高嫻，范紅星，吳博，張成偉

（遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院1.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科2.普通外科3.消化內(nèi)科，遼寧阜新123000）

近幾十年間，膽管癌在大部分國家和（或）地區(qū)的發(fā)病率呈逐年上升之勢[1]，遠(yuǎn)端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，DCC） 占所有膽管癌的30%～40%，其5年生存率約為30%，胰十二指腸切除術(shù)（pancreatoduodenectomy，PD） 是目前唯一可能的治愈方法[2-3]，但鑒于其較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[4]，術(shù)前應(yīng)充分評估手術(shù)風(fēng)險和受益情況。既往研究已明確術(shù)后影響DCC 預(yù)后的獨(dú)立危險因素包括R0切除、術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及門靜脈切除等[5-8]。目前罕有報道提示術(shù)前臨床病理指標(biāo)可有效評估其預(yù)后，且部分患者起病隱匿，至出現(xiàn)明顯臨床癥狀時腫瘤已廣泛累及，失去了根治性手術(shù)機(jī)會。

研究[9-11]表明，外周血中諸如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板等炎癥細(xì)胞與各類腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和免疫反應(yīng)存在顯著相關(guān)；術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet‐lymphocyte ratio，PLR）和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil‐lymphocyte ratio，NLR） 與DCC 的預(yù)后相關(guān)。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune‐inflammation index，SII） 是一種全新的炎性標(biāo)志物，主要被用于評估小細(xì)胞肺癌[12]、肝細(xì)胞癌[13]和胰腺癌[14]在內(nèi)的多種惡性腫瘤患者的預(yù)后，而術(shù)前SII 在DCC 患者中的臨床價值尚未明確。因此，本研究旨在確定術(shù)前SII 與DCC 患者的預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年1月—2016年6月在遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院完成手術(shù)且具有完整隨訪資料行PD 術(shù)的117 例DCC 患者臨床資料?；颊呋蚧颊呒覍僦獣匀吭\療計劃，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴均行PD 治療；⑵經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查，均有至少2 名病理科醫(yī)師確診為DCC 者；⑶術(shù)前無重大疾病，可耐受手術(shù)者；⑷術(shù)前影像學(xué)檢查明確無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑸具有完整的臨床病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前合并其它臟器存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，不能耐受手術(shù)者；⑵術(shù)前1 周內(nèi)合并血液系統(tǒng)或感染性疾?。虎切g(shù)前行新輔助放療或化療；⑷術(shù)前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉(zhuǎn)移者；⑸術(shù)中附加肝部分切除術(shù)者。

1.2 資料收集

患者入院后在未接受任何治療前檢測血常規(guī)、肝腎功及腫瘤學(xué)標(biāo)記物等，統(tǒng)計血小板計數(shù)（P）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（N）和淋巴細(xì)胞計數(shù)（L）、CEA水平、CA19‐9 水平等指標(biāo)，SII=P×（N/L），依據(jù)ROC 曲線確定術(shù)前SII 的最佳臨界值，將患者分為高SII 組和低SII 組。評估的臨床指標(biāo)包括術(shù)前臨床資料、術(shù)中情況和術(shù)后病理結(jié)果，比較兩組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)情況和總生存期（overall survival，OS）。根據(jù)《美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC） 腫瘤分期手冊》第8 版[15]對切除標(biāo)本的病理特征進(jìn)行分類。并發(fā)癥依據(jù)Clavien‐Dindo 分級系統(tǒng)[16]進(jìn)行分級，術(shù)后連續(xù)觀察30 d，將其中IIIa 級及以上并發(fā)癥患者納入并發(fā)癥組。

