龍 敏，張玉琴，岳 煜，張雨梅，楊云華，劉 建，孟慶娥，王 芳，祁中蘭

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210017)

膿毒癥是由細(xì)菌等病原微生物侵入機(jī)體引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，若得不到有效控制，將會(huì)導(dǎo)致多器官功能衰竭(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)[1]。美國大樣本研究結(jié)果表明，膿毒癥發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，年平均致死率高達(dá)17%[2]。心臟是膿毒癥易受累器官，研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥心功能障礙(Sepsis-induced myocardial dysfunction,SIMD)發(fā)病率高達(dá)42%，當(dāng)膿毒癥患者出現(xiàn)SIMD時(shí)，機(jī)體缺血、缺氧，心功能降低，同時(shí)外周血管擴(kuò)張，導(dǎo)致機(jī)體有效血容量降低，可導(dǎo)致膿毒癥逐漸發(fā)展為MODS，甚至休克死亡[3]。研究指出，膿毒癥合并心功能障礙者病死率高于無心功能障礙者4～6倍[4]。當(dāng)前對(duì)于膿毒癥所導(dǎo)致的心肌損傷其具體機(jī)制還未完全清晰闡述，但當(dāng)前的國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)其與代謝、血流動(dòng)力學(xué)等多方面密切相關(guān)。膿毒癥是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病概念，中醫(yī)古籍中無相關(guān)記載，但萬變不離其宗，根據(jù)疾病臨床癥狀，可歸屬于“溫病”“熱毒”等范疇，認(rèn)為膿毒癥心肌損傷的產(chǎn)生與熱毒、瘀血、痰濁、正虛等因素有關(guān)。從中醫(yī)學(xué)辨證論治和整體的觀念出發(fā)，膿毒癥心肌損傷臨床治療上主要采取扶正固脫、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、化瘀通絡(luò)的治療原則。膿毒癥常見有多器官損傷，中醫(yī)學(xué)在此認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，從整體觀念出發(fā)，辨證論治，促進(jìn)調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡，個(gè)體化治療與當(dāng)代臨床醫(yī)學(xué)結(jié)合。因此，盡早干預(yù)和治療心功能損傷是膿毒癥治療的重要措施。隨著大樣本前瞻性研究的開展，中醫(yī)治療SIMD取得初步的臨床療效[5]。現(xiàn)探討黃連解毒湯治療SIMD的臨床療效和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月至2019年5月江蘇省第二中醫(yī)院急診病房和重癥監(jiān)護(hù)病房收治的膿毒癥心肌損傷患者68例，隨機(jī)分為對(duì)照組、觀察組，每組34例。對(duì)照組：男19例，女15例；平均年齡(60.64±16.85)歲；平均發(fā)病時(shí)間(4.36±2.45)d；原發(fā)病為血行感染8例，腹、盆腔感染7例，泌尿道感染9例，呼吸道感染10例。觀察組：男21例，女13例；平均年齡(61.58±17.37)歲；平均發(fā)病時(shí)間(4.52±2.14)d；原發(fā)病為血行感染10例，腹、盆腔感染6例，泌尿道感染7例，呼吸道感染11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，均衡可比?；颊呋蚣覍僮栽竻⒓优R床研究并簽署同意書。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[6]中膿毒癥心肌損傷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參考《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》[7]及相關(guān)文獻(xiàn)[8]制定熱毒熾盛證診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：高熱、神昏、口渴冷飲、面紅耳赤、大汗淋漓、小便短黃、大便秘結(jié)、四肢厥冷、舌紅苔黃而干，脈數(shù)或洪。具備上述癥狀2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有心功能障礙者;入組前行心肺復(fù)蘇術(shù)治療者;中藥過敏體質(zhì)者；哺乳期或妊娠期婦女;合并有其他嚴(yán)重肝、血液、腎等系統(tǒng)疾病者;未采用其他中藥治療者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予集束化等綜合治療?？垢腥局委煟喝朐撼Ｒ?guī)給予哌拉西林舒巴坦(批號(hào)210726)4.5 g靜脈滴注，每8 h1次，左氧氟沙星注射液(批號(hào)21031891)100 mg靜脈滴注，1次/d。若患者入院時(shí)病情較重，予亞胺培南西司他丁鈉(批號(hào)U015203)1.0 g靜脈滴注，每8 h1次，隨后根據(jù)血液或體液培養(yǎng)結(jié)果指導(dǎo)用藥。補(bǔ)液：因患者心功能異常，常規(guī)給予2000 ml液體，同時(shí)根據(jù)患者心功能調(diào)整。電解質(zhì)：每日常規(guī)補(bǔ)鉀4～6 g，鈉、氯5～10 g。根據(jù)動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果維持人體pH在7.35～7.45范圍內(nèi)。同時(shí)積極治療原發(fā)病和并發(fā)癥。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用黃連解毒湯。方藥組成：黃連、黃芩、黃柏各12 g，梔子18 g。加水濃煎至100 ml，早晚各50 ml溫服，療程2周。

