劉一璠，薛冬冬，脫紅芳，彭彥輝

（1.河北省人民醫(yī)院肝膽外科，河北石家莊050051；2.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北石家莊050000）

膽道支架誕生于20世紀(jì)70年代[1]，此后被廣泛用于膽道梗阻的治療[2-5]。根據(jù)支架材質(zhì)不同可分為塑料支架與金屬支架，其中金屬支架又分為覆膜支架與裸支架。塑料支架置入操作簡單，便于更換，價格相對低廉。因其直徑較小，在細(xì)菌滋生、鈣鹽沉積等因素作用下易發(fā)生堵塞，需定期更換[6-7]。但這對預(yù)期壽命較短的患者來說不失為一個提高生活質(zhì)量的經(jīng)濟選擇。自膨式金屬裸支架強度更高，直徑更大，引流通暢時間更久，但置入后難以更換，且價格昂貴，更適合應(yīng)用于預(yù)期生存期大于半年的患者[6,8-10]。覆膜金屬支架由于復(fù)合材料膜的存在，可阻止腫瘤侵入支架管腔，增加了膽道通暢時間[11-13]。

一般認(rèn)為，生物膜形成、支架內(nèi)膜面理化性狀改變、膽管內(nèi)膜增生等是造成膽管支架狹窄的非腫瘤因素[14-18]。而腸內(nèi)容物反流與這些因素密切相關(guān)。為避免膽管反流引起的各種并發(fā)癥，人們希望研制出一種在通暢膽道引流的同時可起到部分Oddi 括約肌防反流功能的抗反流膽管支架。近年來，隨著制造水平以及材料學(xué)技術(shù)的提高，具有“ 單向活瓣” 功能的各類支架應(yīng)運而生（表1）。

表1 已報道的抗反流支架文獻匯總（續(xù)）Table 1 Summary of literature reporting the anti-reflux stents(continued)

表1 已報道的抗反流支架文獻匯總Table 1 Summary of literature reporting the anti-reflux stents

1 塑料抗反流支架的改良與應(yīng)用

2007年，Dua 等[19]通過對現(xiàn)有塑料支架進行改進，設(shè)計了一種抗反流方法，即在10 F 普通塑料支架十二指腸端加裝一個長約4 cm 由聚四氟乙烯制成的風(fēng)向袋狀單向活瓣，這種裝置類似于管型閥門，有效阻止了膽管反流（圖1A）。常規(guī)塑料支架能耐受的反向壓力不到1 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），而該抗反流支架可承受的反向壓力超過320 mmHg。在一項包含60 例膽道惡性腫瘤患者的隨機對照試驗中，應(yīng)用該抗反流支架的患者與應(yīng)用傳統(tǒng)支架患者相比，減黃效果類似，但平均通暢時間更長（145 dvs.101 d）。說明該抗反流支架在有效發(fā)揮抗反流作用的同時并未影響其引流的通暢性[37]。

2016年，呂尚東等[27]將抗反流支架應(yīng)用于22 例膽道惡性梗阻患者。他們使用的抗反流支架是在十二指腸端加裝醫(yī)用聚乙烯薄膜的8.5 F 普通塑料支架。和他們的設(shè)計類似，在2019年，Yuan等[33]設(shè)計了鴨嘴形防反流塑料支架（圖1B）。他們兩人設(shè)計的支架雖然結(jié)構(gòu)不同但得出的實驗結(jié)果類似：抗反流塑料支架在操作時間、成功率、術(shù)后近期并發(fā)癥以及不良事件發(fā)生率等方面與普通塑料支架相似。但從長期看，抗反流支架的膽管炎發(fā)生率更低且支架通暢時間更長。這說明，抗反流塑料支架安全可靠，在一定程度上減輕了并發(fā)癥的出現(xiàn)，對于膽道遠(yuǎn)端惡性梗阻的治療有較好的遠(yuǎn)期療效。

膽道支架對高位梗阻的治療效果差，既往抗反流支架也多應(yīng)用于遠(yuǎn)端梗阻患者。2020年，齊靜等[34]為了解決這一問題，設(shè)計了單豬尾抗反流塑料支架，其具有片狀回收尾結(jié)構(gòu)，在減少反流的同時還能通過毛細(xì)作用促進膽汁引流（圖1C）。該支架適用于各種膽道惡性梗阻患者，特別是肝門部膽管癌這種高位梗阻。與普通塑料支架相比其反流發(fā)生率更低（10%vs.50%）。同年，鄭重等[36]根據(jù)狹窄部位與十二指腸乳頭的距離自由裁切鼻膽管長度，將7 F 帶豬尾鼻膽管改制為超長抗反流支架。通過延長支架長度，使得支架末端開口順行于腸液流經(jīng)方向從而減少反流。應(yīng)用該支架的30 例患者支架反流率、并發(fā)癥發(fā)生率明顯更低。而且該支架構(gòu)造簡單，造價較低，減輕了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

