陳永進(jìn)，黑旭飛，馬博，陳俊宏，龍霄吟，周昊，劉凱

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院1.肝膽胰外科2.肝膽胰內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130021）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一組罕見(jiàn)的異質(zhì)性腫瘤，起源于彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，主要發(fā)生于胃腸道和呼吸道，分別占所有NEN 的66%和31%[1]。2012年發(fā)病率約為6.98/10 萬(wàn)人[2]。根據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 的分類[3]，NEN被分為3 大類：分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine Tumors，NET）、分化不良的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinomas，NEC） 和混合內(nèi)分泌非內(nèi)分泌腫瘤（mixed endocrine non‐endocrine neoplasms，MiNEN）。原發(fā)性膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（primary gallbladder neuroendocrine neoplasms，GB‐NEN）僅占所有NEN 的0.5%[4]。膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gallbladder neuroendocrine carcinoma，GB‐NEC） 在臨床上極為罕見(jiàn)，僅占膽囊所有惡性腫瘤的2.1%[5]。NEN 可分為功能性和非功能性。功能性GB‐NEC 能夠分泌肽類物質(zhì)，從而引起特定的癥狀。然而，與來(lái)自胃腸道或呼吸道的NEN 不同，GB‐NEC 大多沒(méi)有癥狀[6]。由于GB‐NEC 缺乏特殊的臨床表現(xiàn)和典型的影像學(xué)特征，在沒(méi)有進(jìn)行病理檢查的情況下，很難將GB‐NEC 與膽囊腺癌（gallbladder adenocarcinoma，GB‐ADC） 區(qū)分開(kāi)來(lái)。GB‐NEC 在初診時(shí)通常已處于晚期，預(yù)后較差[7]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)GB‐NEC 的手術(shù)方式和治療指南尚未達(dá)成共識(shí)。

1 流行病學(xué)

根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所監(jiān)測(cè)，流行病學(xué)和最終結(jié)果（the Surveillance，Epidemiology and End Result，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，GB‐NEN 的發(fā)病率低于0.74/10 萬(wàn)[5]。作為一種分化較差的NENs，GB‐NEC 只占所有胃腸道NEC 的0.2%，占所有膽囊癌的2.1%[5]。在Duffy 等[8]研究中，發(fā)現(xiàn)在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（the Memorial Sloan‐Kettering Cancer Centre，MSKCC） 治療的435 例膽囊癌患者中，有13 例是GB‐NEC。根據(jù)Chen 等[7]調(diào)查，GB‐NEC 占膽囊癌的2.2%。發(fā)現(xiàn)中老年女性患GB‐NEC的風(fēng)險(xiǎn)較高。報(bào)告中GB‐NEC患者的中位年齡為61歲，男女比例為1∶4。在另一項(xiàng)對(duì)8 例GB‐NEC 患者的研究中，中位年齡為60 歲，男女比例為1∶3[9]。Cen 等[2]從SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中收集了248 例GB‐NEN 的數(shù)據(jù)，包括169 例GB‐NEC，大多數(shù)是女性（70.4%），白人（75.7%），已婚（60.4%）。目前我國(guó)尚未建立有效的GB‐NENs 流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，因此現(xiàn)我國(guó)缺乏權(quán)威的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

2 發(fā)病機(jī)制

膽囊組織中無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分布，GB‐NEC的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究[3]提出GB‐NEC 來(lái)源于膽囊上皮的腸道或胃部化生。在Chen 等[7]研究中，10 例GB‐NEC 患者中有8 例有膽囊炎病史。慢性膽囊炎被認(rèn)為促使了膽囊上皮細(xì)胞向神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的變性[4]。據(jù)報(bào)道，11.7%的膽石癥患者出現(xiàn)了腸上皮化生，其中83.3%的患者顯示嗜鉻素A（chromogranin，CgA）陽(yáng)性，這是一種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特殊標(biāo)志物[10]。另一方面，因?yàn)镚B‐NEC 經(jīng)常與腺癌并存，一些研究者堅(jiān)持認(rèn)為GB‐NEC 是由腺癌轉(zhuǎn)化而來(lái)[11]。此外，已經(jīng)證明NENs 和腺癌可以在胃腸道發(fā)生相互轉(zhuǎn)化[12]。還有部分研究[4]認(rèn)為，GB‐NEC 來(lái)自于未分化的膽囊多潛能干細(xì)胞。目前關(guān)于GB‐NEC 的具體尚不清楚，有待將來(lái)進(jìn)一步深入研究。