1.3 觀察指標(biāo) 心肌損傷指標(biāo)：治療前后檢測(cè)兩組血清肌鈣蛋白I(Troponin I,cTnI)、氨基末端B型尿鈉肽前體(N.Terminal pro B.type natriuretic peptide,NT-proBNP)和肌酸激酶同工酶(Creatine kinase-MB,CK-MB)水平。心功能指標(biāo)：治療前后檢測(cè)兩組左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室舒張?jiān)缙诳焖俪溆某溆搴托姆渴湛s充盈的充盈峰(Filling peak of early left ventricular diastolic rapid filling and filling peak of atrial contraction filling，E/A)、心臟每搏輸出量(Stroke volume，SV)。氧化應(yīng)激指標(biāo)：檢測(cè)血清降鈣素原(Procalcitonin,PCT)、乳酸(Lactic acid,Lac)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)水平。比較兩組治療前后急性生理與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHE Ⅱ)、序貫器官衰竭(Sequential Organ Failure Assessment，SOFA)評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分。轉(zhuǎn)歸情況：比較兩組繼續(xù)治療、轉(zhuǎn)出ICU、死亡患者比例。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究與指導(dǎo)原則》[9]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)=(治療前后積分差值/治療前積分)×100%。顯著改善：療效指數(shù)≥70%，患者實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)指標(biāo)和中醫(yī)證候評(píng)分顯著改善，符合轉(zhuǎn)出ICU標(biāo)準(zhǔn)。顯效：50%≤療效指數(shù)<70%，患者實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)指標(biāo)和中醫(yī)證候評(píng)分有所改善，癥情較穩(wěn)定，擇日安排轉(zhuǎn)出ICU。有效：20%≤療效指數(shù)<50%，患者實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)指標(biāo)和中醫(yī)證候評(píng)分稍有改善，癥情不穩(wěn)定，繼續(xù)ICU進(jìn)一步觀察。無效：療效指數(shù)<20%，患者實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)指標(biāo)和中醫(yī)證候評(píng)分無改善，甚至加重，病情不穩(wěn)定，繼續(xù)ICU進(jìn)一步治療。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后心肌損傷指標(biāo)比較 見表1。治療前，兩組血清cTnI、NT-proBNP、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組血清cTnI、NT-proBNP、CK-MB均降低，觀察組以上指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。

表1 兩組患者治療前后心肌損傷指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 見表2。治療前，兩組LVEF、E/A、SV水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，LVEF、E/A、SV水平均升高，觀察組以上指標(biāo)水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后血清SOD、PCT、Lac水平比較 見表3。治療前，兩組血清SOD、PCT、Lac水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組血清PCT、Lac水平均降低，SOD升高，且觀察組血清PCT、Lac水平低于對(duì)照組，SOD水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。

表3 兩組患者治療前后血清SOD、PCT、Lac水平比較

2.4 兩組患者治療前后APACHE Ⅱ、SOFA、中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表4。治療前，兩組APACHE Ⅱ、SOFA、中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組APACHE Ⅱ、SOFA、中醫(yī)證候評(píng)分均降低，觀察組APACHE Ⅱ、SOFA、中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表4 兩組患者治療前后APACHE Ⅱ、SOFA、中醫(yī)證候評(píng)分比較(分)

