黃笛，譚穎穎

（1.商洛學(xué)院 健康管理學(xué)院/陜西“四主體一聯(lián)合”秦嶺健康食品配料及核桃產(chǎn)業(yè)技術(shù)校企聯(lián)合研究中心，陜西商洛 726000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046）

慢性腎臟病具有患病率高、知曉率低，起病隱匿，病程長且不可逆的弊端。由于醫(yī)療資源相對不平衡，導(dǎo)致城鄉(xiāng)地區(qū)患者的診療和預(yù)后具有很大差別[1]。商洛市位于秦嶺南麓，受地緣限制，引進(jìn)高層次醫(yī)學(xué)人才相對困難，農(nóng)村合作醫(yī)療未普遍開展，醫(yī)療條件相對落后[2]。商洛偏遠(yuǎn)山區(qū)居民缺乏對慢性腎臟病的認(rèn)知，且在疾病初期，該病缺少特征性臨床癥狀，常被忽視而延誤治療，因此患者首次就診時多數(shù)已發(fā)展至腎功能異常的階段。此外，低保人群往往因擔(dān)憂診治疾病帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不主動接受規(guī)范系統(tǒng)的治療而導(dǎo)致疾病加速惡化[3]。慢性腎臟病進(jìn)展至終末期僅能靠費用高昂的血液透析維持治療，而商洛部分地區(qū)醫(yī)療條件落后，僅市級醫(yī)院擁有血液透析相關(guān)設(shè)備，透析治療一旦進(jìn)行，需要終生持續(xù)且頻次很高。居住在秦嶺偏遠(yuǎn)山區(qū)的患者，常因交通不便和經(jīng)濟(jì)困難而無法得到有效救治。因此，探索療效確切、經(jīng)濟(jì)實惠的診療方法十分迫切。而今，傳統(tǒng)中醫(yī)藥防治慢性腎臟病被越來越多學(xué)者提倡，如運用中醫(yī)六經(jīng)辨證的方法進(jìn)行系統(tǒng)診斷和治療[4]。真武湯是治療慢性腎臟病的常用方劑，具有療效可靠、安全性高、不良反應(yīng)少且費用低廉的特點，可能為商洛偏遠(yuǎn)山區(qū)及貧困慢性腎臟病患者提供新的治療思路。該方的藥物組成包含茯苓、芍藥、生姜、附子和白術(shù)。對真武湯開展藥理藥效的研究，對秦嶺康養(yǎng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要意義。本文系統(tǒng)總結(jié)了近年來有關(guān)真武湯治療慢性腎臟病的作用機(jī)制和臨床研究進(jìn)展，為真武湯的進(jìn)一步研究開發(fā)提供理論。

1 中醫(yī)對慢性腎臟病病機(jī)的認(rèn)識

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）指各種原因引起的慢性腎臟損害，包括結(jié)構(gòu)改變和功能異常，時間超過3個月[5]。中醫(yī)概念中并無“慢性腎臟病”的概念，中醫(yī)認(rèn)為，腎主水液，具有主持和調(diào)節(jié)水液代謝的作用，“分清濁，司開闔”，《醫(yī)門法律·水腫》有云：“腎者，胃之關(guān)也。腎司開闔，腎氣從陽則開，陽太盛則關(guān)門大開，水直下而為消；腎氣從陰則闔，陰太盛則關(guān)門常闔，水不通而為腫?！盵6]根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，可將慢性腎臟病歸屬于“水腫、尿濁、癃閉、關(guān)格”等中醫(yī)病名范疇。慢性腎臟病的中醫(yī)病機(jī)可概括為本虛標(biāo)實，虛實夾雜，“本虛”是因，“標(biāo)實”是果，在虛證的基礎(chǔ)上發(fā)展出現(xiàn)血瘀、濕毒、痰濁等標(biāo)證，這些實邪又可阻滯氣血，使實證更甚，同時加重本虛。

