沈翠娥，朱全剛，胡 斐，沈艷琳

0 引言

腎移植患者新發(fā)惡性腫瘤的總發(fā)生率明顯高于普通人群[1]。關(guān)于腎移植術(shù)后繼發(fā)惡性結(jié)腸癌的抗腫瘤治療，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)。本文分析了臨床藥師參與1例腎移植術(shù)后繼發(fā)晚期結(jié)腸癌患者的抗腫瘤治療的藥學(xué)實(shí)踐與監(jiān)護(hù)，旨在探討臨床藥師在此類患者藥物治療中的作用，并為個(gè)體化用藥方案制訂提供參考。

1 病例摘要及治療經(jīng)過

1.1 基本信息 患者，男，38歲。2019年5月腹部超聲及腹部CT示：1.腹腔內(nèi)腹膜及網(wǎng)膜廣泛結(jié)節(jié)狀增厚及結(jié)節(jié)灶，降結(jié)腸近段腸壁增厚；2.少量腹水征；3.兩腎萎縮；腸鏡病理示(降結(jié)腸)黏液腺癌，基因檢測示：KRAS/NRAS野生型，BRAF野生型，MSI-H，UGT1A1*6野生型；腎功能示：肌酐128 μmol/L。2019年6月2日上腹部MRI示：1.降結(jié)腸局部腸壁增厚，提示腫瘤性病變可能大；2.腹腔內(nèi)腹膜及網(wǎng)膜呈廣泛結(jié)節(jié)狀增厚伴多發(fā)結(jié)節(jié)灶，轉(zhuǎn)移灶？3.雙腎萎縮伴多發(fā)囊腫可能；4.少量腹水。2019年6月16日曾接受CapeOX(奧沙利鉑+卡培他濱)方案化療1次。既往史：8年前因慢性腎炎綜合征(CKD-4期)行“腎移植術(shù)”，術(shù)后長期服用他克莫司膠囊(2 mg，q12h，po)、麥考酚鈉腸溶片(360 mg，q12h，po)、甲潑尼龍片(4 mg，qd，po)。高血壓病史9年余，長期服用纈沙坦片(40 mg，qd，po)，血壓控制可。入院診斷：①結(jié)腸惡性腫瘤(cT4NxM1 IV期 腺癌 腹膜)；②腎移植狀態(tài)；③腎功能不全；④移植腎萎縮；⑤高血壓。

1.2 治療經(jīng)過 2019年6月23日入院，醫(yī)生擬行西妥珠單抗+FOLFIRI[伊立替康+亞葉酸鈣(LV)+5-氟尿嘧啶(5-FU)]抗腫瘤方案。伊立替康與免疫抑制劑存在相互作用，5-FU具有明顯的腎毒性，臨床藥師建議避免選用含有伊立替康的抗腫瘤方案，慎用5-FU，結(jié)合患者意愿(化療藥聯(lián)合靶向藥)，推薦抗腫瘤方案：卡培他濱+西妥昔單抗，醫(yī)生接受建議，調(diào)整為西妥昔單抗+CapeOX方案，即：西妥昔單抗(300 mg，d1，ivgtt)、奧沙利鉑(100 mg，d1，ivgtt)、卡培他濱(0.5 g，bid，po，14d)，每2周為1個(gè)周期。連續(xù)治療2個(gè)周期后評效穩(wěn)定(SD)，復(fù)查天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)138.0 U/L↑，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)249 U/L↑，考慮藥物性肝損傷。結(jié)合患者依從性(拒行PICC置管，無法行氟尿嘧啶靜脈持續(xù)滴注相關(guān)化療方案)，抗腫瘤方案調(diào)整為西妥昔單抗+奧沙利鉑+雷替曲塞，即：西妥昔單抗(300 mg，d1，ivgtt)、雷替曲塞(2 mg，d2，ivgtt)、奧沙利鉑(100 mg，d3，ivgtt)，每2周為1個(gè)周期。雷替曲塞常見肝毒性，臨床藥師建議治療期間進(jìn)行預(yù)防性保肝治療、密切監(jiān)測血藥濃度和肝功能，醫(yī)生接受建議。西妥昔單抗+奧沙利鉑+雷替曲塞治療共4個(gè)周期后，評效穩(wěn)定(SD)?？鼓[瘤治療期間未出現(xiàn)排斥反應(yīng)?；颊哂?020年初因腸梗阻行手術(shù)治療，術(shù)后因感染等因素去世。

