于 淼，郭 昊，李彩娟（通訊作者），2

（1.牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 157011；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院 超聲科，黑龍江 157011）

2015年，美國甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌管理指南中指出，甲狀腺結(jié)節(jié)為甲狀腺內(nèi)的離散病變，在影像學(xué)中與結(jié)節(jié)周圍的甲狀腺實(shí)質(zhì)略有不同，日常檢查正變得越來越普遍［1］。一般人群甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率達(dá)65%，大多數(shù)是良性結(jié)節(jié)，其臨床意義并不大［2］，只有大約5%～10%的甲狀腺結(jié)節(jié)是惡性的［22］。目前，細(xì)針穿刺活檢（FNA）和組織學(xué)檢查是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的金標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床實(shí)踐中高達(dá)25%的活檢是非診斷性的［23］，非診斷性活檢的患者經(jīng)常重復(fù)活檢，在某些情況下進(jìn)行診斷性甲狀腺切除術(shù)，可能導(dǎo)致永久性甲狀旁腺功能減退和喉返神經(jīng)損傷［24］。在微小器官的無創(chuàng)檢查應(yīng)用中，高頻超聲是其重要組成部分，尤其是在甲狀腺疾病的診斷領(lǐng)域，具有無創(chuàng)、無放射性、靈敏度高、操作方便等優(yōu)點(diǎn)，是目前廣泛使用的甲狀腺結(jié)節(jié)篩查方法［3］。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的方法主要有常規(guī)二維超聲、超聲彈性成像、多普勒超聲、超聲造影等。國內(nèi)外研究表明，超聲診斷甲狀腺癌的敏感性和特異性分別為27%～63%、78.0%～96.6%［1，16-17］，導(dǎo)致這種結(jié)果的原因可能是由于臨床醫(yī)生在診斷超聲特征時(shí)的一些可變性，同時(shí)超聲高度依賴操作者的臨床經(jīng)驗(yàn)，不同年資的醫(yī)師、不同的超聲儀器以及對超聲特征的不同定義都會影響診斷的準(zhǔn)確性。

2012年，荷蘭學(xué)者Lambin等（2012）［5］提出一種通過高通量提取大量醫(yī)學(xué)圖像特征的方式，使用針對所提出的成像模型的自動化或半自動化軟件獲得醫(yī)學(xué)成像數(shù)據(jù)的定量分析，稱為影像組學(xué)，可以提供給臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確的診斷信息。Kumar等（2012）［6］又將影像組學(xué)擴(kuò)展為“從計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）圖像中高通量提取和分析大量高級定量圖像特征”。在常規(guī)影像學(xué)診斷基礎(chǔ)上，通過深度挖掘影像圖像中肉眼不可見的疾病內(nèi)涵特征，進(jìn)而反映人體組織細(xì)胞和基因水平對未來臨床醫(yī)學(xué)的重大影響［7］，Doroshow和Kumar（2014）［8］也 認(rèn) 為 影 像 組 學(xué)可能會很大程度上改變醫(yī)學(xué)發(fā)展方向。將影像組學(xué)應(yīng)用在超聲方面，則稱為超聲影像組學(xué)。本文將針對多模態(tài)超聲影像組學(xué)對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)基本介紹

1.1 影像組學(xué)的工作流程

影像組學(xué)的工作流程主要為：標(biāo)準(zhǔn)化圖像獲取-圖像分割與重建-特征提取與篩選-預(yù)測模型構(gòu)建-模型應(yīng)用與分析。目前，圖像分割可以自動、半自動分割或由年資豐富的影像科醫(yī)生進(jìn)行手工勾畫感興趣區(qū)；特征提取則是對先前勾畫的感興趣區(qū)提取定量特征，這些特征包括形態(tài)學(xué)特征、影像強(qiáng)度特征、統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、紋理特征等，如邊界、形狀、內(nèi)部回聲、縱橫比、鈣化、標(biāo)準(zhǔn)差、平均值、熵、灰度共生矩陣、灰度行程矩陣、領(lǐng)域灰度差分矩陣等；然后通過人工智能技術(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選擇上述特征與臨床信息相結(jié)合，構(gòu)建最佳模型。影像組學(xué)的分類器模型有很多種，常用的為支持向量機(jī)、k近鄰、AdaBoost、高斯混合模型、概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹等［31-34］，尤其是基于紋理特征的支持向量機(jī)方法通常用于甲狀腺結(jié)節(jié)的分類［35-36］；最后將上述模型用于腫瘤的分期分級、鑒別診斷、腫瘤的病理學(xué)表型以預(yù)測療效、評估治療的預(yù)后等方面。