3 病理學(xué)分型

2019年，WHO 修訂了消化系統(tǒng)腫瘤的分類系統(tǒng)[3]，分化好的NET 通常有多發(fā)內(nèi)分泌瘤I 型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）、死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白 （death domain‐associate protein，DAXX）和α 地中海貧血伴智力低下綜合征X 連鎖（α thalassemia reverse tranase，ATRX）基因的突變，而NEC 通常有TP53 或RB1 的突變[3]。此外，在新的分類系統(tǒng)中，MANEC 被歸入MiNEN。這一變化表明并非所有的MiNEN 都是高級(jí)別惡性腫瘤，它們中的一個(gè)或多個(gè)組成部分可能屬于分化良好的NENs 類別。此外，MiNEN 的非神經(jīng)內(nèi)分泌成分不一定都是腺癌，也可能是鱗狀細(xì)胞癌。目前WHO的分類包括三個(gè)等級(jí)（G1、G2和G3）的NET（表1）。NEC 被分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（small‐cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）和大細(xì)胞型神經(jīng)內(nèi) 分 泌 癌 （large‐cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC）。SCNEC 和LCNEC 均為低分化腫瘤，惡性程度較高，侵襲性較強(qiáng)。

表1 2019年WHO對(duì)消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)Table 1 2019 WHO classification of tumors of the digestive system

4 診斷

4.1 臨床表現(xiàn)

根據(jù)癌細(xì)胞分泌的物質(zhì)是否引起典型的臨床癥狀，GB‐NEC 可分為功能性和非功能性。功能性GB‐NEC 可分泌肽類物質(zhì)或5-羥色胺、組胺等胺類物質(zhì)，引起特定癥狀，包括腹瀉、潮紅、水腫和喘息等。Jin 等[13]報(bào)道了1 例65 歲的GB‐NEC 患者出現(xiàn)皮膚潮紅2 個(gè)月，潮紅的皮膚病理標(biāo)本顯示，在真皮層的膠原纖維束之間有黏液蛋白沉積。然而，出現(xiàn)類癌綜合征罕見(jiàn)。我們回顧了以前的研究[14]，發(fā)現(xiàn)由于肝臟的首過(guò)效應(yīng)，只有一小部分病例報(bào)告有分泌癥狀。部分患者會(huì)出現(xiàn)腹脹、潮紅和腹瀉，而沒(méi)有水腫的報(bào)道，主訴主要是右上腹不適，包括疼痛、觸痛和脹痛[9]。此外，一些患者還表現(xiàn)出食欲下降、黃疸和體質(zhì)量下降[6]。然而，這些非特異性的GB‐NEC 癥狀對(duì)于GB‐ADC 的鑒別診斷沒(méi)有價(jià)值[7]。

4.2 影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，包括結(jié)合CT、MRI、PET/CT 或PET/MRI 等在內(nèi)的影像學(xué)檢查揭示了典型的影像學(xué)特征，這有助于將GB‐NEC 與其他膽囊疾病相鑒別。Kim 等[15]回顧性地分析了GB‐NEN 與GB‐ADC 增強(qiáng)CT 的區(qū)別，GB‐NEN（94.7%，18/19）比GB‐ADC （10.6%，2/19）（P＜0.000 1） 更能觀察到明確的邊界。Bae 等[16]報(bào)告，在MRI 檢查中，GB‐NEN 比GB‐ADC 有更清晰的邊緣，黏膜面可存在部分或連續(xù)的黏膜線。而GB‐ADC 黏膜線中斷，不連續(xù)，顯示不清。在胃腸道NENs 的研究中也報(bào)道了類似的描述[17]。研究人員[15-16]認(rèn)為，NENs 大多起源于固有層或黏膜下層的深部，因此表面黏膜上皮保持部分完整并呈線性增強(qiáng)。此外，GB‐NEN 的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)比腺癌的較大[18]。據(jù)報(bào)道[19]，PET/CT 或PET/MRI 有助于識(shí)別NENs 有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Kamikihara 等[20]報(bào)道了1 例術(shù)前使用生長(zhǎng)抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）診斷為GB‐NEC 的病例。以上這些術(shù)前影像學(xué)檢查能夠顯示病變的位置、可疑轉(zhuǎn)移部位和移性淋巴結(jié)，對(duì)于確定大小腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期和治療策略很有價(jià)值。此外，一些典型的影像學(xué)特征有助于GB‐NENs 與其他膽囊疾病鑒別。