2.5 兩組患者療效及預(yù)后比較 見表5。治療后，對(duì)照組總有效率88.2%，低于觀察組的97.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組繼續(xù)治療18例，轉(zhuǎn)出ICU 15例，死亡1例；觀察組繼續(xù)治療9例，轉(zhuǎn)出ICU 25例，死亡0例；觀察組ICU轉(zhuǎn)出率73.52%，高于對(duì)照組的44.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

SIMD可導(dǎo)致患者左心室舒縮功能失調(diào)，機(jī)體有效循環(huán)容量降低，組織缺血、缺氧，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生膿毒癥休克。因此，膿毒癥心肌損傷的治療具有重要的臨床意義，目前關(guān)于膿毒癥的治療藥物和手段較多，但膿毒癥心肌損傷病死率仍居高不下[10-11]。因中醫(yī)藥多層次、多靶點(diǎn)的治療特點(diǎn)，可積極探索中西醫(yī)聯(lián)合治療膿毒癥心肌損傷的綜合治療方案。

中醫(yī)古籍中無“膿毒癥”病名記載，根據(jù)患者的臨床癥狀及四診資料，現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸為“外感熱病”范疇，《素問·陰陽應(yīng)象大論》指出：“南方生熱，熱生火，火生苦，苦生心”“火熱受邪，心病生焉?！惫士梢娀馃岫拘白钜讉?，心主血脈，又致脈絡(luò)受損。故現(xiàn)代醫(yī)家治療膿毒癥多以清熱解毒為主[12-13]。黃連解毒湯最早記載于《肘后備急方》，是清熱解毒方藥中的常用方和經(jīng)典方，方中黃芩、黃連、黃柏清瀉三焦之火，使火毒之邪得去，梔子引三焦之火，從小便而出。本方體現(xiàn)了中醫(yī)經(jīng)典方藥之精髓，僅4味中藥，人體三焦之毒邪清泄有道，氣機(jī)疏通有暢。體現(xiàn)了中醫(yī)整體兼顧而又不失局部的整體觀念和辨證論治之法。臨床研究顯示，黃連解毒湯能降低SIMD患者ICU入住時(shí)間；使SIMD患者不同時(shí)段的心率趨向穩(wěn)定[14]。動(dòng)物研究顯示，黃連解毒湯能夠顯著降低膿毒癥大鼠血清中cTnl、CK-MB、NT-proBNP水平，減輕心肌組織損傷，降低膿毒癥大鼠病死率[15]。

PCT作為膿毒癥血清學(xué)診斷最準(zhǔn)確的指標(biāo)，通過檢測(cè)血清PCT水平評(píng)估膿毒癥病情至關(guān)重要[16]。本研究顯示，治療后，觀察組和對(duì)照組血清PCT水平均降低，觀察組降低程度優(yōu)于對(duì)照組，表明黃連解毒湯可以減輕膿毒癥患者炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子對(duì)心肌細(xì)胞的刺激，減輕心肌細(xì)胞損傷，從而達(dá)到保護(hù)心臟的作用。膿毒癥患者機(jī)體自由基水平較高，故增加SOD活性和濃度可以達(dá)到清除氧自由基的目的[17]。本研究顯示，黃連解毒湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可以提高機(jī)體SOD水平，從而減輕膿毒癥氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心臟功能損傷，起到保護(hù)心臟的作用。隨著膿毒癥病情進(jìn)展，氧化應(yīng)激導(dǎo)致的無氧代謝產(chǎn)生大量Lac，血清Lac濃度一定程度反映膿毒癥患者機(jī)體灌注和氧代謝狀態(tài)，血清高濃度Lac表明機(jī)體低灌注和缺氧狀態(tài)，心肌細(xì)胞對(duì)于上述狀態(tài)較敏感，持續(xù)高水平Lac導(dǎo)致大量心肌細(xì)胞凋亡[18]。本研究顯示，黃連解毒湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可以降低血Lac濃度，抑制酸性環(huán)境下心肌細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)心臟的作用。陳美麗等[19]研究證實(shí)，黃連解毒湯可有效降低細(xì)胞炎癥因子、調(diào)節(jié)促炎癥消退介質(zhì)等多環(huán)節(jié)，從而調(diào)控炎癥微環(huán)境平衡。周鳳華等[20]研究證實(shí)黃連解毒湯可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮收縮因子、調(diào)節(jié)血管收縮，改善膿毒癥血管灌注，保護(hù)心肌血管內(nèi)皮，從而達(dá)到保護(hù)心功能的作用。綜合分析，黃連解毒湯對(duì)膿毒癥心肌損傷的保護(hù)作用可能與其改善缺氧和灌注不足有關(guān)。

