毛姣玉 薛韻 李曉東

華中科技大學協(xié)和深圳醫(yī)院新生兒科，深圳 518000

據(jù)文獻報道，約3%的妊娠期婦女會出現(xiàn)肝臟相關病變，如子癇前期或子癇、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）及HELLP綜合征（the syndrome of hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet count）等，從而增加了孕產(chǎn)婦和新生兒的發(fā)病率和病死率［1］。

AFLP和HELLP綜合征是兩種罕見的妊娠期并發(fā)癥，二者臨床表現(xiàn)及實驗室結果有較多相似之處，且均常發(fā)生于妊娠晚期，但病理生理卻截然不同，治療方法亦不相同。AFLP是發(fā)生在妊娠晚期或產(chǎn)褥早期的罕見卻致命的妊娠期特有疾病，病理學表現(xiàn)為肝細胞微泡性脂肪浸潤，發(fā)生率約為1：（7 000～15 000），由Stander和Caden于1934年首次提出［2］。AFLP病情發(fā)展迅速、兇猛，若不及時救治，可在短時間內(nèi)并發(fā)急性肝功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、腎功能衰竭、肝性腦病、多器官功能障礙，甚至母嬰死亡［3］。本病好發(fā)于30周之后，目前發(fā)病機制仍不明確，但既往研究表明，胎兒長鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶缺乏導致線粒體脂肪酸氧化障礙和妊娠期間脂肪酸代謝缺陷是導致AFLP的主要原因［4］。多胎妊娠、男性胎兒、合并其他妊娠期肝臟疾病以及既往有ALFP病史是本病的主要危險因素［5］。HELLP綜合征以溶血、肝酶升高及血小板減少為特點，最早于1954年由Pritchard發(fā)現(xiàn)報道，由Weinstein［6］于1982年命名并詳細、系統(tǒng)描述，是一種妊娠期罕見但嚴重的多系統(tǒng)疾病，其發(fā)生率占所有妊娠的0.2%～0.8%［7］，在重度子癇前期中的發(fā)病率為10.0%～20.0%，常危及母嬰生命。HELLP綜合征常發(fā)生于妊娠28～36周或產(chǎn)后48 h內(nèi)，本病的主要病理改變與妊娠期高血壓疾病相同，如血管痙攣、血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集與消耗、纖維蛋白沉積和終末器官缺血等，但發(fā)展為HELLP綜合征的啟動機制尚不清楚。本病可并發(fā)肺水腫、胎盤早剝、DIC、產(chǎn)后出血、腎衰竭等，剖宮產(chǎn)率高，病死率明顯增高。因胎盤供血、供氧不足，胎盤功能減退，可導致胎兒生長受限、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)［8］。母胎并發(fā)癥導致圍產(chǎn)期病死率為6.7%～70.0%，產(chǎn)婦病死率為1.0%～24.0%［9］。因此，為改善母嬰預后，HELLP綜合征的早期識別和及時治療很有必要。

AFLP和HELLP均屬于妊娠期特有疾病，兩者臨床早期均表現(xiàn)為非特異性胃腸道癥狀，且實驗室檢查也極為相似，故很難鑒別兩種疾病。然而AFLP和HELLP綜合征的病理生理及治療方法卻大相徑庭，因此早期快速診斷和治療對提高母嬰結局具有決定性作用。既往研究大多是單獨報道這兩種疾病孕婦情況的綜述，很少同時比較這兩種疾病［10］。AFLP和HELLP綜合征鑒別診斷尚不明確，本研究旨在通過比較這兩種疾病母親臨床指標分析、新生兒結局及實驗室結果，從而為AFLP與HELLP綜合征的早期、快速診斷和鑒別提供決策依據(jù)和幫助。

資料與方法

1、臨床資料

本研究為回顧性隊列分析，研究對象為2011年6月至2021年6月10年間在華中科技大學協(xié)和深圳醫(yī)院住院診斷為AFLP或HELLP綜合征孕婦。本研究已通過華中科技大學協(xié)和深圳醫(yī)院倫理委員會審查。采用英國斯旺西大學提出的Swansea診斷標診斷AFLP，Tennessee分類系統(tǒng)診斷HELLP綜合征［11］。

比較AFLP和HELLP綜合征的產(chǎn)婦特征、實驗室數(shù)據(jù)、并發(fā)癥和新生兒結局。依據(jù)妊娠期高血壓疾病診治指南診斷妊娠期高血壓、妊娠合并慢性高血壓、子癇前期、重度子癇前期及子癇［12］。采用彌散性血管內(nèi)凝血診斷中國專家共識［13］診斷DIC。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）定義為血清肌酐升高（7 d內(nèi)≥正?；€1.5倍或2 d內(nèi)≥0.3 mg/dL）或少尿（尿量持續(xù)6 h<0.5 ml/kg）［14］。產(chǎn)后出血定義為產(chǎn)后24 h內(nèi)出血超過500 ml［15］。以中國15個城市單胎出生體質量百分位數(shù)為基礎，將出生體質量<10百分位數(shù)定義為小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）。通過透亮B超或MRI確診顱內(nèi)出血。通過病史、臨床表現(xiàn)、胸片來診斷新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）。通過評估導管前和導管后血氧飽和度、胸部影像學、動脈血氣和超聲心動圖診斷新生兒持續(xù)性肺動脈高壓。