1.1 脾腎虧虛

在慢性腎臟病的虛證證型中，歷代醫(yī)家尤其重視脾腎虧虛。腎為先天之本，脾為后天之本，先天腎精需要后天脾的滋養(yǎng)，后天脾臟的運化升清有賴先天腎的溫煦和推動。脾腎虧虛是被廣泛認(rèn)可的致病因素，張琪[7]認(rèn)為脾腎在生理上互根互用，病理上互為因果，慢性腎臟病的根本病機(jī)是脾腎虧虛，在治療上提倡調(diào)脾補(bǔ)腎之法。張宗禮[8]認(rèn)為脾腎虧虛是痰、濕、瘀的根本原因，CKD患者的共性是腎虛與血瘀并存，提出“腎虛必兼血瘀”?？傊?，脾腎虧虛是慢性腎臟病發(fā)生的根本，可因先天素體陽虛致后天失養(yǎng)，或后天脾虛無以滋養(yǎng)先天腎陽，最終脾腎俱虛，腎病乃生。

1.2 瘀血

瘀血是中醫(yī)腎病關(guān)鍵的致病因素和病理產(chǎn)物，眾多醫(yī)家在研究CKD的中醫(yī)病機(jī)中，發(fā)現(xiàn)虛證與血瘀關(guān)系密切。田濟(jì)[9]在深入研究國醫(yī)大師張大寧治療慢性腎臟病的臨床經(jīng)驗后，認(rèn)為慢性腎衰的基本病機(jī)是腎虛血瘀，濕毒內(nèi)蘊(yùn)，腎虛可導(dǎo)致并加重血瘀。氣虛與血瘀相互作用，貫穿全程，楊霓芝等[10]認(rèn)為CKD的發(fā)病機(jī)制主要與氣虛有關(guān)，而血瘀則導(dǎo)致病程遷延不愈，提出益氣活血法為慢性腎臟病的基本治法。因虛致瘀，而瘀血又加重虛證，二者互為因果，使腎病纏綿難愈。

1.3 水濕

中醫(yī)理論中，腎主水，分清濁，司開闔，故腎臟虛衰必然產(chǎn)生水液代謝障礙，產(chǎn)生水濕之邪，而水濕又能阻滯經(jīng)絡(luò)氣血，使腎虛更甚。任艷蕓等[11]認(rèn)為濕為慢性腎臟病的發(fā)病之因，濕邪可從內(nèi)生，可自外受，濕阻腎絡(luò)，與他邪共患，發(fā)為腎病。付春梅等[12]認(rèn)為濕濁是貫穿慢性腎臟病病程始終的病理因素，是最為基本和關(guān)鍵的實邪。孫偉[13]將慢性腎臟病的病機(jī)歸納為“腎虛濕淤”，認(rèn)為腎氣虧虛是發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，濕淤是加重病變的基本環(huán)節(jié)。研究表明水濕乃慢性腎臟病水液代謝失常所致的病理產(chǎn)物，也是導(dǎo)致疾病發(fā)生、發(fā)展的原因。

1.4 痰濁

痰濁由水濕之邪演變而來，其阻滯性更強(qiáng)，致病范圍更廣，甚者可蒙蔽清竅，擾亂神明。一些醫(yī)家認(rèn)為慢性腎臟病的病因病機(jī)與痰濁關(guān)系密切。沈金峰等[14]通過對濁邪的分析指出濁邪是水液代謝失常產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，具有彌散性、隱匿性、易阻性等特點，認(rèn)為慢性腎臟病乃正虛日久致濁邪內(nèi)生，濁伏腎絡(luò)，腎絡(luò)癥積而成，治療上宜扶正驅(qū)濁。張秀霞[15]認(rèn)為臟腑失和則痰濁內(nèi)生，痰濁既生則腎病起，痰濁所致腎病具有起病隱匿，遷延不愈，阻澀經(jīng)絡(luò)，痰瘀互結(jié)，致病廣泛的特點。痰濁可加重脾虛和腎虛，阻滯氣血經(jīng)絡(luò)，亦加重瘀血和水濕，使腎病遷延難愈。