目前還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)GB‐NEC 的診斷具有特異性的腫瘤標(biāo)志物。在Kamboj 等[21]研究中，癌胚抗原19‐9（carbohydrate antigen 19‐9，CA19‐9）的陽(yáng)性率為57.1%，其次是癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）的25.0%。Chen 等[7]研究表明，CEA、CA19‐9 和癌胚抗原125 （carbohydrate antigen 125，CA‐125）的陽(yáng)性率分別為57.1%、25.0%和12.5%。

4.3 免疫組化

確診GB‐NEC 的金標(biāo)準(zhǔn)為病理免疫組化，包括CgA、突觸素（synaptophysin，Syn）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）和細(xì)胞因子（cytokines，CK）[22]。CgA 和Syn 被認(rèn)為是特定的生物標(biāo)志物。此外，血漿中的CgA 被認(rèn)為與腫瘤負(fù)擔(dān)有關(guān)，因此它可被用于腫瘤療效監(jiān)測(cè)和腫瘤復(fù)發(fā)的檢測(cè)[23]。Chen 等[7]報(bào)告中，CgA 和Syn 的陽(yáng)性率分別為100%和88.9%。在另一項(xiàng)研究[24]中，CgA和NSE 的陽(yáng)性率分別為91.9%和84.8%。Monier 等[25]提出，尿液中的5-羥基吲哚乙酸（5‐hydroxyindole acetic acid，5‐HIAA） 對(duì)診斷GB‐NEC 有價(jià)值，然而，5‐HIAA 的陽(yáng)性率并不高，因?yàn)榇蠖鄶?shù)GB‐NEC是無(wú)功能的，大多數(shù)患者的5‐HIAA 分泌不足或沒(méi)有分泌。

5 治療進(jìn)展

5.1 手術(shù)治療

對(duì)于GB‐NEC 的治療，外科手術(shù)仍然是首選和主要的治療方法，包括簡(jiǎn)單的膽囊切除術(shù)、姑息性膽囊切除術(shù)、根治性膽囊切除術(shù)等[26]。在臨床實(shí)踐中，GB‐ADC 的治療適用于GB‐NEC。根治性手術(shù)切除被認(rèn)為是相對(duì)最佳的治療方法[27]。然而，目前還沒(méi)有關(guān)于GB‐NEC 的發(fā)病機(jī)制、治療方式和預(yù)后的高質(zhì)量研究。接受手術(shù)切除患者生存期比沒(méi)有手術(shù)的患者更長(zhǎng)[2]。對(duì)于原位GB‐NEN 和TNM分期為T(mén)1N0M0 的患者，可以行單純膽囊切除術(shù)[4]。對(duì)于較晚期但沒(méi)有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GB‐NEC 患者，根治性切除（包括膽囊切除、局部肝臟切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃）對(duì)延長(zhǎng)患者生存期是有益的。與其他治療方式相比，根治性膽囊切除可以延長(zhǎng)GB‐NEC 患者的生存時(shí)間[27]。對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)的價(jià)值仍有爭(zhēng)議。姑息性膽囊切除術(shù)可以減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，有利于進(jìn)一步實(shí)施術(shù)后治療并可能改善患者生活質(zhì)量[28]。近年來(lái)隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡下的GB‐NEC 根治性切除術(shù)逐漸增多。但腹腔鏡下的GB‐NEC 根治性切除術(shù)的療效目前僅見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道，未來(lái)仍需更大樣本研究。GB‐NEC較容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[20]。此外，Chen 等[7]研究報(bào)道，GB‐NEC 的N2 淋巴轉(zhuǎn)移率高于腺癌（70.0%vs.34.0%，P＜0.05），早期可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但由于缺乏大樣本量的、前瞻性的、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，淋巴結(jié)清掃術(shù)對(duì)GB‐NEC 患者潛在生存益處仍有爭(zhēng)議。但對(duì)于膽囊癌患者來(lái)說(shuō)，切除6 枚及6 枚以上淋巴結(jié)與改善生存率有關(guān)，有N2 淋巴轉(zhuǎn)移的患者并不能從根治性切除中獲益[29-30]?？紤]到GB‐NEC 的高N2 淋巴轉(zhuǎn)移率，N2 級(jí)淋巴結(jié)活檢可能有助于改善預(yù)后，并可用于改善手術(shù)方法[31]。此外，還需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)不同區(qū)域淋巴結(jié)數(shù)量的淋巴結(jié)切除術(shù)對(duì)GB‐NEC 患者有無(wú)生存益處。

