薛亮

2? 021年11月12日，全球首款可吸入式新冠疫苗在第五屆海南國(guó)際健康產(chǎn)業(yè)博覽會(huì)亮相，通過10秒霧化、深吸并屏息5秒即可順利完成一次接種，整個(gè)操作流程耗時(shí)僅20秒。

這種吸入式疫苗到底是一種什么樣的疫苗？2021年7月26日，國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志期刊《柳葉刀-感染病學(xué)》（The Lancet Infectious Diseases）在線發(fā)表了由中國(guó)工程院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所所長(zhǎng)陳薇團(tuán)隊(duì)，武漢大學(xué)中南醫(yī)院王行環(huán)教授團(tuán)隊(duì)與康希諾生物共同研發(fā)的霧化吸入重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）（Ad5-nCoV）的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，霧化吸入式疫苗安全性良好，在肌肉注射疫苗后第28天進(jìn)行吸入式加強(qiáng)免疫可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的IgG（免疫球蛋白G）和中和抗體反應(yīng)。這是全球首個(gè)發(fā)表的新冠疫苗黏膜免疫臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果令人振奮，也使得吸入式疫苗開始進(jìn)入大眾的視野。此番在海南的全球首次亮相，其被網(wǎng)友評(píng)價(jià)為“好像喝奶茶”的接種姿勢(shì)令吸入式疫苗再次成為大眾焦點(diǎn)。

開發(fā)應(yīng)用吸入式疫苗可以解決理想疫苗面臨的三大問題

既然國(guó)內(nèi)外已經(jīng)大規(guī)模使用肌肉注射式的新冠疫苗，那么為什么要獨(dú)辟蹊徑地開發(fā)吸入式疫苗。這還得從理想疫苗所必須解決的三大問題說起。

自從1796年英國(guó)醫(yī)生愛德華·詹納（Edward Jenner）發(fā)明世界上首支疫苗——“天花疫苗”以來，200多年里，各種類型的疫苗被開發(fā)出來并投入實(shí)際使用，為全世界的感染癥預(yù)防作出了巨大貢獻(xiàn)。另一方面，疫苗也存在著種種問題，需要新的疫苗開發(fā)方法來徹底解決這些問題。

我們對(duì)于疫苗的要求是什么？這是一個(gè)在疫苗開發(fā)過程中不斷被問及的問題。答案或因疫苗對(duì)應(yīng)的感染癥、疾患而異，但基本要求是：一為有效性，即疫苗達(dá)到了預(yù)防、消除或減輕目標(biāo)感染癥或其他疾患發(fā)病的最初目的;二為安全性，即疫苗接種后不會(huì)誘發(fā)不良反應(yīng)或健康問題，或者能夠?qū)⒏弊饔靡种频阶钚〕潭?三為經(jīng)濟(jì)性，即在保持疫苗質(zhì)量的同時(shí)，能夠確保疫苗的穩(wěn)定供應(yīng)，并且以人人都能承擔(dān)的低廉價(jià)格提供接種。迄今為止投入實(shí)際應(yīng)用的疫苗都是想方設(shè)法在盡可能滿足上述條件的前提下開發(fā)的，由于并不存在完美無缺的疫苗，因此疫苗的開發(fā)都是在解決問題的過程中不斷前進(jìn)發(fā)展的。

首先，從有效性來看，吸入式疫苗采用霧化器將疫苗霧化成微小顆粒，通過吸入方式進(jìn)入呼吸道和肺部，從而激發(fā)黏膜免疫;而通常肌肉注射的疫苗只能誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫。陳薇院士團(tuán)隊(duì)所領(lǐng)銜開發(fā)的研究結(jié)果表明，霧化吸入的Ad5-nCoV耐受性良好;且兩劑Ad5-nCoV霧化吸入引起中和抗體反應(yīng)與肌肉注射一劑疫苗產(chǎn)生的中和抗體滴度相似;在第一次肌肉注射后28天，通過霧化吸入疫苗作為加強(qiáng)免疫可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的IgG抗體及中和抗體反應(yīng)。

其次，從安全性來看，吸入式疫苗無須皮下注射，僅需要通過鼻腔吸入較低的劑量就能夠完成疫苗接種，不會(huì)出現(xiàn)以往諸如胳膊酸痛、腫脹等不良反應(yīng)，可以大大提高民眾接種疫苗的意愿。

最后，從經(jīng)濟(jì)性來看，吸入式疫苗的使用劑量很低，僅約為同種肌肉注射式疫苗劑量的五分之一，相當(dāng)于大幅度提高了疫苗的產(chǎn)量。此外，接種過程無須使用注射器，可以有效解決醫(yī)療廢棄物處理等問題。

吸入式疫苗的創(chuàng)新接種方法已在流感疫苗領(lǐng)域?qū)嶋H應(yīng)用

皮下注射和肌肉注射是過去最常用的疫苗接種方法，日常生活中所遇到的大多數(shù)疫苗都是通過注射器進(jìn)行皮下或肌肉注射接種的。然而這種接種方法伴隨著疼痛和不快，尤其會(huì)給嬰幼兒帶來巨大壓力。此外，還會(huì)產(chǎn)生一些生物安全管理相關(guān)問題，諸如由注射器造成的二次感染風(fēng)險(xiǎn)，以及使用過的注射器等醫(yī)療廢棄物的處理。