2 真武湯治療慢性腎臟病的中醫(yī)理論研究

2.1 真武湯治療慢性腎臟病的基本病機(jī)和治法

真武湯出自漢代張仲景所著《傷寒論》一書，“太陽病發(fā)汗，汗出不解，……，振振欲擗地者，真武湯主之?！薄吧訇幉?，二三日不已，……，真武湯主之?！闭嫖錅怨乓詠肀挥靡灾委熌I陽虛水泛證型的水腫、尿頻、心悸、頭暈、腹痛、咳嗽等癥，具有豐富的臨床經(jīng)驗和深入的中醫(yī)理論研究，適用于慢性腎臟病患者以腎陽虛衰為本，特別是水濕浸漬的證型?？虑賉16]《傷寒來蘇集》云：“小便不利，實則坎中無陽?？仓谢鹩貌恍?，故腎家水體失職，是下焦有寒，不能制水故也。法當(dāng)壯元陽以消陰翳，逐留垢以清水源，因立此湯。”解釋了慢性腎臟病的病機(jī)乃腎陽虛衰無以制水，而真武湯能溫腎陽，清水源。

2.2 真武湯方義的認(rèn)識

《醫(yī)宗金鑒》言真武湯：“用附子之辛熱，壯腎之元陽，而水有所主益；白術(shù)之苦燥，建立中土，而水有所制矣；生姜之辛散，佐附子以補(bǔ)陽，溫中有散水之意；茯苓之淡滲，佐白術(shù)以健土，制水之中有利水之道焉?！盵17]說明了真武湯能夠溫腎陽、補(bǔ)脾土、疏水道?！侗静莘暝费裕骸俺凉褚嬖?，消痰利水。治風(fēng)寒濕痹，散腰臍間血及沖脈為病，逆氣里急。”闡述了白術(shù)燥濕利水，與其健脾之功有關(guān)，即溫運脾氣，培土制水，配伍附子可溫煦脾腎，脾陽腎陽得復(fù)，則寒濕可除?！秱摗?74條桂枝附子湯方后注：“附子，術(shù)，并走皮肉，逐水氣”，更說明白術(shù)健脾利水，附子溫陽可蒸散水濕，二者協(xié)同溫化水飲?！侗静輷褚V目》言：“茯苓……除濕益燥；緩脾生津；導(dǎo)氣平火；開腠理；泄膀胱；療腎積奔豚?！避蜍叩瓭B利濕，兼健脾之功，茯苓得附子，則補(bǔ)火生土；附子得茯苓則坎陽相助，水有所攝，使邪從小便去。

生姜于真武湯中，能解太陽未解之表邪。真武湯以太陽病冠首，發(fā)汗后不解，仍有表證，生姜辛溫，解表散寒。能助附子溫陽散寒。生姜能溫太陰化虛寒水飲，與附子配伍脾腎共暖。能助茯苓、白術(shù)宣散水邪。三藥均歸脾經(jīng)，溫脾而健脾，三者合用祛痰、化濕、利水，從不同通路祛水濕之邪。《別錄》云：“主治傷寒、咳逆、上氣、止嘔吐。 ”《證類本草》言生姜能“去痰、下氣”。附子與白術(shù)、茯苓、生姜配伍，在溫陽的基礎(chǔ)上，兼具制水、行水、散水之功，是治療陽虛水泛之證的用藥核心。