1.2 影像組學(xué)的分類

目前影像組學(xué)主要分為兩種，機(jī)器學(xué)習(xí)影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）影像組學(xué)。機(jī)器學(xué)習(xí)影像組學(xué)較為常見，其通過人工描繪感興趣區(qū)域，利用專門的計(jì)算機(jī)算法提取感興趣區(qū)特征，通過捕捉反映形狀、形態(tài)和質(zhì)地的直觀參數(shù)來描述病變。深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)則是基于全自動化處理圖像、提取特征并執(zhí)行分類，而不需要描述詳細(xì)流程，DL不但可以進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，還可以用于數(shù)據(jù)生成。DL常采用一類深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，即卷積層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN），由于其在特征設(shè)計(jì)上獨(dú)立于人，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域，在CNN中提取定量特征的數(shù)量比在傳統(tǒng)影像組學(xué)中使用的通過人工勾畫特征提取算法多幾個(gè)數(shù)量級；另一個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)是，在同一卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，特征提取、選擇和分類可以跨不同的層進(jìn)行［9］。盡管CNN在多模態(tài)圖像中具有顯著的自動化程度和應(yīng)用的靈活性，但是其完整過程仍是處于“黑匣子”的狀態(tài)，其透明度和可解釋性未來仍需進(jìn)行多方面驗(yàn)證［9］，在黑匣子里，連神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)師都不確定最相關(guān)的特征是如何選擇的，以及預(yù)測是如何做出的。

2 多模態(tài)超聲影像組學(xué)在評估甲狀腺良惡結(jié)節(jié)中的應(yīng)用

超聲多模態(tài)包括二維超聲、超聲彈性成像、多普勒超聲、超聲介入以及超聲造影等，目前甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的診斷鑒別主要集中在二維超聲、超聲彈性成像和超聲造影等方面。多模態(tài)超聲與影像學(xué)特征相結(jié)合，可以大大提高疾病診斷的檢出率和準(zhǔn)確率。

2.1 二維超聲聯(lián)合影像組學(xué)

既往研究表明，超聲圖像中的甲狀腺結(jié)節(jié)大多形態(tài)不均勻，內(nèi)部成分多樣，邊界模糊，很難區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)。Ma等（2017）［20］提出一種進(jìn)行預(yù)先訓(xùn)練的兩個(gè)擁有不同卷積層和完全連接層的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）相結(jié)合的、可進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的混合方法，最后將融合后的特征圖，利用Softmax分類器對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行診斷。這兩種基于CNN模型的融合顯著提高了性能，其靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為82.41%±1.35%、84.96%±1.85%和83.02%±0.72%。Zhou等（2020）［18］的一項(xiàng)大數(shù)據(jù)回顧性研究中，采用卷積層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）模型對良性和惡性甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行了良好的分析，DL模型的AUC值達(dá)0.97，提示一些圖像特征可提高模型的預(yù)測性能，并且甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)特征可以改善診斷的準(zhǔn)確率。Zhu等（2021）［19］基于甲狀腺癌和乳腺癌相似的超聲特征構(gòu)建模型，使用遷移學(xué)習(xí)和相同的架構(gòu)參數(shù)，可以成功識別這兩種癌癥。利用深度卷積層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DCNN）對超聲圖像中的甲狀腺和乳腺病變進(jìn)行自動分類，其AUC可達(dá)0.875。這些研究表明，深度學(xué)習(xí)算法的性能可與影像科醫(yī)生媲美，甚至更好。

甲狀腺乳頭狀癌超聲檢查淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測假陰性率較高，達(dá)32.4%～84.3%［10-13］，應(yīng)用二維超聲組學(xué)可以在術(shù)前預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，降低假陰性率，提高陽性率，減少不必要的手術(shù)。李小毅（2016）［14］解讀2015年美國甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌管理指南的外科部分中提出，僅依靠常規(guī)超聲診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度，其特異性雖高達(dá)94%，但敏感性僅為14.81%，而超聲組學(xué)基于PTC病灶特征的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的準(zhǔn)確率為0.731，敏感性為0.714，特異性為0.74，明顯高于一般研究中常規(guī)超聲的診斷率，也高于通常報(bào)道的20%～31%的超聲檢出率。 王偉鎮(zhèn)和李穎嘉（2019）［15］的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在甲狀腺乳頭狀癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲圖像中，手動描繪感興趣區(qū)域，最終提取出16個(gè)高級特征，達(dá)到AUC為0.777的準(zhǔn)確率，靈敏度為40%，特異度為51%，常規(guī)術(shù)前甲狀腺超聲檢查診斷頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性僅為37%，敏感性為28.6%，特異性為55%。

