎活檢中膜增生性腎小球腎炎最常見，其次是膜性腎病，個(gè)例報(bào)道pSS所致的膜性腎病患者腎小球基底膜可見多克隆IgG沉積[27]。其他病理類型有局灶硬化性腎小球腎炎、微小病變、新月體性腎小球腎炎及腎小球硬化等。目前造成 pSS腎小球受損的原因尚不明確，血管炎或血管周圍炎可能是腎小球損害的原因之一。也可能與免疫復(fù)合物的沉積、冷球蛋白血癥、低C4水平相關(guān)。有學(xué)者推測(cè)高IgA可能是pSS兒童腎小球損害的原因，但有研究報(bào)道3例高IgA血癥的pSS兒童腎活檢免疫熒光檢查未見腎小球系膜IgA沉積[28]。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

涎腺超聲診斷兒童pSS既方便又無創(chuàng)[29]。涎腺造影也對(duì)pSS的診斷具有較高的敏感性和特異性，此外三維重建計(jì)算機(jī)斷層掃描、涎腺磁共振成像及內(nèi)鏡檢查也可輔助診斷兒童pSS[30]。但部分pSS兒童長(zhǎng)期無腮腺腫大等特征性臨床表現(xiàn)，此時(shí)高丙種球蛋白血癥及類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)陽性可能有助于SS的早期發(fā)現(xiàn)[31]，從而進(jìn)一步完善免疫學(xué)檢查，篩查腎臟指標(biāo)，可早期發(fā)現(xiàn)腎臟受累。兒童pSS最常見的免疫學(xué)特征為抗核抗體(antinuclear antibodies， ANA)陽性(90%)、抗SSA抗體陽性(83%)、RF陽性(68%)、抗SSB抗體陽性(62%)[5]?；純篟F、抗SSA和(或)抗SSB抗體陽性率較成人pSS高?？筍SB抗體、RF、唇腺活檢多與pSS腎臟受累呈正相關(guān)，而眼干、抗SSA抗體、關(guān)節(jié)痛則多與腎臟受累呈負(fù)相關(guān)[32]。高丙種球蛋白血癥與dRTA有關(guān)，而低C3水平和冷球蛋白與GN有關(guān)[33]。尿α微球蛋白、β2微球蛋白與腎臟損害相關(guān)[34]。因pSS患兒RTA更常見于遠(yuǎn)端腎小管，蛋白尿的識(shí)別并非易事，因?yàn)槟蛞悍治鐾ǔＶ荒軝z測(cè)出蛋白尿，而無法檢測(cè)出腎小管性蛋白尿(即低分子量蛋白尿)。因此，對(duì)于pSS患兒，應(yīng)每年至少進(jìn)行2次適當(dāng)?shù)哪I臟功能篩查，包括血肌酐、電解質(zhì)、尿蛋白及可以反映腎小管功能的尿視黃醇結(jié)合蛋白、α微球蛋白及β2微球蛋白等。

4 診斷

兒童pSS在病理生理上與成人pSS沒有區(qū)別，且兒童期發(fā)病的pSS是整個(gè)SS病程中的一部分[5]，目前臨床上兒童pSS的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是參照成人SS的分類標(biāo)準(zhǔn)，2020年我國制定的pSS診療規(guī)范中主要推薦2002年SS國際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)及2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。但兒童pSS常缺乏口干、眼干癥狀，眼部檢查的異常率低，且腺外表現(xiàn)較多，因此兒童pSS中只有少數(shù)符合成人SS分類標(biāo)準(zhǔn)。曾有學(xué)者提出兒童pSS的分類/診斷標(biāo)準(zhǔn)(下述12項(xiàng)中至少符合4項(xiàng)，同時(shí)除外其他自身免疫性疾病)[35]：①復(fù)發(fā)性腮腺炎或腮腺腫大；②復(fù)發(fā)性結(jié)膜炎(非過敏性和非感染性)或干燥性角膜、結(jié)膜炎；③復(fù)發(fā)性陰道炎；④系統(tǒng)癥狀：不明原因的發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、低鉀性麻痹或腹痛；⑤眼干(角膜染色或Schirmer試驗(yàn)陽性)；⑥唾液腺造影異常；⑦血清淀粉酶升高；⑧白細(xì)胞減少或血沉升高；⑨高丙種球蛋白血癥(多克隆)；⑩ RTA；抗SSA抗體、抗SSB抗體、高滴度ANA(斑點(diǎn)型)及RF中至少有一項(xiàng)陽性；唾液腺或其他器官有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。通過與成人SS分類標(biāo)準(zhǔn)比較，此分類標(biāo)準(zhǔn)可以使兒童pSS的診斷陽性率從39%提高到76%，并突出了兒童pSS特異性表現(xiàn)，腮腺炎和唾液腺活檢中存在局灶性淋巴細(xì)胞性涎腺炎，可以提高兒童pSS診斷的敏感性和特異性[6]。由于pSS患兒唾液腺活檢的陽性率較高，且在所有年齡組中，兒童期發(fā)病患者的自身抗體陽性率最高[5]，故目前公認(rèn)唇腺活檢和自身抗體(抗SSA抗體、抗SSB抗體)檢測(cè)對(duì)兒童pSS的診斷價(jià)值較高。關(guān)于兒童pSS的腎損害，因其往往以首發(fā)癥狀出現(xiàn)，故對(duì)于兒童不明原因的低鉀血癥、RTA、腎小管鈣化、血尿及蛋白尿，都需進(jìn)行抗核抗體譜的篩查。對(duì)于pSS患兒出現(xiàn)腎小球源性的血尿、蛋白尿及慢性TIN時(shí)需積極行腎組織活檢明確病理類型。