《神農(nóng)本草經(jīng)》言：“芍藥，味苦平。主邪氣腹痛，除血痹，破堅積，寒熱，疝瘕，止痛，利小便，益氣?！盵18]《本經(jīng)》：“味苦平，主邪氣腹痛，除血痹，破堅積，寒熱疝瘕，止痛，利小便，益氣。”《本草經(jīng)集注》：“主通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣，利膀胱、大小腸，消癰腫，時行寒熱，中惡，腹痛，腰痛?！盵19]在真武湯方中，芍藥與不同藥物配伍，作用偏重各有不同，具體分兩方面。一者，與白術(shù)、茯苓配伍，健脾土，疏肝郁，舒筋止痛，利小便。王東升等[20]認(rèn)為真武湯證土虛木乘，肝失疏泄故筋肉攣急，腹痛，身瞤動；芍藥酸寒入肝，善治厥陰木郁風(fēng)動之病，通過恢復(fù)肝木疏泄來利小便；茯苓、白術(shù)健脾土，配伍疏肝之芍藥，則脾土不虛，木不來犯?！督饏T要略·水氣病脈診并治第十四》有“血不利則為水”[21]，赤芍之活血化瘀之功，亦能助水液排泄，水腫得消。二者，與附子、白術(shù)配伍，防止過燥傷陰?！夺t(yī)宗金鑒》云：“……芍藥之酸斂，加于制水、主水藥中，一以瀉水，使子盜母虛，得免妄行之患；一以斂陽，使歸根于陰，更無飛越之虞?！?/p>

3 真武湯組方藥物的藥理研究

3.1 附子

附子是真武湯的君藥，具有化氣行水、溫腎暖脾的功效。附子辛、甘，有毒，需久煎，現(xiàn)代藥理研究表明，附子主要的成分是不同類型的生物堿，附子的毒性主要來源于烏頭堿。陸超穎等[22]利用超高效液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜聯(lián)用法檢測附子水煎劑中的生物堿成分，發(fā)現(xiàn)含量最高的是單酯型生物堿（59.07%），其次是醇胺型生物堿（29.48%）；并運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明附子具有抗炎的功效。研究表明，附子中的去甲烏藥堿能夠抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素 6（IL-6）、活性氧（ROS）及一氧化氮（NO）、前列素 E2[23]，上述因子與炎癥反應(yīng)及腎臟血流有密切關(guān)聯(lián)。去烏藥堿能夠通過抑制NF-κB信號通路的激活，抑制Caspase-3和Caspase-9的表達(dá)[24]，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。王瑞[25]通過對附子多糖的提取、分離和純化研究表明，附子水提液、醇提取物及多糖均可降低 IL-1β、TNF-α、PEG2 等炎癥因子水平，且具有抗氧化作用。由此，附子能夠通過抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善慢性腎臟病的病理改變，延緩疾病進(jìn)程。

3.2 茯苓

茯苓是真武湯的臣藥，具有利水滲濕的功效，性甘、平。茯苓的化學(xué)成分主要有β-茯苓聚糖、茯苓酸、蛋白質(zhì)、揮發(fā)油等[26]。茯苓在臨床上被廣泛應(yīng)用于水液代謝疾病，經(jīng)大量臨床經(jīng)驗證明具有明確的利尿作用，其發(fā)揮利尿作用的主要成分是茯苓皮乙醇提取物及其乙酸乙酯提取部位。田婷[27]采用UPLC-HDMS代謝組學(xué)法闡明茯苓皮乙醇提取物能夠改善尿液肌酐、尿素氮指標(biāo)，改善脂質(zhì)代謝異常，有效防治慢性腎損傷。陳丹青[28]分離出茯苓中的茯苓酸A，通過制備慢性腎損傷及腎纖維化模型的動物模型及細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)茯苓酸A能夠作用于Gas6/Axl、IκB/NF-κB、Krap1/Nrf2、AMPK、TGF-β/Smad和 Wnt/β-catenin 等信號通路，通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，發(fā)揮抑制腎間質(zhì)纖維化的作用。茯苓是治療腎臟疾病的主要藥物，該藥能夠有效緩解腎臟病臨床癥狀，保護(hù)腎臟功能；藥理學(xué)研究亦表明能夠通過多種通路和機(jī)制抑制腎纖維化。

3.3 白術(shù)

