王 珂，尹列芬，楊 歡，許逸風

0 引言

慢性粒細胞白血病(Chronic myeloid leuke-mia，CML)是BCR-ABL基因酪氨酸激酶磷酸化引起費城染色體陽性的白血病。酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)以BCR-ABL為靶點，實現(xiàn)了靶向治療CML，極大改善了CML患者的生存。盡管CML患者在TKI治療下可達到血液學、細胞及分子遺傳學緩解，但仍存在TKI類藥物導致CML患者發(fā)生嚴重不良反應的問題。

2001年伊馬替尼用于干擾素治療失敗的患者，2002年伊馬替尼作為第一代TKI藥物治療CML[1]，此后，達沙替尼、尼洛替尼、博蘇替尼和波納替尼上市，對BCR-ABL的抑制強于伊馬替尼，且對酪氨酸ABL激酶結(jié)構(gòu)域突變出現(xiàn)伊馬替尼耐藥的患者同樣有效。我國自主研發(fā)的氟馬替尼用于新診斷的CML慢性期患者獲得成功，療效優(yōu)于伊馬替尼。TKI與BCR-ABL融合基因結(jié)合而發(fā)揮抗白血病作用，也可與其他蛋白激酶結(jié)合，通過靶向或脫靶機制而引起一系列的不良反應[2-3]。通過查詢國內(nèi)外相關(guān)文獻報道，探索如何處理不同TKI引起的不良反應，本文對TKI治療CML所致的不良反應及處理的研究進展進行綜述。

1 血液學不良反應

TKI類藥物引起的血液學不良反應主要為骨髓抑制，包括中性粒細胞減少、血小板減少、貧血。骨髓抑制通常出現(xiàn)在治療后的早期，隨著病情的緩解，骨髓抑制得到恢復。伊馬替尼(400 mg，qd)、達沙替尼(100 mg，qd)、尼羅替尼(300 mg，bid)及氟馬替尼(600 mg，qd)導致3級以上中性粒細胞減少的發(fā)生率分別為17%、29%、12%和17%，3級以上血小板減少的發(fā)生率分別為9%、22%、10%和24%，3級以上貧血的發(fā)生率分別為4%、13%、4%和5%[3-4]，與伊馬替尼相比，達沙替尼的3級或4級血液學毒性發(fā)生率更高[5-6]。國內(nèi)一項多中心試驗研究中，導致氟馬替尼和伊馬替尼停藥最常見的血液毒性是血小板減少[4]。2019年于露等[7]發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白一般不作為調(diào)整藥物劑量的標準。根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)推薦[8]和《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2020年版)》[9]，1～2級骨髓抑制不需停藥，3級以上血液不良反應及處理如表1。盡管使用重組紅細胞生成素對3級以上貧血有效，但近年來各種指南不支持髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細胞。若持續(xù)中性粒細胞及血小板減少，可使用粒細胞刺激因子、輸注血小板等對癥治療。對接受TKI藥物治療的新診斷CML患者發(fā)生的血液學不良反應及處理可見表1。