1.3 隨訪

通過門診和入院方式完成患者術(shù)后隨訪，以完成手術(shù)治療為隨訪起點(diǎn)，隨訪至2021年6月30日或患者死亡。所有患者術(shù)后每3 個月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物，并行胸部和腹部CT 掃描，必要時增加磁共振成像，監(jiān)測患者術(shù)后生存時間。生存期定義為手術(shù)切除距確診至死亡或隨訪結(jié)束的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制SII 受試者工作特征曲線（ROC），并根據(jù)Youden 指數(shù)的最大值確定術(shù)前SII 的最佳臨界值。采用Cox 回歸模型分析SII 與DCC 患者的術(shù)后生存關(guān)系，并計算風(fēng)險比（HR）及其對應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。以雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLR、NLR 和SII 對DCC 預(yù)后評估能力的比較

ROC 分析結(jié)果顯示，SII 預(yù)測的強(qiáng)度明顯高于PLR 和NLR；術(shù)前SII 最佳臨界值為975 時（敏感度41.2%，特異度83.8%），其曲線下面積（AUC）值為0.649，Youden 指數(shù)為0.250（表1）（圖1）。

表1 PLR、NLR和SII對DCC預(yù)后評估能力比較Table 1 Comparison of the abilities of prognostic prediction among DCC by PLR,NLR and SII

2.2 術(shù)前SII與ICC患者臨床病理特征的關(guān)系

根據(jù)SII 的最佳臨界值，將患者分為高SII 組（SII＞975，n=21）和低SII 組（SII≤975，n=96）。高SII 組術(shù)前膽管炎、CEA、CA19‐9 及術(shù)中失血量明顯高于低SII 組（χ2=4.262，5.868，8.602，6.796，P＜0.05）；兩組其他臨床病理特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。53 例（45.3%）患者復(fù)發(fā)，其中低SII 組40 例，高SII 組13 例，結(jié)果顯示兩組之間復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)部位的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表3）。

表2 術(shù)前SII與DCC患者臨床病理特征的關(guān)系[n（%）]Table 2 The relationship between preoperative SII and clinicopathologic factors of DCC patients[n(%)]

表3 術(shù)前SII與DCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)位置的關(guān)系[n（%）]Table 3 Relationship between preoperative SII and postoperative recurrence site[n(%)]

2.3 影響DCC患者術(shù)后生存的單因素和多因素分析

所有患者術(shù)后中位生存期為49（19～104）個月，隨訪期間患者死亡86 例，存活31 例，無失訪。單因素分析結(jié)果表明，術(shù)前CA19‐9 水平、血管受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T 分期、門靜脈重建、根治程度及術(shù)前SII 與DCC 患者術(shù)后生存相關(guān)（χ2=5.337、4.939、8.186、5.337、5.723、5.272，6.208，均P＜0.05）（表4）。

表4 影響DCC患者術(shù)后生存的單因素分析Table 4 Univariable analysis of the influencing factors for postoperative survival of DCC patients

多因素分析結(jié)果顯示，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（HR=2.406，95%CI=1.437～4.026，P=0.001）、門靜脈重建（HR=1.549，95%CI=1.075～2.365，P=0.043） 及SII＞975（HR=1.793，95%CI=1.205～2.668，P=0.015）是影響DCC 患者術(shù)后5年內(nèi)生存的獨(dú)立危險因素（表5）（圖2）。

圖2 高、低SII組DCC患者術(shù)后生存曲線比較Figure 2 Comparison of postoperative survival curves between DCC patients in high and low SII groups

表5 影響DCC患者術(shù)后生存的多因素分析Table 5 Multivariable analysis of the influencing factors for postoperative survival of DCC patients