2 治療分析與監(jiān)護(hù)

2.1 會(huì)診前的準(zhǔn)備 考慮該患者年齡輕，體能狀態(tài)佳，可選擇高強(qiáng)度的抗腫瘤方案：FOLFOX(奧沙利鉑+LV+5-FU)，F(xiàn)OLFIRI，CapeOX，輸注5-FU/LV或卡培他濱，或FOLFOXIRI(奧沙利鉑+伊利替康+LV+5-FU)，聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物[2]；KRAS/NRAS/BRAF野生型的左半結(jié)腸癌，靶向藥物美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)結(jié)腸癌指南推薦西妥昔單抗。故醫(yī)師擬行西妥珠單抗+FOLFIRI方案化療未見不合理。該患者為腎移植受者，需長期服用免疫抑制劑，臨床藥師認(rèn)為，該患者抗腫瘤治療方案的選擇主要考慮藥物相互作用及對腎臟的損傷，遂從藥代動(dòng)力學(xué)、相互作用、不良反應(yīng)等方面查閱相關(guān)資料。

結(jié)合醫(yī)院藥品供應(yīng)情況，涉及的抗腫瘤藥物有伊立替康、奧沙利鉑、5-FU、LV、卡培他濱、貝伐珠單抗和西妥珠單抗。臨床藥師通過查閱國內(nèi)外藥品說明書等相關(guān)資料[3-8]，對上述藥物和患者自備藥物的體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率、代謝、排泄和腎毒性等進(jìn)行梳理，具體見表1。伊立替康的主要代謝酶有UGT1A1、CES和CYP3A4，可能由于競爭性抑制而與經(jīng)CYP3A代謝的他克莫司和甲潑尼龍及經(jīng)UGTs代謝的麥考酚鈉產(chǎn)生相互作用[9]。肝臟中CES豐富，目前沒有藥物間競爭CES的報(bào)道，故奧沙利鉑、5-FU、卡培他濱和兩靶向藥物與免疫抑制劑在體內(nèi)代謝應(yīng)該不存在相互作用。免疫抑制劑血漿蛋白結(jié)合率較高，與血漿蛋白結(jié)合率較高的伊立替康或奧沙利鉑聯(lián)合用藥，易發(fā)生競爭性結(jié)合影響血藥濃度。高血壓和蛋白尿是貝伐珠單抗常見的不良反應(yīng)，易造成腎臟損傷。該患者有高血壓病史，貝伐珠單抗明顯不適宜。5-FU引起的腎毒性十分常見，腎功能不全患者慎用。

表1 免疫抑制劑和抗腫瘤藥物體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率、代謝、排泄、腎毒性等一覽表

綜上，臨床藥師建議醫(yī)生盡量避免選用含有伊立替康和貝伐珠單抗的抗腫瘤方案，慎用5-FU，結(jié)合患者意愿，推薦抗腫瘤方案：卡培他濱+西妥珠單抗；如果選擇其他方案，需密切監(jiān)測腎功能和血藥濃度。