表1 TKI藥物的血液學不良反應及處理

2 非血液學不良反應及處理

2.1 心血管毒性 尼洛替尼或博蘇替尼引起缺血性心臟病、缺血性腦血管事件或周圍動脈閉塞性疾病等血管事件相對多見，尤其是具有潛在腦血管疾病的危險因素或腦血管疾病的CML患者風險更高。在PACE試驗中，波納替尼發(fā)生嚴重的動脈閉塞事件(心腦及外周血管)和靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率分別為31%、6%，機制可能為尼洛替尼和波蘇替尼對血管內(nèi)皮細胞具有多種作用，從而引起動脈血管痙攣或迅速狹窄[10-11]。靜脈血栓栓塞事件多發(fā)生在帕納替尼，而尼洛替尼無此不良反應[11]。達沙替尼能引起罕見肺動脈高壓，氟馬替尼未發(fā)現(xiàn)心血管毒性[4]。波納替尼有黑框警告，其心力衰竭發(fā)生率為8%[8]，系統(tǒng)性高血壓發(fā)病率為9%，其中2%很嚴重或危及生命[2]。Jain等[12]報道中發(fā)現(xiàn)接受波納替尼45 mg和伊馬替尼400 mg治療的患者3級高血壓發(fā)生率為28%、21%，伊馬替尼增加高血壓風險，表明伊馬替尼可能也具有心臟毒性。服用伊馬替尼治療的患者中有<1%的患者左心室功能不全或充血性心力衰竭，多見于患心臟病的老年人，通過調(diào)整劑量和心血管護理，可以繼續(xù)服用伊馬替尼[13-14]。對于有心臟病的患者應密切監(jiān)視，尤其是左心室功能下降的患者[15]。大多數(shù)TKI藥物影響QT間期，但尼洛替尼引起QT間期延長更為常見，甚至能導致患者突發(fā)心源性死亡，因此使用TKI治療前先篩選是否有QT間期延長相關(guān)情況(如低鉀血癥、低鎂血癥和先天性長QT綜合征)，避免服用延長QT間期的藥物[3](如抗心律失常、止吐藥等)，同時監(jiān)測心電圖及電解質(zhì)水平。TKI藥物治療前需警惕心血管危險因素，除了劑量因素，還包括肥胖、糖尿病、高血壓、吸煙和血脂[2,11,16]。對于心血管不良事件，早期預防更為重要，尤其是對心血管危險因素的監(jiān)控，對患者進行健康教育，定期監(jiān)測血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白和血脂，可?？凭驮\。若QT間期延長超過440 ms或基線延長超過30 ms，監(jiān)測心電圖，至少每周1次，持續(xù)監(jiān)測3～6個月。若QT間期延長超過500 ms或基線延長超過50 ms，需停藥并專科就診[8]。

2.2 肺毒性 大多數(shù)胸腔積液為輕度或中度，呈劑量相關(guān)性，達沙替尼造成胸腔積液可能是免疫介導或淋巴功能障礙或血管通透性改變所致[17]。在DASISION 5年隨訪中，由達沙替尼治療CML-CP患者，有28%出現(xiàn)藥物相關(guān)性胸腔積液，3級或4級胸腔積液占3%，伊馬替尼治療出現(xiàn)胸腔積液患者僅占0.8%[5]。在BFORE試驗中，接受博蘇替尼治療中，僅1.9%的患者發(fā)生胸腔積液，同時該CML患者胸腔積液事件未達到3級或更高級別[18]。肺毒性幾乎只出現(xiàn)在達沙替尼治療的患者[5,17]。常見的胸腔積液癥狀包括呼吸困難、持續(xù)干咳和胸悶，出現(xiàn)上述癥狀時需警惕并完善胸部X線檢查，若檢查結(jié)果為陰性，并且患者出現(xiàn)呼吸困難時，需考慮是否發(fā)生了肺動脈高壓。肺動脈高壓是達沙替尼肺毒性的罕見、嚴重的不良反應，有報道，接受達沙替尼的患者發(fā)生肺動脈高壓，合并胸腔積液，但胸腔積液和肺動脈高壓之間是否有關(guān)聯(lián)現(xiàn)無法證實[19-20]。60歲以上老年人、肺部疾病、心血管疾病、自身免疫疾病是發(fā)生肺毒性的危險因素[2-3,20]。在接受達沙替尼治療前和治療期間對心肺進行體征或癥狀評估[5]。若患者確診肺動脈高壓，達沙替尼必須永久性停藥。達沙替尼引起胸腔積液如何處理見表2。

表2 根據(jù)國際CTCAE v4.03標準達沙替尼引起胸腔積液處理

2.3 液體潴留 伊馬替尼引起的液體潴留最常見，在IRIS試驗中，服用伊馬替尼的患者其外周水腫發(fā)生率為55.5%[21]，呈劑量相關(guān)性，表現(xiàn)為體重增加、眼瞼浮腫、下肢水腫，而嚴重水腫、視網(wǎng)膜水腫、胸腔積液、腦水腫、關(guān)節(jié)腔積液和心包積液是罕見的，并且只有在接受高劑量的患者中有報道[14]。輕度外周水腫可自行緩解，減少鹽的攝入和應用利尿劑有助于減輕水腫[7]。若患者出現(xiàn)嚴重病情，可暫停藥物，再以低劑量治療。有心功能不全或腎功能不全病史的患者應慎重服用能引起水腫的藥物，如鈣通道阻滯劑，否則可能出現(xiàn)危及生命的體液潴留[2]。