白術(shù)是真武湯的臣藥，具有健脾燥濕的功效，性甘、苦，溫?，F(xiàn)代藥理研究表明，白術(shù)主要的化學(xué)成分是揮發(fā)油、白術(shù)內(nèi)酯及內(nèi)酯類化合物等，具有利尿、增強(qiáng)免疫、改善胃腸道功能、抗炎、抗癌、改善糖代謝等功能[29]。許平翠等[30]通過白術(shù)揮發(fā)油GC-MS指紋圖譜與氧化活性的譜效關(guān)系表明，白術(shù)中的蒼術(shù)酮具有抗氧化的作用。張麗咪等[31]以H2O2誘導(dǎo)的bEnd.3細(xì)胞研究白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的作用，發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ通過抑制Caspase凋亡路徑及調(diào)節(jié)相關(guān)凋亡蛋白的表達(dá)，抑制細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。白術(shù)主要通過抑制氧化應(yīng)激，進(jìn)而抑制腎臟損傷，與茯苓具有協(xié)同作用。

3.4 白芍

白芍是真武湯中的佐藥，具有緩急止痛、斂陰養(yǎng)血的功效，性苦、酸，微寒?，F(xiàn)代藥理研究表明其主要含芍藥苷、牡丹酚、苯甲酰芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、揮發(fā)油、蛋白質(zhì)、三萜類成分等，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗血栓、抗腫瘤等藥理作用[32]。張揚等[33]通過腎缺血再灌注損傷的實驗表明白芍總苷能夠抑制多種炎癥因子和腎組織ROS產(chǎn)生保護(hù)腎臟功能。崔麗等[34]通過建立糖尿病大鼠模型，以不同劑量白芍總苷進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)白芍總苷能夠抑制大鼠腎小管上皮凋亡，緩解糖尿病大鼠腎臟損傷。林勁等[35]研究了白芍總苷對慢性腎小球腎炎大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)該成分能夠下調(diào)IL-1β、TGF-β的表達(dá)，保護(hù)腎臟功能。聶曉莉[36]研究發(fā)現(xiàn)白芍總苷能夠降低狼瘡性腎炎的血清肌酐、尿素氮值，減少蛋白尿，減輕腎組織炎癥水平，減輕腎組織內(nèi)皮細(xì)胞損傷，具有明確的腎保護(hù)作用。白芍與白術(shù)、茯苓在腎臟病的治療中經(jīng)常同時使用，白芍能夠減輕腎臟病臨床癥狀、減輕病理損傷。

3.5 生姜

生姜是真武湯的佐藥，具有溫散水濕的功效，性辛、微溫，歸肺、脾、胃經(jīng)?，F(xiàn)代藥理研究表明生姜的主要成分是α-姜烯、β-檀香萜醇、β-水芹烯、生姜酚、姜烯酮等揮發(fā)油，具有止嘔、抗炎、抗氧化、抗癌、降血脂等藥理作用[37-38]。

4 真武湯方的藥理研究

慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的過程中必然伴隨腎間質(zhì)纖維化（renal interstitial fibrosis,RIF）進(jìn)行性加重[39]；腎小管、腎小球微血管逐漸硬化；腎小球濾過率逐漸下降，腎功能惡化；腎小球及腎間質(zhì)的炎癥改變。真武湯能夠抑制細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc,ECM）沉積，保護(hù)腎功能，抑制腎臟炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，對于延緩慢性腎臟病進(jìn)程，抑制腎纖維化改變具有一定作用。