當(dāng)前臨床上具有TI-RADS（甲狀腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)）4級和5級的結(jié)節(jié)被懷疑為惡性，一般通過穿刺活檢或手術(shù)進(jìn)行鑒別，4級以上的結(jié)節(jié)應(yīng)用于超聲組學(xué)將更具有臨床意義。Liang等（2018）［21］建立一個(gè)超聲組學(xué)評分方法，將模型與美國放射學(xué)會提出的甲狀腺成像、報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TI-RADS）評分標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合，以預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)惡變的可能性，其訓(xùn)練隊(duì)列的AUC值高達(dá)0.921，驗(yàn)證隊(duì)列的AUC值為0.931。這種超聲組學(xué)評分模型可能會特別提高低年資醫(yī)師預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)惡性的鑒別能力，其高診斷性能證明了影像組學(xué)技術(shù)能夠從超聲圖像中提取比醫(yī)師視覺解釋更具有預(yù)測性的信息潛力。

2.2 超聲彈性成像聯(lián)合影像組學(xué)

剪 切 波 彈 性 成 像 （shear wave elastography，SWE）是一種用于量化組織硬度的彈性成像技術(shù)（采用5分視覺顏色評估和共識平均彈性值）。多項(xiàng)研究表明，SWE上較高的彈性指數(shù)可作為PTC頸淋巴轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。既往研究表明，若將SWE與影像組學(xué)結(jié)合鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性，會明顯提高準(zhǔn)確率［26］。Jiang等（2020）［28］的一項(xiàng)研究中，SWE影像組學(xué)特征展示出對淋巴結(jié)狀態(tài)的良好區(qū)分，其AUC值可達(dá)0.829。Bhatia等（2016）［29］建立了一個(gè)最優(yōu)模型，利用開源軟件包提取了紋理特征、形態(tài)特征、灰度特征、規(guī)律特征和小波特征，最優(yōu)模型包含壓縮前最高水平的兩個(gè)SWE紋理特征，分別為彈性標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和彈性對比指數(shù)（ECI），是唯一用于評估甲狀腺彈性成像上腫瘤異質(zhì)性的數(shù)值指標(biāo)，其AUC值高達(dá)0.973，敏感性為97.5%，特異性為90.0%。經(jīng)比 較，SWE的AUC值 為0.709，特 異 性 雖 可 達(dá)95.8%，敏感性僅為18.8%。這些初步結(jié)果表明，SWE紋理分析可以高效鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性，惡性結(jié)節(jié)的SWE空間異質(zhì)性更大。

Ding等（2011）［35］的一項(xiàng)回顧性研究中，采用高年資的影像科醫(yī)師手工勾畫彈性成像圖像中的病變區(qū)域，提取篩選紋理特征，利用最小冗余度-最大相關(guān)性算法從中選出最有效、最準(zhǔn)確的特征，將這些特征輸入支持向量機(jī)以鑒別良、惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，其病變區(qū)域的硬面積比和紋理特征（能量）進(jìn)行分類的準(zhǔn)確率為93.6%，硬質(zhì)面積比的AUC大于應(yīng)變比的AUC（0.97：0.87；P＜0.01），硬質(zhì)面積比的AUC也大于彩色記分的AUC（0.97：0.80；P＜0.01）。硬面積比是彈性圖的一個(gè)重要的定量指標(biāo)，通過使用計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)對彈性圖進(jìn)行定量分析可以提高診斷的準(zhǔn)確性，能夠更有效、更準(zhǔn)確地區(qū)分甲狀腺彈性圖上的良、惡性結(jié)節(jié)。有學(xué)者指出，凈重分類指數(shù)（NRI）和綜合判別改善指數(shù)（IDI）的顯著改善，表明SWE影像組學(xué)特征是預(yù)測甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)高性能的標(biāo)志物。SWE和彩色多普勒檢查結(jié)果可作為進(jìn)一步根據(jù)超聲組學(xué)特征進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的輔助工具。

2.3 3D超聲造影聯(lián)合影像組學(xué)