5.2 化療及免疫治療

由于GB‐NEC 惡性度高，病情進(jìn)展迅速，許多患者在初診時(shí)已處于晚期，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)?；煂?duì)這類患者至關(guān)重要。以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案被用于治療GB‐NEC，并取得了良好的療效[32]。在Kanetkar 等[33]研究中，6 例局部晚期GB‐NEC 患者接受了3 個(gè)周期的卡鉑聯(lián)合依托泊苷的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT），隨后腫瘤體積縮小。更重要的是6 例患者中有5 例在NACT 后行根治性膽囊切除術(shù)，并且切緣陰性。據(jù)Chen 等[7]報(bào)道，與僅行手術(shù)切除的患者相比，術(shù)后接受化療和放療的患者預(yù)后更好，僅行手術(shù)切除中位生存時(shí)間為3 個(gè)月，而術(shù)后繼續(xù)行放化療的中位生存期為12.7 個(gè)月。治療難治性小細(xì)胞肺癌的程序性死亡1（programmed cell death protein 1，PD‐1）抑制劑納武單抗和治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌的程序性死亡配體1 （programmed cell death 1 ligand 1，PDL1）抑制劑阿維單抗是美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drugs Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，適用于高度惡性的NEC。然而，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在GB‐NEC 中的應(yīng)用的報(bào)告很少。Chorath 等[34]報(bào)告了1 例52 歲的轉(zhuǎn)移性GB‐NEC 女性患者，她對(duì)卡鉑、依托泊苷、尼沃魯單抗和伊匹單抗有持久的反應(yīng)，這強(qiáng)烈表明在標(biāo)準(zhǔn)的鉑類化療中加入檢查點(diǎn)抑制劑可能是治療轉(zhuǎn)移性GB‐NEC 的一種有效選擇。

5.3 靶向治療

酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼和雷帕霉素抑制劑依維莫司這兩種靶向藥物已被證明可延長(zhǎng)晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，PNEN）患者的無(wú)進(jìn)展生存期[35]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體在NEN 中高度表達(dá)，VEGF 介導(dǎo)的血管生成在NET 的發(fā)病機(jī)制、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中起著重要作用[36]。Wang 等[37]報(bào)道，舒尼替尼對(duì)PNEN 患者有益，客觀應(yīng)答率為5.0%，疾病穩(wěn)定率為81.7%。在Lee 等[38]研究中，16 例晚期PNEN 患者接受了舒尼替尼治療，顯示出明顯的臨床效益，客觀應(yīng)答率和臨床獲益率分別為44.0%和69.0%。此外，還發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路在NEN 的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用[39-41]。Pusceddu 等[42]報(bào)道，依維莫司是PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路的直接抑制劑，對(duì)分化良好的NEN 有明顯療效。該藥顯示出可接受的耐受性，大多數(shù)不良事件是輕度或中度的。然而，有必要進(jìn)行更多研究以進(jìn)一步確認(rèn)舒尼替尼和依維莫司對(duì)GB‐NEC 的治療價(jià)值。