4.1 抑制ECM沉積

真武湯能夠抑制成纖維細(xì)胞活化，減少胞外基質(zhì)分泌，從而減少ECM的生成。周波等[40]通過真武湯對單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠模型腎間質(zhì)纖維化的干預(yù)及療效，得出真武湯能減輕大鼠腎組織病理損傷，降低腎小管病變，阻斷或延緩大鼠RIF的進(jìn)程。說明真武湯能作用于腎小管，延緩腎小管上皮細(xì)胞的纖維化轉(zhuǎn)變。邱模炎等[41]采用“單腎切除加腺嘌呤灌胃法”建立腎衰竭模型，發(fā)現(xiàn)真武湯具有抗纖維化的作用，其作用途徑可能與抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維增生有關(guān)。抑制該膠原纖維生成的具體分子學(xué)機(jī)制尚不清楚，但Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維主要由RIF的效應(yīng)細(xì)胞，即肌成纖維細(xì)胞分泌的，故可能作用于肌成纖維細(xì)胞。研究證實，真武湯能降低腎間質(zhì)纖維化大鼠腎組織中FN和MMP-9的蛋白含量[42]。FN即纖維連接蛋白為細(xì)胞外基質(zhì)組成成份及膠原纖維提供支架。MMP-9即基質(zhì)金屬蛋白酶9，MMPs能夠降解完整的基底膜，使ECM的降解與產(chǎn)生失衡，促進(jìn)纖維化的進(jìn)展。真武湯能抑制FN和MMP-9的產(chǎn)生，減少膠原纖維產(chǎn)生和積聚在腎間質(zhì)中，進(jìn)而抑制腎間質(zhì)纖維化。

4.2 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是慢性腎臟病的基本病理變化和病理機(jī)制之一，也是造成慢性腎臟病發(fā)生和發(fā)展的病因。高糖、毒性因子、機(jī)械損傷等刺激腎臟固有細(xì)胞，應(yīng)激產(chǎn)生一系列炎癥因子，慢性的炎癥刺激能引起腎小球系膜、足細(xì)胞及腎小管、基底膜的形態(tài)改變，影響腎臟重吸收、濾過和分泌的功能。韓凌等[43]通過檢查UUO模型大鼠外周血細(xì)胞因子，包括血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、白介素 1β（IL-1β）、白介素 6（IL-6）、脂褐素、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）分子表達(dá)，研究認(rèn)為真武湯可能是通過降低上述細(xì)胞因子含量，緩解體內(nèi)微炎癥狀態(tài)，從而緩解腎間質(zhì)纖維化。宋立群等[44]則通過UUO模型研究真武湯對NF-κB表達(dá)的影響，從分子水平對真武湯治療腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制進(jìn)行探索，結(jié)果得出真武湯能夠抑制該因子的表達(dá)。NF-κB活化后可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄多種炎性因子、補(bǔ)體、免疫受體等，參與炎癥反應(yīng)和腎間質(zhì)纖維化的多個環(huán)節(jié)，因此，抑制該信號因子能夠有效減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)激，從而延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)程。洪莉麗[45]建立慢性心力衰竭模型，以不同劑量的真武湯給藥干預(yù)，指出真武湯能夠抑制NF-κB/炎癥因子級聯(lián)反應(yīng)。郭燕[46]以單側(cè)輸尿管結(jié)扎制備腎間質(zhì)纖維化模型，研究真武湯的作用機(jī)制，結(jié)果證明該方能夠作用于Wnt/β-catenin信號通路，抑制腎間質(zhì)纖維化。Wnt/β-catenin信號通路能夠介導(dǎo)并促進(jìn)炎癥因子、促纖維化因子釋放，加重腎間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積及成纖維細(xì)胞的增殖和活化，是腎間質(zhì)纖維化發(fā)生和發(fā)展的重要通路。

4.3 改善腎臟血流

腎血管及血流動力學(xué)異常是引起殘存腎單位喪失的重要機(jī)制，也是引起繼發(fā)性進(jìn)行性腎小球硬化的重要原因。因殘損腎單位代償，單個腎單位出現(xiàn)高壓力、高濾過、高灌注的狀態(tài)，腎血流量和血管內(nèi)流體靜壓增高。真武湯能夠下調(diào)腎組織血栓素B2、血管緊張素Ⅱ水平，進(jìn)而改善腎臟血流和血管[47]。血栓素B2可導(dǎo)致腎血流和腎小球濾過率顯著下降；血管緊張素Ⅱ能收縮腎小球出、入小動脈，增高腎血管流體靜壓。降低腎組織血栓素B2、AngⅡ水平，能夠改善腎臟血管高壓狀態(tài)，進(jìn)而保護(hù)腎功能。洪莉麗[45]研究亦表明，真武湯給藥后能改善大鼠血流動力學(xué)相關(guān)參數(shù)，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)。高血壓是慢性腎臟病進(jìn)行性加重的重要因素，血壓升高可進(jìn)一步增加腎小球壓力和灌注，而RAAS系統(tǒng)被激活是造成腎性高血壓的主要原因。真武湯能抑制TGF-β/Smad信號通路及CTGF、α-SMA活化，有效降低腎性高血壓，保護(hù)腎臟功能[48]。