2.2 抗腫瘤方案分析 醫(yī)生接受臨床藥師建議，改西妥昔單抗+CapeOX方案。卡培他濱是一種具有靶向效應(yīng)的氟尿嘧啶前體藥物，可在腫瘤組織內(nèi)選擇性被激活而產(chǎn)生較高濃度的5-FU，起到抗腫瘤作用，較5-FU更安全、有效[10]，其口服方便、經(jīng)濟(jì)等，患者更易接受。雖然NCCN指南不推薦西妥昔單抗+CapeOX用于KRAS/NRAS/BRAF野生型的左半結(jié)腸癌，但是有研究表明，西妥昔單抗+CapeOX方案用于RAS/BRAF/PIK3CA野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移有效[11-13]，考慮腎移植術(shù)后繼發(fā)惡性結(jié)腸癌的抗腫瘤治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)，遂未予干預(yù)，建議密切監(jiān)測用藥反應(yīng)。

西妥昔單抗+CapeOX治療2個(gè)周期后，患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，考慮藥物性肝損傷，結(jié)合患者依從性，抗腫瘤方案調(diào)整為西妥昔單抗+奧沙利鉑+雷替曲塞合理。雷替曲塞與氟尿嘧啶不存在交叉耐藥，可單藥用于治療不適合5-FU/LV的晚期結(jié)直腸癌患者[14]。研究表明，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療方案用于晚期結(jié)直腸癌，可以產(chǎn)生顯著的臨床療效，療效與CapeOX相似，安全性更好[15]；同時(shí)，在上述方案基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗用于KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效顯著[16]。雷替曲塞主要以原形經(jīng)尿排泄(40%～50%)，幾乎無腎毒性[14]，血漿蛋白結(jié)合率較高(>90%)[17]，與免疫抑制劑間可能發(fā)生競爭置換，影響血藥濃度，建議治療過程中密切監(jiān)測血藥濃度；該藥亦可引起肝功能異常，建議每次化療予以還原型谷胱甘肽預(yù)防性保肝治療，同時(shí)可改善腎功能，醫(yī)生接受建議，后期治療未再出現(xiàn)肝功能異常[14]。

2.3 自備藥重整建議 他克莫司已被證實(shí)具有致癌并促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用[18]，如何減少劑量，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，建議根據(jù)他克莫司目標(biāo)濃度范圍(移植后時(shí)間>12個(gè)月，他克莫司目標(biāo)濃度4～8 ng/ml)[19]盡量調(diào)整至下限，以不發(fā)生排異即可，或在減少劑量的同時(shí)增加具有抗腫瘤和保護(hù)腎臟作用的西羅莫司[18,20]，或?qū)⑺四咎鎿Q為西羅莫司。

在糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等多因素影響下，腎移植受者常見高血壓，推薦首選二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(CCB)，亦可選擇血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素II抑制劑[21]。該患者同時(shí)有高血壓病史，發(fā)病早于腎移植，長期服用纈沙坦片治療，血壓控制可，目前血鉀和血尿酸正常，建議可維持當(dāng)前治療；免疫抑制劑和西妥昔單抗等藥物亦可引起血壓、電解質(zhì)和血尿酸異常，注意密切監(jiān)測用藥反應(yīng)。若血壓控制不佳，可聯(lián)用CCB；若出現(xiàn)高尿酸血癥，可考慮換用同時(shí)具有促進(jìn)尿酸排泄的氯沙坦[22]；若出現(xiàn)高鉀血癥，可謹(jǐn)慎加用排鉀利尿劑，或換用CCB降壓治療。