2.4 肝膽胰腺不良反應

2.4.1 肝膽問題 在FDA批準的TKI臨床試驗中，25%～35%的患者肝毒性表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST)輕度升高[22]。ALT和/或AST升高多發(fā)在TKI治療后2～8周，通?？勺孕谢謴汀KI引起的肝毒性致死是罕見的，波納替尼能造成嚴重肝毒性，包裝盒使用黑框警告[23]。Deininger等[24]報道了對乙酰氨基酚與伊馬替尼聯(lián)用時出現(xiàn)致命性肝衰竭。Tonyali等[25]報道患胃腸道間質(zhì)瘤的患者接受伊馬替尼治療10周后出現(xiàn)肝毒性，停用伊馬替尼后病情加重，出現(xiàn)肝性腦病、黃疸和凝血功能障礙，及時給予糖皮質(zhì)激素治療后肝功能恢復正常，說明必要時給予糖皮質(zhì)激素能使肝臟恢復，但對于致命性肝衰竭，可能需要肝移植才能挽救生命[26]。氟馬替尼引起ATL、AST和膽紅素升高的發(fā)生率分別為26%、34%和12%，但氟馬替尼導致的肝酶異常是可控的[4]。尼洛替尼最常見的不良反應為膽紅素升高，發(fā)生率為53%，但并不意味著是真正的肝毒性，可維持劑量治療[2,21]。處理：1～2級肝酶升高，無需停藥或減量；3級毒性反應，暫不治療直到減輕至<2級時以較低劑量恢復，或改用另一種TKI；4級毒性反應，直接更換TKI。建議使用不同TKI治療的第1個月至少監(jiān)測2次肝功能，第2個月和第3個月每月監(jiān)測1次肝功能，若無肝酶異常，可每1～3個月監(jiān)測1次[8]。

2.4.2 胰腺問題 對于胰腺功能不良事件，使用尼洛替尼和波納替尼時應高度重視脂肪酶或淀粉酶升高，尼洛替尼導致脂肪酶升高的發(fā)生率為29%～47%，3～4級升高的發(fā)生率為6%～18%，很少發(fā)展為胰腺炎[27]。在PACE試驗中波納替尼引起脂肪酶升高的發(fā)生率為20%，胰腺炎占7%，通常是可逆的，可自行恢復[28]。處理：若患者無癥狀，3級脂肪酶和/或淀粉酶升高，停藥至<2級時以較低劑量恢復。若出現(xiàn)癥狀，可進行CT掃描，檢查結(jié)果為陽性或胰腺炎為3級，停止尼洛替尼治療，針對波納替尼，則建議積極尋找危及生命的胰腺炎因素，停藥并以低劑量恢復。若為4級胰腺炎，需要停藥，并積極專科就診[2,8]。

2.5 胃腸道不良反應 TKI所致的胃腸道不良反應可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化不良和便秘，一般發(fā)生在治療的第1個月，持續(xù)時間短，癥狀輕，有劑量相關(guān)性。伊馬替尼和尼洛替尼最常見的不良反應是惡心、腹瀉、腹痛和嘔吐，消化不良和便秘少見。達沙替尼的胃腸道耐受性良好，但接受達沙替尼治療的患者，需警惕消化道出血風險，早期有必要進行出血風險因素篩查，如既往是否患胃腸道潰瘍、血小板計數(shù)低、使用抗凝劑或抗血小板藥物等，盡早識別和處理出血并發(fā)癥[2,8]。博蘇替尼的大多數(shù)不良反應是頻繁的腹瀉，發(fā)生率為70.1%，隨著時間推移腹瀉會逐漸減輕[29]。氟馬替尼的不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉，腹瀉多見，腹瀉中93%為1級毒性，無需停藥[4]。處理：大多數(shù)癥狀輕，對癥處理、停藥或減量即可緩解，除非對癥處理及減量無效的嚴重不良反應可考慮更換TKI[3]。為避免或減輕惡心和嘔吐，伊馬替尼與餐同服，而食物會影響尼洛替尼的生物利用度，可睡前服用以減輕胃腸道癥狀[2]。