4.4 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激反應(yīng)是慢性腎臟病主要的病理機(jī)制之一，氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧（ROS）能夠直接損傷腎臟固有細(xì)胞，同時介導(dǎo)大量炎癥因子、致纖維化因子，加重炎癥反應(yīng)，加速纖維化進(jìn)程；氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)物還能作用于腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起腎小球血流減少，進(jìn)而發(fā)生管-球失衡，誘發(fā)水鈉潴留。真武湯能夠有效抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，延緩慢性腎臟病的病程進(jìn)展。孫靜[49]建立腎小管上皮細(xì)胞氧化損傷模型，以不同劑量真武湯進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明真武湯具有保護(hù)腎臟氧化損傷，抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化作用。血糖升高引起的糖尿病腎病是慢性腎臟病的主要類型之一，高糖是誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵因素[50]。劉爽等[51]研究了高糖誘導(dǎo)下真武湯對腎小球系膜細(xì)胞的作用，結(jié)果表明真武湯能夠抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，減少ROS的生成，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。

5 真武湯治療慢性腎臟病的臨床研究

5.1 原發(fā)性腎臟病臨床研究

真武湯治療慢性腎小球腎炎療效確切，能夠有效緩解臨床癥狀，減少尿蛋白含量及改善各項實驗室檢查指標(biāo)，并且無明顯不良反應(yīng)[52]。真武湯能夠改善原發(fā)性腎病綜合征臨床癥狀，降低24 h-尿蛋白、血脂，增加血清白蛋白含量[53]。除此之外，真武湯還能減少原發(fā)性腎病綜合征的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量[54]。林仁勇等[55]臨床研究表明真武湯配合針刺治療原發(fā)性慢性腎臟病能夠改善患者腎功能及腎臟血流。

5.2 慢性腎功能衰竭臨床研究

慢性腎功能衰竭是慢性腎臟病進(jìn)展的必然結(jié)局，此期出現(xiàn)腎功能異常，血清肌酐、尿素氮值升高，病理表現(xiàn)為腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化范圍增大、炎癥細(xì)胞浸潤增多、腎小球及腎小管萎縮、壞死，臨床表現(xiàn)可見尿量減少、皮膚瘙癢、水腫、心肺功能失常、貧血、骨質(zhì)疏松等。真武湯常應(yīng)用于慢性腎臟病的各個時期，有研究表明，真武湯能夠通過下調(diào)血清中CTGF和HGF水平，改善慢性腎臟?、蟆羝诘呐R床癥狀和體征[56]。翟正朦等[57]研究發(fā)現(xiàn)真武湯治療慢性腎功能衰竭CKD3期脾腎陽虛的患者，能夠改善癥狀，保護(hù)腎臟功能，抑制腎纖維化。眩暈是慢性腎功能衰竭常見的臨床癥狀，《傷寒論》真武湯證的條文中有“頭眩、身動”的描述，臨床研究表明，真武湯能夠明確改善慢性腎衰竭患者眩暈癥狀[58]。吳琳虹等[59]研究了真武湯對維持性血液透析的慢性腎衰竭患者的影響，結(jié)果表明，真武湯能夠增加透析患者24 h尿量，保護(hù)殘存腎功能，并且能夠改善患者營養(yǎng)狀況。