另一方面，隨著免疫學(xué)研究的不斷進(jìn)展，實(shí)驗(yàn)證明疫苗接種方法和路徑不同，有效性的強(qiáng)弱也不盡相同。吸入式疫苗作為一類創(chuàng)新接種方法的新型疫苗正在走入我們的生活。按接種方法分類，吸入式疫苗屬于經(jīng)鼻黏膜接種型疫苗。例如，流感病毒一般通過人類咽部和呼吸道黏膜感染發(fā)病，因此流感疫苗經(jīng)鼻接種比皮下接種能誘導(dǎo)出更強(qiáng)的針對(duì)流感病毒的黏膜免疫應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)更好的預(yù)防效果。在考慮開發(fā)新疫苗時(shí)，不僅要選擇疫苗抗原，而且要考慮疫苗抗原的接種途徑，這一點(diǎn)非常重要。

如上所述，黏膜接種作為皮下接種的一種新的替代方法正在引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。盡管醫(yī)學(xué)界早就開始采用口服方法接種脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗和輪狀病毒疫苗，但并沒有積極引入到其他疫苗的接種。其原因是，在黏膜表層，由于pH環(huán)境和消化酶的存在，疫苗抗原在被抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別之前就已被降解，因此無法誘導(dǎo)有效的保護(hù)作用。然而，最近黏膜免疫學(xué)研究的快速進(jìn)展表明：第一，將疫苗抗原接種到黏膜組織中，可誘導(dǎo)抗原在黏膜特異性淋巴結(jié)（如腸道相關(guān)淋巴組織和腭扁桃體淋巴組織）中呈現(xiàn)，并產(chǎn)生黏膜組織特異性免疫應(yīng)答;第二，此時(shí)通過體液性免疫應(yīng)答所產(chǎn)生的抗體主要為分泌型IgA（免疫球蛋白A）。IgA抗體與IgG抗體不同，以二聚體以上的多聚體形式存在，根據(jù)黏膜接種型流感疫苗研究者的報(bào)告，IgA抗體對(duì)流感病毒的抗原突變體具有交叉保護(hù)作用。流感病毒在自然界中不僅能經(jīng)常發(fā)生抗原性漂移，而且能發(fā)生同型毒株間基因片段的重配，形成了流感疫苗的時(shí)效性。這一重要發(fā)現(xiàn)對(duì)于研制具有交叉保護(hù)能力的流感疫苗至關(guān)重要。因此，人們?cè)絹碓叫枰兄起つそ臃N型疫苗作為預(yù)防各種感染癥的措施，如流感、人類呼吸道合胞病毒感染癥、諾如病毒感染癥等，這些疾病最初發(fā)病的主要部位均在呼吸器官、消化器官和泌尿器官的黏膜。

黏膜接種的方法除了口服接種誘導(dǎo)腸道相關(guān)淋巴組織吸收抗原之外，還包括通過鼻腔噴霧或鼻腔滴注（經(jīng)鼻接種），以及舌下接種等，誘導(dǎo)腭扁桃體組織吸收抗原。事實(shí)上，已被批準(zhǔn)在歐美廣泛使用的新型流感減毒活疫苗FluMist（R）Quadrivalent（美國(guó)Medlmmune生產(chǎn)）就是通過噴霧經(jīng)鼻接種的。在印度，由印度血清研究所（Serum Institute of India）生產(chǎn)的鼻噴式流感減毒活疫苗Nasovac（R）也在國(guó)際上得到了承認(rèn)。在日本，以國(guó)立感染癥研究所和大阪大學(xué)微生物病研究所為中心對(duì)經(jīng)鼻接種型滅活流感疫苗預(yù)防流感的有效性和安全性進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，正在向日本國(guó)家申請(qǐng)實(shí)際應(yīng)用。

在今年我國(guó)國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的流感疫苗中，也首次出現(xiàn)了通過鼻噴接種的流感減毒活疫苗，為長(zhǎng)春百克生物科技股份公司生產(chǎn)的三價(jià)減毒活疫苗。值得注意的是，目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的鼻噴流感疫苗適用人群僅為3—17歲。

“吸入式新冠疫苗”研發(fā)的最新進(jìn)展

我國(guó)國(guó)內(nèi)除了陳薇院士所領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)的批件，正在申請(qǐng)緊急使用吸入式新冠疫苗外，近日由廈門大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)牽頭研發(fā)的鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗也通過了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的應(yīng)急審批，獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著我國(guó)五條技術(shù)路線應(yīng)急研發(fā)的新冠疫苗都已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)已于9月1日在江蘇省東臺(tái)市正式啟動(dòng)。鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗是在雙重減毒的流感病毒載體內(nèi)，插入新冠病毒刺突蛋白基因片段，研發(fā)成的活病毒載體疫苗。

在我國(guó)香港地區(qū)，自2020年4月至2021年9月，食衛(wèi)局和醫(yī)療衛(wèi)生研究基金已批出3輪撥款，共計(jì)5.13億港元，支持大學(xué)進(jìn)行67項(xiàng)針對(duì)新冠肺炎的醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目，其中包括資助香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)系研發(fā)一款鼻噴式新冠疫苗“衛(wèi)活苗TM一號(hào)”，目前已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

在美國(guó)，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校微生物學(xué)系主任Frances Lund正在與生物技術(shù)公司Altimmune合作開發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)自我接種的鼻噴式新冠疫苗。

除了治療新冠肺炎疾病，我國(guó)慢性呼吸道疾病患者對(duì)吸入制劑需求巨大，隨著吸入式制劑藥械組合技術(shù)逐步革新，中國(guó)吸入制劑的研發(fā)能力需要進(jìn)一步提升和增強(qiáng)。希望在不久的將來，會(huì)開發(fā)出更多簡(jiǎn)便、高效、多樣的理想疫苗。

（作者系上海圖書館〈上?？茖W(xué)技術(shù)情報(bào)研究所〉副研究員）

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