2.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.4.1 主要藥物監(jiān)護(hù) 西妥昔單抗是通過抑制表達(dá)表皮生長因子受體(EGFR)的腫瘤細(xì)胞的增殖、新生血管的生成和轉(zhuǎn)移，達(dá)到抗腫瘤目的。治療的前2周患者易發(fā)生痤瘡樣皮疹(發(fā)生率80%～86%)[23]，推薦西妥昔單抗治療同一天開始口服四環(huán)素和含保濕劑的1%氫化可的松外用乳膏[24]進(jìn)行預(yù)防性治療。治療前，臨床藥師告知該患者該藥皮膚不良反應(yīng)相關(guān)知識(shí)及平日護(hù)理注意事項(xiàng)：治療期間避免日光暴曬，外出做好物理防曬工作(長袖、長褲、戴帽及外涂防曬霜[25])；每天保持皮膚清潔與濕潤，溫水洗浴后涂抹潤膚霜。治療期間患者未接受相關(guān)藥物進(jìn)行防治，遵從臨床藥師建議，僅出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級(jí)皮膚反應(yīng)。離子紊亂亦是西妥昔單抗常見的不良反應(yīng)，以低鎂血癥為主，主要是因?yàn)镋GFR較多表達(dá)在腎遠(yuǎn)曲小管和集合管，西妥昔單抗抑制了離子在腎髓袢升支粗段的重吸收，從而使鎂離子在尿中的排泄增多，往往會(huì)繼發(fā)低鉀血癥和低鈣血癥，故治療期間需監(jiān)測電解質(zhì)，發(fā)生離子紊亂以治療低鎂血癥為主，可靜脈補(bǔ)充硫酸鎂，必要時(shí)補(bǔ)充鉀離子或鈣離子[26]。該患者治療期間發(fā)生1～2級(jí)低鎂血癥，未發(fā)生低鉀血癥和低鈣血癥，未予藥物治療。

奧沙利鉑用于胃腸腫瘤化療具有高度催吐風(fēng)險(xiǎn)，建議采用不含有阿瑞匹坦的三聯(lián)止吐方案，即奧氮平聯(lián)合地塞米松和5-HT3受體拮抗劑，因?yàn)榘⑷鹌ヌ篂镃YP3A4抑制劑，可導(dǎo)致免疫抑制劑血藥濃度增加，同時(shí)該方案與含阿瑞匹坦方案療效相當(dāng)，故可選擇奧氮平替代[27-28]。囑患者化療期間避免食用冰冷食物、觸碰低溫物體，以免促發(fā)神經(jīng)毒性或使癥狀加重。研究顯示，使用卡培他濱時(shí)，手足綜合征發(fā)生率接近60%[29]，可表現(xiàn)為手足麻木、感覺異常、紅斑、水腫、壓痛、皮膚脫屑等癥狀，通常在停藥后2～4周內(nèi)消退[30]，建議患者日常外用10%尿素乳膏預(yù)防[31]，手足部避免用過熱的水清洗、陽光暴曬、過度摩擦等刺激行為。

2.4.2 腎功能監(jiān)護(hù) 腎移植患者腎功能易受鈣神經(jīng)蛋白抑制劑和高血壓等多種因素影響，同時(shí)進(jìn)行抗腫瘤治療發(fā)生腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)增大，因此腎移植患者的抗腫瘤治療更應(yīng)密切監(jiān)測腎功能，以防止藥物對腎臟進(jìn)一步損傷的同時(shí)避免排斥反應(yīng)，并為優(yōu)化臨床用藥方案提供依據(jù)。由于本院未開展治療藥物監(jiān)測工作，臨床藥師叮囑患者定期監(jiān)測他克莫司血藥濃度，患者未遵醫(yī)囑；同時(shí)需規(guī)律服用降壓藥，密切監(jiān)測血壓和血清肌酐水平，治療期間患者血壓值：110～132/71～80 mmHg，血清肌酐水平有所下降，達(dá)104.4 μmol/L?？鼓[瘤治療期間，患者血壓控制良好，體重改變不明顯，腎功能未降低，反而有所改善。

3 小結(jié)

腎移植術(shù)后繼發(fā)結(jié)腸癌患者的抗腫瘤治療，應(yīng)盡量避免選擇具有腎毒性、與免疫抑制劑具有相互作用的抗腫瘤藥物，同時(shí)優(yōu)化免疫抑制方案，總體原則仍需參照相關(guān)診療指南，治療過程中密切監(jiān)測用藥反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整方案，確保在不影響抗排異治療情況下進(jìn)行有效的抗腫瘤治療。