2.6 皮膚不良反應 TKI皮膚不良反應多發(fā)生在治療的第1個月，反應輕，有自限性和劑量相關(guān)性，機制可能是藥物毒性反應而非免疫或過敏反應。伊馬替尼最常見的皮膚不良反應為斑疹、丘疹、色素改變，而皮膚纖維瘤、遲發(fā)性皮膚卟啉癥、Sweet′s綜合征少見[30]，在慢性期皮疹發(fā)生率為32%，尼羅替尼導致皮疹的發(fā)生率是伊馬替尼的2倍，多為毛囊周圍角化過度、斑丘疹、皮膚瘙癢、干燥和脫發(fā)[8]。達沙替尼引起的皮疹發(fā)生率低于尼洛替尼，表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、脫發(fā)、白癜風樣改變、脂膜炎[31]。接受博蘇替尼的患者有30%發(fā)生毛囊樣皮疹[32]。在對先前TKI不耐受或耐藥后改服帕納替尼的患者皮疹的發(fā)生率為34%，嚴重3級以上皮疹少見，皮膚干燥常見[32]。氟馬替尼也能引起皮疹、瘙癢、脫發(fā)，幾乎無3或4級皮膚不良反應[4]。處理：輕、中度的皮膚不良反應可通過外用藥物治療(洗液或糖皮質(zhì)激素)、抗組胺藥物或短期類固醇治療來控制。嚴重不良反應需中斷或暫時減量或替換TKI[14-15,21]。

2.7 骨骼肌不良反應 骨骼肌不良反應有痙攣、肌痛、骨痛和關(guān)節(jié)痛。如服用伊馬替尼400 mg qd、達沙替尼100 mg qd，12個月肌痛的發(fā)生率分別為34.5%、19.5%，而尼洛替尼300 mg bid和伊馬替尼的肌痛發(fā)生率大致相同[8]。IRIS試驗中，伊馬替尼的肌肉痙攣發(fā)生率為38.3%，3～4級事件少見[1]。此外，伊馬替尼治療期間普遍出現(xiàn)肌酸激酶升高，也可能引起罕見的橫紋肌溶解[33]。處理：肌肉痙攣予補充鈣劑和鎂劑或奎寧來減輕，同時監(jiān)測和糾正血清電解質(zhì)水平。對于骨痛和關(guān)節(jié)痛患者，必要時給予止痛藥[15]。

2.8 腎毒性 目前TKI相關(guān)的慢性腎毒性的報道少見。長期使用伊馬替尼的患者可能出現(xiàn)可逆性腎功能不全，機制尚不明確，可能與抑制PDGF-R信號有關(guān)，PDGF-R在腎小球、動脈、腎小管和腎間質(zhì)細胞中表達，也可能與腎小球濾過率降低有關(guān)。在一項Ⅰ/Ⅱ期研究和BELA試驗中接受博蘇替尼的CML-CP患者中分別有13%和9%的患者出現(xiàn)血肌酐升高[18]，新診斷為CML-CP的患者接受達沙替尼和尼洛替尼也可出現(xiàn)急性腎損傷和慢性腎臟疾病，甚至出現(xiàn)危及生命的腎衰竭[3]。處理：使用TKI治療前需進行腎功能監(jiān)測，治療期間也需定期監(jiān)測。若患者出現(xiàn)中、重度的腎功能損傷，需要減少劑量或替換TKI。若有明顯的腎功能損傷，不建議使用伊馬替尼。

2.9 血糖和血脂事件 尼洛替尼可引起血糖升高、膽固醇升高，合并糖尿病患者接受尼洛替尼治療，31%的患者改變了糖尿病治療方案，60%的患者發(fā)展為3～4級高血糖，但沒有發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲性事件[34]。達沙替尼可降低空腹血糖，伊馬替尼可降低膽固醇和三酰甘油。處理：健康教育改變生活方式，定期監(jiān)測血脂和血糖(空腹血糖及糖化血紅蛋白)，必要時給予他汀類藥物。注意接受尼洛替尼的糖尿病患者需頻繁監(jiān)測血糖，根據(jù)血糖情況調(diào)整方案。若持續(xù)空腹血糖>7 mmol/L或糖化血紅蛋白>6.5%的患者，需停藥或低劑量治療，并?？凭驮\[8]。由于血糖、血脂是心血管疾病危險因素，在使用TKI藥物時需密切監(jiān)控，避免增加心血管毒性的風險。

3 總結(jié)

綜上所述，TKI對CML患者治療耐受性良好，但也有一系列不良反應，多數(shù)不良反應較輕，一般對癥處理即可恢復。嚴重的不良反應，可暫時停藥，恢復后以相同劑量或低劑量服用，或替換TKI。對于長期服用TKI治療的患者應密切監(jiān)測不良反應，以免影響患者生活質(zhì)量。