5.4 生長(zhǎng)抑素類似物治療

由于NEN 的腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的內(nèi)分泌生物學(xué)行為，目前對(duì)NEN 的生長(zhǎng)抑素類似物治療正在進(jìn)行深入研究。生長(zhǎng)抑素類似物包括奧曲肽、蘭諾肽等，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖有抑制作用[43]。一些研究表明，奧曲肽可以抑制腫瘤的發(fā)展，改善患者的癥狀和預(yù)后[44]。對(duì)于生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)陽(yáng)性的患者，可以用生長(zhǎng)抑素類似物，特別是長(zhǎng)效制劑，作為一種新的輔助治療手段。

6 預(yù) 后

GB‐NEC 具有高度惡性和侵襲性，而且進(jìn)展迅速，預(yù)后不良。即使對(duì)于早期的患者，也常發(fā)生全身轉(zhuǎn)移。大多數(shù)患者在治療時(shí)就有轉(zhuǎn)移，最常發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，其次是肝臟轉(zhuǎn)移[21]。與GB‐ADC 相比，GB‐NEC 的預(yù)后相對(duì)較差。13 例GB‐NEC 患者的中位生存時(shí)間為9.8 個(gè)月，而膽囊癌患者的中位生存時(shí)間為10.3 個(gè)月[8]。然而，Yun 等[45]的研究結(jié)果顯示，GB‐NEC 的總體5年生存率高于GB‐ADC，懷疑兩組之間的混雜因素可能會(huì)影響結(jié)果。Yan等[6]使用傾向性評(píng)分匹配來(lái)減少兩組之間混雜因素的影響，結(jié)果仍然顯示GB‐NEC 的預(yù)后比GB‐ADC差。對(duì)于影響GB‐NEC 預(yù)后的危險(xiǎn)因素研究，Cen 等[2]的研究結(jié)果顯示，年齡大、腫瘤大（＞5 cm）、未婚、遠(yuǎn)期SEER 分期是減少總生存時(shí)間和癌癥特異性生存時(shí)間重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。另外有研究[46]報(bào)告切緣陽(yáng)性和大細(xì)胞類型與術(shù)后不良生存率獨(dú)立相關(guān)。但對(duì)于GB‐NEC 的預(yù)后分析，目前的研究有局限性。首先，關(guān)于GB‐NEC 的研究很少，而且這些研究的樣本量也很小。本文所包括的不同研究中患者的基本特征（如種族、性別、年齡、疾病分期、治療方法等）是不同的。其次，本文只進(jìn)行了回顧性的描述分析，結(jié)論的普遍性需要有更大樣本的前瞻性研究來(lái)證明。

7 總結(jié)與展望

GB‐NEC 是臨床上一種罕見(jiàn)的高度惡性疾病，在中老年女性患者中的發(fā)病率相對(duì)較高。結(jié)合使用對(duì)比劑增強(qiáng)CT、MRI、SRS、PET/CT 或PET/MRI以及這些影像檢查所顯示的典型影像，對(duì)術(shù)前診斷有所幫助。GB‐NEC 的確診仍然有賴于病理免疫組化檢查。外科手術(shù)切除仍然是GB‐NEC 的首選治療方式，并能提高生存率。還需要更多研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)不同區(qū)域淋巴結(jié)數(shù)量的淋巴結(jié)切除術(shù)對(duì)GB‐NEC 患者的生存益處。以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療可能有助于改善晚期患者的預(yù)后。另外，包括免疫治療、靶向治療或生長(zhǎng)抑素類似物等其他治療方法的療效仍需要進(jìn)一步研究。GB‐NEC 的預(yù)后較差，甚至比GB‐ADC 的預(yù)后更差。年齡、腫瘤切緣、腫瘤大小、婚姻狀況、組織病理學(xué)亞型和SEER 分期可能是GB‐NEC 患者生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。未來(lái)需要有更大樣本量的前瞻性研究來(lái)證明我們結(jié)論的普遍性。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)考慮到不同患者病情的差異性和不同的治療方案的療效，以提供最佳的個(gè)體化治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。