圖1 塑料抗反流支架A：風(fēng)向袋形塑料抗反流支架；B：鴨嘴形塑料抗反流支架；C：單豬尾形塑料抗反流支架Figure 1 Anti-reflux plastic stentsA:Windsock type anti‐reflux plastic stent; B:Duckbill type anti‐reflux plastic stent; C:Sing pigtail type anti‐reflux plastic stent

但是，并不是所有研究結(jié)果都指向塑料抗反流支架的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。2016年，Leong 等[28]將軟質(zhì)袖套樣結(jié)構(gòu)加裝于10 F 塑料支架并應(yīng)用于9 例受試者。其中大部分在8 d 內(nèi)出現(xiàn)支架閉塞，平均通暢時間明顯縮短。同樣的，Vihervaara 等[30]在次年將一種具有襪狀抗反流結(jié)構(gòu)的塑料支架應(yīng)用于臨床。中期分析顯示，抗反流支架的中位通暢時間顯著縮短，由于倫理問題提前終止了研究。因此，Leong 等[28]和Vihervaara 等[30]不建議常規(guī)使用抗反流塑料膽道支架治療惡性膽道梗阻。雖然他們的試驗有樣本量小等局限性，但也提示不能盲目相信抗反流塑料支架的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢和部分臨床優(yōu)勢。

2 金屬抗反流支架的改良與應(yīng)用

2011年，Hu 等[20]率先將抗反流金屬支架應(yīng)用于23 例膽道惡性腫瘤患者，該支架主體由鎳鈦諾合金絲編織而成，在覆膜支架中其抗反流結(jié)構(gòu)是具有十字形出口的半球形硅膠閥（圖2A），在裸支架中則是長約2 cm 的尾端硅膜片起到了抗反流作用。在此基礎(chǔ)上，他們又在瓣膜上增加了4 條細(xì)金屬線以保持形狀，并在近側(cè)擴大了裸線部分以減少支架遷移風(fēng)險。應(yīng)用該支架的患者術(shù)后血清膽紅素都降至正常。雖然出現(xiàn)了6 例因腫瘤生長及支架脫位導(dǎo)致的支架故障。但總的來說，將抗反流金屬支架嘗試應(yīng)用于臨床是可行的。3年后，該團隊在支架設(shè)計方面有了新成果[24]。這次使用的支架是由國產(chǎn)覆膜金屬支架改進而來，抗反流裝置是乳頭狀硅膠瓣膜（圖2B）。瓣膜頂端有一個十字形開口，不會影響順行膽汁流動，但會隨著腸內(nèi)壓力的增加而坍塌，防止腸道內(nèi)容物向上反流。在一項容納112 例患者的臨床試驗中，該支架相較于金屬裸支架膽管炎發(fā)生率更低，通暢時間更久。

Lee 等[21]在2013年設(shè)計了一種精巧復(fù)雜的S 型硅膠抗反流閥（圖2C）。閥門近端是允許膽汁順行流動的開口部分，有壓力時，S 型抗反流閥門打開；而閥門遠(yuǎn)端是阻止反流的封閉部分，有壓力時，閥門關(guān)閉。應(yīng)用該支架的32 例患者在隨訪期間，無1 例出現(xiàn)反流性膽管炎、急性胰腺炎等并發(fā)癥。但是有11 例出現(xiàn)支架閉塞。3年后，他們設(shè)計了另一種風(fēng)向袋狀抗反流閥[26]，該閥門由聚四氟乙烯制成，位于支架末端（圖2D）。在包含77 例患者的隨機對照研究中，具有該結(jié)構(gòu)的支架通暢時間明顯更長。

從Hu 等[20]和Lee 等[21,26]實驗可以得出，抗反流支架的中位通暢時間較普通支架明顯延長，也能在一定程度上減少膽管炎、胰腺炎等膽道反流引起的并發(fā)癥。但支架閉塞失效比例也較高。隨著抗反流支架的類型與臨床應(yīng)用逐漸增多，支架移位的問題也開始暴露出來，這些都為抗反流金屬支架的發(fā)展提供了思考與改進方向。