血清cTnl、CK-MB濃度與心肌損傷程度呈正相關(guān)，當(dāng)膿毒癥患者血清cTnl、CK-MB濃度持續(xù)性升高，表明患者疾病處于持續(xù)緊張狀態(tài)，有導(dǎo)致MODS和休克的可能[21]。有研究證實(shí)，膿毒血癥患者血清cTnl、CK-MB水平異常升高，患者心功能指標(biāo)與cTnl、CK-MB表達(dá)水平相關(guān)，因此密切監(jiān)測(cè)膿毒癥患者血清cTnI、CK-MB水平以評(píng)估患者病情。血清NT-proBNP濃度與心衰指數(shù)呈正相關(guān)，SIMD患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NT-proBNP可以更好的判斷病情和預(yù)后。研究指出，血清NT-proBNP濃度與LVEF呈負(fù)相關(guān)，血清NT-proBNP濃度降低表明患者心臟每搏心排血量增加，是膿毒癥心肌損傷的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。心臟彩超是監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)膿毒癥心肌損傷最常用的方法，LVEF是膿毒癥心功能不全的指標(biāo)，E/A主要體現(xiàn)膿毒癥左室舒張功能，而SV主要體現(xiàn)膿毒癥心臟容量負(fù)荷水平[22]。本研究顯示，治療后，患者心肌損傷指標(biāo)降低，同時(shí)心功能指標(biāo)提高，可見在常規(guī)西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上給予黃連解毒湯可以減輕膿毒癥心肌損傷，對(duì)心功能起到保護(hù)和改善作用，對(duì)膿毒癥疾病進(jìn)展到MODS或休克期起到了截?cái)嘧饔谩?/p>

APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分系統(tǒng)常被廣泛應(yīng)用于急危重癥領(lǐng)域，其評(píng)分?jǐn)?shù)值與疾病危重程度密切相關(guān)，故根據(jù)APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分?jǐn)?shù)值可以對(duì)疾病的現(xiàn)狀和預(yù)后進(jìn)行評(píng)估[23-24]。臨床研究顯示，對(duì)危重癥患者應(yīng)用APACHE Ⅱ評(píng)分聯(lián)合SOFA評(píng)分評(píng)估病情，可有效及時(shí)指導(dǎo)臨床診療和護(hù)理監(jiān)護(hù)，阻斷疾病進(jìn)展，降低病死率[24]。本研究顯示，黃連解毒湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可顯著降低APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分，同時(shí)觀察組臨床療效與轉(zhuǎn)歸均優(yōu)于對(duì)照組，提示黃連解毒湯可有效抑制膿毒癥患者疾病的進(jìn)展，改善疾病預(yù)后。

綜上，黃連解毒湯聯(lián)合西藥治療能減輕膿毒癥心肌損傷，保護(hù)心功能，改善患者預(yù)后，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體酸性環(huán)境、抑制炎癥因子的釋放、增強(qiáng)氧化活血物質(zhì)、清除氧自由基，從而保護(hù)心肌細(xì)胞有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)不足之處在于是單中心、小樣本的研究，研究結(jié)果具有一定片面性，下一步有必要開展多中心、大樣本臨床研究，同時(shí)開展細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索具體作用機(jī)制。