一經(jīng)診斷AFLP，建議立即分娩。≥34周或更早發(fā)生HELLP綜合征的孕婦發(fā)生以下任一情況建議立即分娩：（1）出現(xiàn)AKI、DIC、子癇或可疑胎盤早剝等并發(fā)癥；（2）實驗室指標迅速惡化；（3）難以控制的高血壓；（4）胎兒情況不明［16］。在孕婦條件允許的情況下，妊娠23～34周期間予產(chǎn)前單療程地塞米松治療，以減少NRDS的發(fā)生率，隨后在24～48 h分娩。

2、統(tǒng)計學處理

應用SPSS24.0版本進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗來確定變量是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用Student’st檢驗，否則，以中位數(shù)（四分位間距）［M（QR）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

在研究期間，12例產(chǎn)婦被診斷為AFLP，60例診斷為HELLP綜合征。

表1為兩組產(chǎn)婦一般情況。HELLP綜合征組產(chǎn)婦入院時的收縮壓和舒張壓水平均顯著高于AFLP組（均P<0.05）。兩組產(chǎn)婦年齡、分娩時體質量指數(shù)（BMI）、妊娠次數(shù)、產(chǎn)次、是否初產(chǎn)、雙胎妊娠及剖宮產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。

表1 AFLP和HELLP綜合征產(chǎn)婦一般情況比較

表2為兩組產(chǎn)婦實驗室數(shù)據(jù)。白細胞計數(shù)、總膽紅素、膽汁酸、肝酶、尿酸、肌酐、凝血譜，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），提示AFLP組出現(xiàn)高膽紅素血癥、肝功能受損、急性腎損傷和凝血功能障礙的發(fā)生率更高。而HELLP組血小板計數(shù)明顯低于AFLP組，乳酸脫氫酶（LDH）明顯高于AFLP組。兩組間血紅蛋白和血糖水平差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。

表2 AFLP和HELLP綜合征產(chǎn)婦實驗室檢查比較

表3為兩組產(chǎn)婦并發(fā)癥情況。與HELLP綜合征組相比，AFLP組有更多的產(chǎn)婦并發(fā)癥，包括黃疸、DIC、輸血、腎功能損傷及重癥監(jiān)護病房入院率。而HELLP綜合征組的重度子癇前期發(fā)生率顯著升高。兩組輕度子癇前期和子癇差異無統(tǒng)計學意義。HELLP綜合征組及AFLP組均未出現(xiàn)產(chǎn)婦死亡。

表3 AFLP和HELLP綜合征產(chǎn)婦并發(fā)癥比較

表4為新生兒結局。HELLP綜合征組出生體質量及出生胎齡均低于AFLP組。此外，在HELLP綜合征組中，SGA和NRDS的發(fā)生率更高。HELLP綜合征組新生兒住院率高于ALFP組，差異有統(tǒng)計學意義。兩組在性別、死產(chǎn)、感染、顱內(nèi)出血、濕肺、新生兒持續(xù)肺動脈高壓和新生兒病死率方面差異均無統(tǒng)計學意義。HELLP綜合征組中有4例新生兒死亡，其中2例死因為早產(chǎn)，2例為死胎。AFLP組無新生兒死亡。HELLP綜合征組及AFLP組均未并發(fā)新生兒持續(xù)性肺動脈高壓。

表4 AFLP和HELLP綜合征產(chǎn)婦所生新生兒結局比較

討 論

雖然AFLP及HELLP綜合征在臨床癥狀和實驗室檢查方面有較多相似之處，但經(jīng)過本次對AFLP及HELLP綜合征病例資料進行回顧性分析，以及結合國內(nèi)外相關研究報道，有助于臨床更及時、有效地將兩種疾病區(qū)分開來。在本研究中，AFLP患者與黃疸、膽汁淤積、肝功能損傷、腎功能損傷及DIC相關，而HELLP綜合征患者與入院時高血壓、重度子癇前期和低血小板計數(shù)相關。然而，HELLP綜合征組更容易出現(xiàn)新生兒并發(fā)癥，如SGA、NRDS和出生胎齡更小、出生體質量更低。因此，高膽紅素血癥、膽汁淤積、肝酶異常升高、低纖維蛋白原血癥、凝血功能障礙和血清肌酐升高的臨床和實驗室證據(jù)可能有助于鑒別AFLP和HELLP綜合征。其中纖維蛋白原水平、肌酐水平和膽紅素水平的差異可幫助鑒別AFLP和HELLP綜合征這一結論，和Byrne等［11］的研究結論一致。

AFLP和HELLP綜合征的全身受累程度不同。AFLP患者多器官功能障礙發(fā)生率較高。AKI可由可由腎臟線粒體