5.3 其他類型腎病臨床研究

真武湯具有抗炎、抗氧化等作用，臨床上常應(yīng)用于治療糖尿病腎病，具有顯著的療效。張熙旭[60]、周英[61]等臨床研究真武湯聯(lián)合二甲雙胍對痰瘀互結(jié)型糖尿病腎病的影響，發(fā)現(xiàn)真武湯能改善患者血糖、血脂，調(diào)節(jié)內(nèi)皮因子水平。戴朝博[62]、王淑蘭[63]等研究表明真武湯能改善糖尿病腎病大鼠的腎臟功能及病理形態(tài)，改善患者的臨床癥狀。蔡青山[64]研究表明真武湯加味還可減少糖尿病腎病患者尿蛋白的排泄。

真武湯對于狼瘡性腎炎具有防治效果，臨床研究表明，真武湯聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎效果優(yōu)于常規(guī)激素治療[65]，真武湯聯(lián)合免疫制劑治療脾腎陽虛型狼瘡性腎炎，能夠有效改善腎臟功能，控制狼瘡活動，緩解臨床癥狀[66]。

真武湯還可用于IgA腎病的治療，葉淑芬等[67]研究表明真武湯能通過改善機(jī)體高凝狀態(tài)，減少凝血功能障礙延緩腎功能惡化。真武湯能夠改善IgA腎病血尿、蛋白尿等臨床表現(xiàn)，吳佩澤[68]認(rèn)為其機(jī)制可能與提高紅細(xì)胞免疫功能有關(guān)。王建新等[69]以真武湯治療脾腎陽虛型IgA腎病，發(fā)現(xiàn)真武湯改善腎臟功能和臨床癥狀有效率高，還能增強(qiáng)患者體質(zhì)。

6 結(jié)語

慢性腎臟病的中醫(yī)病機(jī)為“本虛標(biāo)實”，即以脾腎虧虛為本，淤血、水濕、痰濁為標(biāo)。《傷寒論》中真武湯是臨床治療慢性腎臟病的常用方，歷代醫(yī)家普遍認(rèn)為該方配伍精妙，標(biāo)本兼治，溫陽化氣行水，用治慢性腎臟病陽虛水泛恰到好處?，F(xiàn)代藥理研究真武湯方，其組方藥物都有不同程度抗炎、抑制氧化應(yīng)激、保護(hù)腎功能的作用。真武湯合方能夠抑制細(xì)胞外基質(zhì)過量沉積、抗炎、抑制氧化應(yīng)激、改善腎臟血流，延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。臨床上，真武湯可用于治療原發(fā)性腎臟病，還可用于糖尿病腎病、狼瘡性腎炎及IgA腎病等類型的慢性腎臟病，能夠有效緩解臨床癥狀，治療效果確切。近年來，關(guān)于真武湯加味方劑及其合方對慢性腎臟病影響的研究也越來越多，如真武湯加水蛭、黃芪，可加強(qiáng)其改善腎臟血流的作用；真武湯合五苓散，可加強(qiáng)其調(diào)節(jié)水液代謝的作用。真武湯及其加味方不僅能夠延緩慢性腎臟病的發(fā)展，對于慢性心力衰竭、高血壓、糖尿病等慢性疾病都具有一定的臨床療效，值得后期更加深入的研究。

目前關(guān)于真武湯治療CKD的研究也存在一定的不足，如CKD的建模方法多樣，本文中提到單側(cè)輸尿管結(jié)扎、阿奇霉素注射和部分腎臟切除，建模方法不統(tǒng)一可能會造成結(jié)果的偏差；真武湯的給藥劑量尚未標(biāo)準(zhǔn)化；缺少大樣本的臨床試驗等。因此，在后期真武湯的研究中，需要更加規(guī)范具體、深入細(xì)化，臨床上的研究需要擴(kuò)大樣本含量和規(guī)模、建立更加標(biāo)準(zhǔn)的研究方案，為真武湯治療慢性腎臟病的臨床療效和作用機(jī)制提供更加可靠的依據(jù)。