2014年，Hamada 等[23]基于ComVi 型自膨脹金屬支架，設(shè)計了具有漏斗狀結(jié)構(gòu)的抗反流支架（圖2E）。漏斗形防反流閥長約10 mm，由聚四氟乙烯膜制成，其中包括4 根5 mm 長用來固定形狀的鎳鈦合金縱絲。這種新設(shè)計雖然通暢時間更長，但是支架移位率較高。在這項實驗結(jié)束1年后，Hamada 等[25]將帶有抗遷移系統(tǒng)的抗反流金屬支架用于遠(yuǎn)端惡性膽道梗阻患者。這種支架兩端部分沒有覆膜，在置入后都會張開將支架固定于膽管以防止支架遷移。其抗反流部分同樣是漏斗狀抗反流閥，并且包括2 條17 mm 長起到固定形狀作用的鎳鈦諾縱向線（圖2F）。研究者們認(rèn)為該設(shè)計不但可以防止支架移位，而且可以防止食物顆粒附著于內(nèi)壁，減少膽泥的形成及支架阻塞。采取同樣思路的研究者還有Morita 等[31]，他們也針對金屬ComVi 支架加裝了漏斗形的抗反流閥，并應(yīng)用于59例膽道惡性梗阻患者。其中32 例患者使用了該抗反流閥，27 例使用了金屬支架。結(jié)果顯示，兩組患者在成功率、并發(fā)癥、平均通暢時間方面沒有顯著差異，但普通支架組食物嵌塞發(fā)生率明顯增高，說明漏斗形抗反流閥可以顯著防止食物嵌塞。

經(jīng)過Hamada 等[23,25,29,32]與Morita 等[31]改進與研究，抗反流支架的移位與閉塞問題得到了一定程度解決。一項Meta 分析[38]比較了抗反流支架和普通金屬支架的安全性與有效性區(qū)別。結(jié)果顯示，這兩種支架具有相似的技術(shù)成功率和臨床成功率，且不良事件發(fā)生率相當(dāng)。但是，抗反流金屬支架閉塞的風(fēng)險更低。

雖然越來越多的證據(jù)表明，抗反流支架與普通金屬支架相比能夠在一定程度上減少反流，延長膽管通暢時間，防止閉塞嵌頓，但并非所有研究都有類似結(jié)果?？狗戳鹘饘僦Ъ芤膊皇墙^對可靠的，隨著各類新式抗反流支架的出現(xiàn)，支架堵塞與支架移位問題依然值得重視。

韓國學(xué)者Kim 等[22]設(shè)計的抗反流支架阻塞發(fā)生率就很高。其抗反流結(jié)構(gòu)是由硅膠制成的酒杯狀閥門（圖2G）。研究納入了5 例膽道惡性腫瘤患者，其中4 例在隨訪過程中因膽泥嵌塞、瓣膜功能障礙等原因出現(xiàn)支架堵塞，導(dǎo)致研究被迫提前終止。他們還報道了1 例抗反流金屬支架的早期故障[39]。該支架的防反流閥由聚四氟乙烯制成，這種材料具有良好的生物穩(wěn)定性，但將之持續(xù)暴露于腸液與膽汁后仍會出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變從而引起支架功能障礙。有研究稱這主要與十二指腸環(huán)境中pH 值的影響有關(guān)[40]。目前大部分抗反流閥都是由該材質(zhì)制成，如果未來沒有合適材料替代的話，這可能是潛在的安全隱患。

日本學(xué)者Hamada 等[23,25]在2014—2015年間將抗反流支架應(yīng)用于臨床并取得了較好的效果。在接下來的幾年里，他們團隊對漏斗狀瓣膜進一步改進，但取得的結(jié)果并不盡如人意。其在2017—2019年主導(dǎo)的多項研究[29,32]顯示，抗反流金屬支架與普通覆膜金屬支架相比，并沒有顯著延長膽管梗阻復(fù)發(fā)時間，并且抗反流支架組有著更高的支架移位率?？梢娔壳坝邢薜呐R床研究并不能得出抗反流支架達到預(yù)期效果的結(jié)論。

在2020年，一種鴨嘴型抗反流金屬支架的出現(xiàn)恢復(fù)了人們的信心，與之相關(guān)的再介入方法和雙支架置入等術(shù)式也相繼展開。Kin 等[35]首先報道了帶有鴨嘴形防反流閥的自膨脹金屬支架。其遠(yuǎn)端帶有的12.5 mm 長鴨嘴形防反流閥起到抗反流作用（圖2H）。閥門平時關(guān)閉以防止反流，但在膽汁流出時會打開。一項在日本進行的多中心回顧性研究分析示，將該支架應(yīng)用于遠(yuǎn)端惡性膽道梗阻患者是可行、安全且有效的。然而這種末端鴨嘴型的設(shè)計很難通過導(dǎo)絲再次介入治療。Mandai 等[41]創(chuàng)造的手術(shù)方法解決了這一難題。他們成功應(yīng)用導(dǎo)絲穿透靠近乳頭的支架網(wǎng)孔覆蓋膜進行介入。這成為放置新型支架后的一種有效再干預(yù)方法。同年，Sasaki 等[42]嘗試將該新型抗反流金屬支架與超聲引導(dǎo)的膽總管十二指腸吻合術(shù)結(jié)合進行雙支架置入，這種雙重支架置入方法避免了膽道、十二指腸梗阻與反流的發(fā)生，是治療膽道、十二指腸梗阻的新策略。