超聲造影通過注射造影劑使血管散射回聲增強(qiáng)，輔助超聲科醫(yī)生提高診斷能力。Acharya等（2014）［33］的一項(xiàng)研究將影像組學(xué)與3D增強(qiáng)超聲造影相結(jié)合，利用離散小波變換和紋理算法對甲狀腺圖像進(jìn)行相關(guān)特征提取，將得到的特征發(fā)送到三種不同的分類器：K最近鄰（K-NN）、概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（PNN）和決策樹（DETR），得到ROC曲線下面積為0.987，準(zhǔn)確率為98.9%，靈敏度為98%，特異度為99.8%。他們還提出甲狀腺惡性指數(shù)（TMI）這一新的綜合指標(biāo)，它由紋理特征組成，僅用這個(gè)指標(biāo)就可以診斷結(jié)節(jié)的良、惡性。Molinari等（2010）［37］的一項(xiàng)研究則是對良性和惡性病變的超聲造影三維體積進(jìn)行建模，并對結(jié)內(nèi)血管參數(shù)進(jìn)行量化，通過一個(gè)計(jì)算機(jī)分類框架，可以將三維超聲造影的超聲圖像用于甲狀腺病變的鑒別診斷。該框架可以有效地顯示微血管和結(jié)節(jié)內(nèi)血管，最后得出小波變換和紋理參數(shù)結(jié)合簡單的KNN分類器可以用于自動分類，其準(zhǔn)確率、敏感度和特異度都在98%以上，很多學(xué)者認(rèn)為是這些特征捕捉到了良、惡性圖像特征的細(xì)微變化。

2.4 多模態(tài)超聲聯(lián)合影像組學(xué)

在Liu等（2018）［30］的研究中，建立基于二維超聲與超聲彈性成像的深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)模型，使用留一法交叉驗(yàn)證的支持向量機(jī)，輸入二維超聲和彈性超聲提取的特征，影像組學(xué)模型AUC為0.90，準(zhǔn)確度為0.85，靈敏度為0.77，特異度為0.88，優(yōu)于單獨(dú)使用二維超聲和彈性超聲提取的特征。通過應(yīng)用支持向量機(jī)，該模型的AUC分別從0.81和0.80提高到0.90，提高了約10%。這種基于多模態(tài)的非侵入性影像組學(xué)方法結(jié)合了二維超聲和彈性超聲所篩選的特征，具有最好的區(qū)分性。李春艷和李忠原（2020）［38］利用多模態(tài)超聲組學(xué)模型進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的預(yù)測，多模態(tài)診斷模型鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為93.5%、81.2%、86.9%，均高于常規(guī)超聲、超聲造影、超聲彈性成像的單一模型。在裴書芳（2019）［39］的研究中，利用隨機(jī)森林分類器建立常規(guī)超聲聯(lián)合彈性成像模型，也得出一個(gè)較好的結(jié)果，其AUC高達(dá)0.938，敏感性89.1%，特異性85.3%，準(zhǔn)確性85.7%，表現(xiàn)遠(yuǎn)優(yōu)于超聲科醫(yī)生。

3 不足與展望

目前影像組學(xué)的研究表明，其優(yōu)越的診斷鑒別以及預(yù)測能力都遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于超聲科專家的診斷能力，在未來有望將其開發(fā)為軟件安裝于超聲儀器中作為第二閱片人，顯著提高經(jīng)驗(yàn)較少的低年資醫(yī)師對于腫瘤疾病的診斷能力。將超聲圖像輸入模型軟件即可明確腫瘤的良惡性，減少非必要的手術(shù)以及額外的醫(yī)療費(fèi)用。但是目前的研究中仍有一些局限性，大多數(shù)的研究都是單中心研究，沒有進(jìn)行多中心的臨床驗(yàn)證，未來有望進(jìn)行多中心研究。同時(shí)一些研究中納入的腫瘤類型過于單一，如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺濾泡狀癌、髓樣癌等的特征均不相同，在以后的研究中，應(yīng)合并來自不同類型腫瘤的訓(xùn)練數(shù)據(jù)。在超聲圖像方面，大多數(shù)應(yīng)用的是靜態(tài)圖像，若動態(tài)或?qū)崟r(shí)地查看圖像，得出的結(jié)論也許更加可靠，同時(shí)對于超聲圖像沒有固定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同儀器、不同醫(yī)師所得出的圖像均有所不同，未來也需要制定固定標(biāo)準(zhǔn)來統(tǒng)一獲取圖像。