陳秋瑩，鐘盈花，趙 楠，殷海波，徐 陽，舒 銘

（1.上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 202334；2.上海市健康醫(yī)學(xué)院周浦醫(yī)院，上海 201318）

精神分裂癥是一組病因未明的嚴(yán)重的慢性精神疾病，臨床癥狀表現(xiàn)多樣，以陽性癥狀、陰性癥狀和其他認(rèn)知障礙為主要特征，全球人群患病率達1.5%[1]，目前主要采用非典型抗精神藥物進行治療，其不良反應(yīng)包括高泌乳素（prolactin，PRL）、代謝綜合征等[2]。高水平的PRL會導(dǎo)致女性患者發(fā)生閉經(jīng)、泌乳和月經(jīng)失調(diào)，男性患者發(fā)生性功能障礙[3]，嚴(yán)重影響患者對藥物的依從性。利培酮是目前使用率較高的第2代抗精神分裂癥藥物，療效顯著，但其主要的不良反應(yīng)是PRL水平升高，發(fā)生率為40%～50%[4]。本研究擬探討利培酮誘發(fā)高PRL的影響因素，以指導(dǎo)臨床對利培酮的合理使用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2019年1月—2020年10月上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心住院治療的精神分裂癥患者90例，其中男37例、女53例，年齡20～72歲。依據(jù)PRL水平，將PRL≥30 ng/mL定義為高PRL，PRL＜30 ng/mL定義為正常PRL[5]。其中高PRL組53例、正常PRL組37例。本研究經(jīng)上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準(zhǔn)（PDJWM-202001）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)第10版標(biāo)準(zhǔn)，至少由2名主治及以上職稱的精神科醫(yī)生獨立作出精神分裂癥診斷，且診斷結(jié)果一致；（2）單服利培酮，服藥時間＞6周；（3）年齡＞18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于妊娠期的女性；（2）相關(guān)婦科疾病患者；（3）內(nèi)分泌疾病患者；（4）腦部器質(zhì)性疾病患者，如癲癇、帕金森病；（5）乙醇、藥物濫用或依賴者。

1.2 方法

1.2.1 臨床一般資料 收集所有患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）及陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評分。PANSS評分由2名主治及以上稱職的醫(yī)生進行測評。

1.2.2 樣本采集及檢測 采用肝素抗凝管采集所有患者空腹靜脈血5 mL。采用高效液相色譜-電化學(xué)法檢測利培酮的血藥濃度，檢測儀器為LC-2010A高效液相色譜儀（日本島津公司）。采用膽固醇氧化酶法檢測總膽固醇（total cholesterol，TC），甘油氧化酶法檢測三酰甘油（triglyceride，TG），己糖激酶法檢測空腹血糖，檢測儀器為7180全自動生化分析儀（日本日立公司），試劑均購自重慶中元公司。采用cobas e411電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑（電化學(xué)發(fā)光法）檢測PRL水平。檢測前先進行質(zhì)控品檢測，質(zhì)控在控后再進行樣本的檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析評估高PRL的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高PRL組與正常PRL組臨床一般資料比較

高PRL組女性比例高于正常PRL組（P＜0.001），PANSS評分和空腹血糖低于正常PRL組（P＜0.001）。2個組之間年齡、BMI、TC、TG、利培酮血藥濃度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 高PRL組與正常PRL組各項指標(biāo)比較

2.2 高PRL的危險因素分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別（女性）、PANSS評分降低和空腹血糖降低是高PRL的危險因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為15.843、0.466、0.053，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）分別為5.329～47.105、0.259～0.838、0.014～0.202，P＜0.05]。年齡、BMI、TC、TG和利培酮血藥濃度均不是高PRL的危險因素（OR值分別為1.016、1.623、0.449、0.650、0.399，P＞0.05）。見表2。

表2 高PRL的危險因素分析

女性高PRL患者的PRL水平為（86.87±52.57）ng/mL，顯著高于男性高PRL患者[（34.90±21.51）ng/mL]（P＜0.001）。PRL與空腹血糖及PANSS評分之間呈非線性的負(fù)相關(guān)，相關(guān)方程分別為Y=-22.06X+1.75×102、Y=-3.59X+2.46×102。見圖1。