2021年，又出現(xiàn)了一種帶錐形螺旋閥的防反流膽管支架[43]（圖2I）。當(dāng)膽汁順行流經(jīng)瓣膜時，錐形螺旋瓣膜打開，可以在正常膽道生理壓力下實現(xiàn)充分引流。當(dāng)十二指腸反流時，瓣膜將被壓縮關(guān)閉，起到抗反流作用。與此同時，該支架機械性能也有所提升，其徑向剛度是普通支架的2.7倍。這項研究說明錐形螺旋閥不失為一種新的抗反流設(shè)計思路。

圖2 金屬抗反流支架A：半球形金屬抗反流支架；B：乳頭形金屬抗反流支架；C：S形金屬抗反流支架；D：風(fēng)向袋形金屬抗反流支架；E-F：漏斗形金屬抗反流支架；G：酒杯形金屬抗反流支架；H：鴨嘴形金屬抗反流支架；I：錐形螺旋閥金屬抗反流支架Figure 2 Anti-reflux metal stentsA:Hemispherical anti‐reflux metal stent; B:Nipple type anti‐reflux metal stent; C:S‐shaped anti‐reflux metal stent; D:Windsock type anti‐reflux metal stent; E-F:Funnel type anti‐reflux metal stent; G:Wine‐glass type anti‐reflux metal stent;H:Duckbill type anti‐reflux metal stent;I:Anti‐reflux metal stent with a cone spiral valve

3 小結(jié)與展望

本文通過回顧有關(guān)抗反流支架的相關(guān)文獻，介紹了各種材質(zhì)抗反流支架的設(shè)計構(gòu)造與臨床應(yīng)用。對于塑料抗反流支架來說，其抗反流閥幾乎全部由聚四氟乙烯制成，附著于普通支架的十二指腸端。大部分抗反流結(jié)構(gòu)均獲得了較好的臨床效果。其中風(fēng)向袋形、長管形效果最好，而鴨嘴形中位通暢時間最長。袖套形、襪形抗反流結(jié)構(gòu)效果最差，極易阻塞，其原因可能是由于材料質(zhì)軟，且抗反流結(jié)構(gòu)過長，易折疊盤曲導(dǎo)致瓣膜功能障礙，從而影響膽汁流通。對于金屬抗反流支架而言，抗反流閥同樣多由聚四氟乙烯制成，亦有少半數(shù)為硅膠材質(zhì)。半球形、S 形、風(fēng)向袋形、鴨嘴形等抗反流結(jié)構(gòu)均能較好地預(yù)防反流性膽管炎，支架阻塞發(fā)生率相對較低，且具有較長的通暢時間。漏斗形抗反流結(jié)構(gòu)應(yīng)用最多，對反流性膽管炎的預(yù)防效果較好，但易出現(xiàn)支架移位引起阻塞。硅膠制的酒杯形抗反流結(jié)構(gòu)效果最差，究其原因是該結(jié)構(gòu)縮窄了支架管腔直徑，同時食物殘渣卡頓易使瓣膜變形。倘若不考慮支架材質(zhì)，僅將抗反流閥按形狀進行分類歸納，可以發(fā)現(xiàn)風(fēng)向袋形、鴨嘴形、漏斗形、S 形等結(jié)構(gòu)具有較好的抗反流作用，前兩者引流減黃效果較后兩者更優(yōu)。上述這些研究結(jié)果均為抗反流結(jié)構(gòu)的未來設(shè)計提供參考方向。

總的來說，這些抗反流支架大都是在傳統(tǒng)的膽道支架基礎(chǔ)上改進而來，針對金屬膽道支架的改進設(shè)計最多。縱觀既往文獻，金屬抗反流支架相較于塑料抗反流支架反流性膽管炎發(fā)生率更低、出現(xiàn)支架阻塞情況更少、平均通暢時間更長，但是相對費用較高，適用于生存期較長或需接受后續(xù)治療的患者。需注意的是，金屬抗反流支架堵塞與移位等問題依然存在，不容忽視。

對于膽道惡性梗阻的患者來說，抗反流支架尚未大規(guī)模應(yīng)用于臨床，目前治療仍以傳統(tǒng)支架為主。抗反流支架在其材料的選擇、抗反流瓣的設(shè)計、適應(yīng)證的探索以及臨床應(yīng)用的時機等方面都需要更多的前瞻性臨床試驗加以驗證。但抗反流支架在延長患者生存期、改善患者生活質(zhì)量等方面具有廣闊前景與發(fā)展?jié)摿?，可能成為治療不可切除遠(yuǎn)端膽道惡性梗阻的一線治療方式。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。