3 討論

本研究對完成PD 的DCC 患者術(shù)前SII 與其臨床病理特征及5年OS 之間的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)SII 與門靜脈是否受侵、病理結(jié)果及術(shù)后并發(fā)癥均無相關(guān)性，但與術(shù)前CEA 和CA19‐9 水平明顯有關(guān)，這些結(jié)果表明SII 并非通過病理分期或肉眼可見的門靜脈受侵等方式影響腫瘤進(jìn)展。對伴有膽管炎的患者均為膽管炎改善后獲取的SII 值，而高SII 膽管炎患者的比例明顯高于低SII 患者，但膽管炎與DCC 患者的預(yù)后并無相關(guān)性。由于入組患者數(shù)量較少，很難解釋兩組之間膽管炎比例的差異。SII與DCC 術(shù)后具體的復(fù)發(fā)部位無顯著相關(guān)性，但高SII 組的肝轉(zhuǎn)移率高于其他位置，提示高SII 對術(shù)后無病生存時間有負(fù)面影響。因此，本研究推測SII可以作為一種全新的術(shù)前評估指標(biāo)，直接反映DCC 患者的預(yù)后。

早前的研究結(jié)果認(rèn)為NLR[9]和PLR[10]可作為DCC 的預(yù)后標(biāo)志物，而SII 是根據(jù)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計數(shù)計算獲得，本研究結(jié)果顯示SII 對DCC 患者預(yù)后評估能力優(yōu)于前者。已有研究[17-18]表明，中性粒細(xì)胞在IL‐8 的作用下釋放一系列酶，創(chuàng)造有利于腫瘤血管生成的環(huán)境，IL‐8 有助于腫瘤的生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。血小板還通過產(chǎn)生TGF‐β、促進(jìn)黏附和防止細(xì)胞死亡的能力促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[19]。淋巴細(xì)胞計數(shù)被廣泛用于預(yù)后評分，其依據(jù)是針對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)依賴于淋巴細(xì)胞，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[20-21]。激活的淋巴細(xì)胞通過釋放諸如IFN‐γ 和TNF‐α 等細(xì)胞因子來抑制腫瘤生長和促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的宿主癌細(xì)胞的破壞[22-23]，有臨床研究表明瘤體所在部位通常被淋巴細(xì)胞浸潤，并且腫瘤浸潤所在區(qū)域的淋巴細(xì)胞水平與腫瘤的進(jìn)展和侵襲性有關(guān)[24]。

筆者將術(shù)前SII 對預(yù)后評估的準(zhǔn)確性與既往研究報道的圍手術(shù)期預(yù)后因素如腫瘤殘余狀態(tài)、腫瘤T 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后并發(fā)癥、門靜脈切除等進(jìn)行了比較[3-8]，結(jié)果提示SII 是影響DCC 患者接受PD 術(shù)的5年OS 的獨(dú)立危險因素。

近來SII 作為一種有效的標(biāo)志物受到重視，研究認(rèn)為其不僅可以用于判斷預(yù)后，還可以用于評估接受化療和免疫療法治療的惡性腫瘤患者的應(yīng)答率[25-27]。此外，治療過程中可通過監(jiān)測SII 來評價療效。在本研究中，超過50%的患者復(fù)發(fā)為血行轉(zhuǎn)移，這表明DCC 可視為一種全局性疾病。從這個意義上說，SII 有望反映術(shù)前化療和免疫治療在多學(xué)科治療新時代的反應(yīng)。

本研究的局限性在于其設(shè)計的回顧性：⑴由于本研究納入分析的患者都接受了手術(shù)切除，尚不清楚SII 如何影響那些未接受手術(shù)切除的患者。因此，后續(xù)需要招募此類患者進(jìn)一步評估；⑵由于患者例數(shù)較少，膽管炎的比例和術(shù)后采用何種輔助化療方案甚至輔助化療缺失等幾個隨機(jī)誤差無法消除；⑶本研究中SII 的臨界值（975）高于之前其他中心研究中報道的臨界值（340～660）[28-31]，雖然這可能是由于腫瘤類型的不同所致，也可能是受限于本研究中患者數(shù)量較少，今后需要開展多中心大樣本研究確定SII 更可靠的臨界值?？傊?，本研究表明術(shù)前SII 是預(yù)測胰十二指腸切除術(shù)后DCC 患者5年OS 的獨(dú)立危險因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。