圖1 空腹血糖、PANSS評分與PRL的相關(guān)性散點圖

3 討論

高PRL是利培酮治療精神分裂癥的主要副作用[2]。利培酮主要的作用機制為競爭性拮抗腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)，減少其與突觸后D2受體的結(jié)合，從而起到抗精神病性癥狀的效果[6]。PRL是垂體前葉的促乳素細(xì)胞合成和分泌的多肽類激素，多巴胺通過垂體柄被運送到促乳素細(xì)胞，與細(xì)胞膜上的D2受體結(jié)合，抑制PRL的合成和釋放，并抑制促乳素細(xì)胞的增殖。利培酮在起治療作用的同時也阻斷了多巴胺與下丘腦中促乳素細(xì)胞的D2受體結(jié)合，從而阻斷了多巴胺對PRL合成和釋放的抑制作用[7-8]。此外，PRL可刺激破骨細(xì)胞前體增殖，降低骨密度，增加骨折風(fēng)險，并通過抑制雌二醇來增加白細(xì)胞介素-6的分泌[9]。這些可能會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，進而影響患者的藥物依從性。隨著利培酮在精神分裂癥患者中的廣泛使用，其對PRL的影響越來越受到關(guān)注。

本研究結(jié)果顯示，服用利培酮的女性精神分裂癥患者比男性患者更易發(fā)生高PRL血癥。有研究證實了服用利培酮的女性的PRL水平高于男性（P＜0.001）[10]。DUMONTAUD等[11]的研究結(jié)果顯示，性別是利培酮所致高PRL的危險因素（OR=15.843，P＜0.001）。原因可能與女性PRL水平原本就高于男性有關(guān)。陳周文等[12]對首發(fā)精神分裂癥患者入院前和利培酮治療4周后的PRL水平進行分析，結(jié)果顯示女性患者PRL升高幅度明顯高于男性患者（P＜0.001）。本研究結(jié)果顯示，利培酮治療患者PANSS評分降低是高PRL的危險因素（OR=0.466，P=0.011）。但也有研究認(rèn)為利培酮誘發(fā)的高PRL與精神分裂癥患者的陰性癥狀呈正相關(guān)（P＜0.01），與陽性癥狀無關(guān)（P＞0.05）[13]。本研究未對患者的陽性癥狀評分和陰性癥狀評分分別進行統(tǒng)計，且收集的患者大多是陽性癥狀較明顯的患者。利培酮抑制大腦中多巴胺與D2受體結(jié)合的作用越明顯，PANSS評分越低，同時引起下丘腦中多巴胺對促乳素細(xì)胞抑制作用減弱，導(dǎo)致PRL分泌增多。本研究結(jié)果還顯示，高PRL組空腹血糖低于正常PRL組（P＜0.001），空腹血糖降低是高PRL的危險因素（OR=0.053，P＜0.001）。有研究人員通過向小鼠腦室注射不同劑量的PRL，發(fā)現(xiàn)低劑量PRL和高劑量PRL均可提高胰島素β細(xì)胞的活性，從而調(diào)節(jié)血糖[5]。LI等[14]對2 478名美國女性進行了長達9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)高PRL可以降低2型糖尿病的發(fā)生。由于利培酮也會引起糖、脂代謝紊亂[15]，所以在控制高PRL的同時應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平。

本研究的不足之處在于樣本量較小，追蹤時間較短，是基于患者治療6周得出的結(jié)果。由于精神分裂癥患者使用藥物治療的周期較長，因此后續(xù)將對患者進行長時間的隨訪，分析使用利培酮治療對患者的影響。

綜上所述，利培酮可誘發(fā)高PRL。因此，對于已出現(xiàn)高PRL的精神分裂癥患者，尤其是已出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂的女性患者，應(yīng)減少利培酮的使用量，或換用其他抗精神分裂癥藥物。另外，利培酮治療患者的PANSS評分越低，PRL水平越高，因此在控制PRL水平的同時，應(yīng)關(guān)注患者癥狀的反彈。利培酮還可引起糖、脂代謝紊亂，但利培酮引起的高PRL又可增加胰島素的分泌，從而降低血糖。因此，應(yīng)加強對使用利培酮治療的精神分裂癥患者各項指標(biāo)的監(jiān)測，實行個性化治療，以提高藥物的療效及患者依從性，從而提高患者的生活質(zhì)量。