5 治療

目前兒童pSS尚無根治方法，主要基于成人的治療策略[36]，糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑主要用于腺外重要臟器損害。pSS相關(guān)TIN的治療尚無定論，補(bǔ)充枸櫞酸鉀糾正低鉀血癥及維持酸堿平衡是基礎(chǔ)治療，可給予中、小劑量的潑尼松，6個(gè)月后可取得明顯效果[20]，如果腎活檢發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)慢性炎癥、纖維化和腎小管萎縮，則糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳[37]，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺(CTX)、麥考酚酸(MMF)、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等。然而，一些研究者不建議pSS相關(guān)TIN患者長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，認(rèn)為該疾病為一惰性的亞臨床過程，不會(huì)演變?yōu)槟I功能不全，并對(duì)免疫抑制劑治療反應(yīng)不好，而腎小球受累則需要應(yīng)用免疫抑制劑[38]。由于報(bào)道數(shù)量有限，需要進(jìn)一步研究來明確pSS患兒TIN相關(guān)腎損害免疫抑制劑治療的適應(yīng)證及劑量。對(duì)于腎小球受累患者，建議根據(jù)腎組織活檢病理類型進(jìn)行治療[37]，通常使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑控制血壓、降低蛋白尿，超過50%的患者需要多種免疫抑制劑或聯(lián)合生物制劑治療，如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX，或糖皮質(zhì)激素、MMF聯(lián)合生物制劑[39]。因B細(xì)胞活化在pSS的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，故抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)是目前pSS中應(yīng)用最多的生物制劑[40]，其對(duì)腺體外損害如腎臟受累、血管炎、頑固性血小板減少及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等均有一定的療效。B細(xì)胞活化因子是B細(xì)胞增殖活化的重要因子，可以促進(jìn)抗體的產(chǎn)生，故B細(xì)胞活化因子抑制劑(貝利木單抗)從理論上應(yīng)該對(duì)治療pSS有效，而且貝利木單抗已經(jīng)開始應(yīng)用于狼瘡性腎炎的治療[41]。但依據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，貝利木單抗僅對(duì)控制pSS病情活動(dòng)、腮腺腫大、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)癥狀及降低B細(xì)胞生物活性有部分效果[42]，并未明確提出其在pSS患者腎損害中的作用。有研究報(bào)道，白細(xì)胞介素-6受體拮抗劑(托珠單抗)治療pSS失敗[43]，但目前未見生物制劑應(yīng)用于兒童pSS腎損害的報(bào)道，可能與其發(fā)病率低有關(guān)。因此，關(guān)于pSS患兒及其腎損害的治療，還需我們不斷探索。

6 預(yù)后

兒童pSS發(fā)生腎損害時(shí)，從無癥狀的亞臨床過程到可危及生命的低鉀血癥、代謝性酸中毒甚至腎小球硬化均會(huì)發(fā)生，長(zhǎng)期未得到治療的患兒可并發(fā)佝僂病和生長(zhǎng)發(fā)育落后[19]，但很少進(jìn)展至終末期腎病[17]。一項(xiàng)納入17 505例成人pSS患者的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，5.8%患者發(fā)生慢性腎臟病，0.22%發(fā)生終末期腎病，與對(duì)照組比較，pSS患者慢性腎臟病的發(fā)生率高，但發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組相似[44]，并且合并TIN的pSS患者預(yù)后較好，而伴有GN的患者預(yù)后較差[37]。對(duì)于兒童pSS需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)病情變化，因其有重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病的可能，且腎臟的病理類型亦可轉(zhuǎn)變，因此對(duì)于腎損害治療不順利的pSS兒童應(yīng)進(jìn)行腎活檢或重復(fù)腎活檢。

總之，兒童pSS腎損害往往起病隱匿，易誤診、漏診，故建議臨床兒科醫(yī)師將腎臟疾病的常規(guī)篩查(腎功能、血壓、尿液分析和尿蛋白與肌酐比值)納入到pSS患兒的定期檢測(cè)中。如果這些檢查均正常，則可根據(jù)個(gè)人情況進(jìn)行年度檢查。我們可以通過這些早期監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)pSS患兒的腎損害，給予早期治療，改善預(yù)后，從而提高pSS患兒的生活質(zhì)量。