馬運(yùn)婷，鄭月，趙新湘

非酒精性肝脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種由環(huán)境和遺傳因素共同導(dǎo)致的慢性肝病，影響世界上多達(dá)三分之一的成年人[1]，且發(fā)病率在年輕人中呈上升趨勢(shì)，其特征為肝臟脂肪積累≥5%。近期，越來越多的研究表明NAFLD與肝功能及左心室結(jié)構(gòu)功能障礙密切相關(guān)，其不僅會(huì)導(dǎo)致肝功能受損、增加肝臟相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，還可引起左心室重塑和心力衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡[2-3]。有報(bào)道顯示心血管疾病是NAFLD患者的主要死亡原因[4]，但此類研究多是基于超聲(ultrasound，US)和計(jì)算機(jī)體層成像(computed tomography，CT)，兩者均未對(duì)肝臟脂肪含量進(jìn)行量化評(píng)估，且既往研究已表明，與US和CT相比，MR mDixon序列對(duì)肝臟脂肪含量的量化評(píng)估更為準(zhǔn)確[5]。目前，國(guó)內(nèi)仍缺乏NAFLD MR mDixon肝臟脂肪分?jǐn)?shù)(liver fat fraction，HFF)與肝功能及左心室結(jié)構(gòu)功能的相關(guān)性研究。因此，本研究的目的是利用MR mDixon定量測(cè)定NAFLD的HFF，分析NAFLD與肝功能及左心室結(jié)構(gòu)功能的相關(guān)性。

材料與方法

1.研究對(duì)象

本研究納入2020年1月-2021年1月在昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院經(jīng)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)診斷的無臨床癥狀的NAFLD患者110例，所有患者一周內(nèi)均行肝功能生化指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖檢查。排除肝臟疾病3例、長(zhǎng)期大量飲酒者(乙醇攝入量男>140g/周、女>70g/周)7例、惡性腫瘤2例及嚴(yán)重心臟疾病者4例，最終納入研究的NAFLD患者94例。

2.研究方法

收集研究對(duì)象的性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等資料，測(cè)量身高、體重，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)=體重(kg)/身高2(m2)，測(cè)量血壓(收縮壓、舒張壓)。采集空腹靜脈血進(jìn)行生化指標(biāo)檢測(cè)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase，GGT)、甘油三脂(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肌酐、尿酸。

采用Philips Achieva 3.0T TX行腹部MR mDixon序列掃描，經(jīng)MR后處理軟件測(cè)量HFF。mDixon序列參數(shù)：TR 3.80 ms， TE 1.31 ms ，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚4.0 mm。mDixon T1WI序列一次掃描后獲得4組圖形，即同相位、反相位、水像及脂像。

采用Philips iE33超聲對(duì)所有納入研究的觀察者采用M型超聲、二維超聲及脈沖頻譜多普勒技術(shù)測(cè)量，每項(xiàng)指標(biāo)分別測(cè)量三次取平均值。記錄以下參數(shù)：左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDd)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)及左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。采用脈沖頻譜多普勒技術(shù)測(cè)量舒張?jiān)缙诙獍昕谘魉俣确逯礒峰/舒張晚期二尖瓣口血流速度峰值A(chǔ)峰(E/A)。采用美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦的成人超聲心動(dòng)圖量化標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算左心室心肌質(zhì)量(left ventricular mass，LVM)及左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular massindex，LVMI)。計(jì)算公式如下：LVM=0.8×1.04×[(IVST+LVPWT+LVEDd)3-LVEDd3]+0.6，體表面積(body surface area，BSA) =0.0061×身高(cm)+0.0128×體重(kg)-0.1529，LVMI=LVM/BSA。以LVEDd、LVPWT、IVST、LVM及LVMI評(píng)估左心室結(jié)構(gòu)，以LVEF評(píng)估左心室收縮功能，以E/A值評(píng)估左心室舒張功能。當(dāng)E/A值小于1，即認(rèn)為患者的左心室舒張功能下降，為舒張功能不全。

根據(jù)測(cè)得的HFF分為NAFLD組(HFF≥5%)和健康對(duì)照組(HFF<5%)，進(jìn)一步將NAFLD組分為輕度(5%≤HFF<10%)、中度(10%≤HFF<25%)、重度(HFF≥25%)3個(gè)亞組。各組影像資料見圖1～4。

圖1 健康對(duì)照組，HFF為 0.37%。a)同向位；b)反相位。 圖2 輕度NAFLD，HFF為7.55%。a)同向位；b)反相位。 圖3 中度NAFLD，HFF為17.22%。a)同向位；b)反相位。 圖4 重度NAFLD，HFF為31.87%。a)同向位；b)反相位。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

本組納入研究的NAFLD患者94例，男32例，女62例，平均年齡(55.99±12.51)歲。同期納入性別年齡匹配的健康志愿者20例，平均年齡(53.10±6.09)歲。

1.NAFLD組與健康對(duì)照組參數(shù)比較

兩組觀察者的收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、ALT、AST、TG、尿酸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，兩組的年齡、性別、GGT、TC、HDL-C、LDL-C、肌酐，有無吸煙、高血壓、糖尿病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

兩組觀察者的IVST、LVPWT、LVM、LVMI、E峰、A峰、E/A差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，兩組的LVEDd、LVEF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表2 對(duì)照組與NAFLD組及輕、中、重度NAFLD組間左心室結(jié)構(gòu)功能指標(biāo)比較

2.輕、中、重度NAFLD組間參數(shù)比較

年齡、性別、收縮壓、舒張壓、BMI、GGT、TG、TC、HDL-C，LDL-C、肌酐在三組間中比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。ALT、AST在NAFLD輕度與重度、中度與重度中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)，在NAFLD輕度與中度中比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；尿酸在NAFLD輕度與中度、輕度與重度中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.005)，在NAFLD中度與重度中比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表1 對(duì)照組與NAFLD組及輕、中、重度NAFLD組間一般資料比較

LVEDd、IVST、LVPWT、LVM、LVMI、E峰、A峰、LVEF在三組中比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。E/A在NAFLD輕度與中度、輕度與重度中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)，在NAFLD中度與重度中比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 輕、中、重度NAFLD組間比較有差異指標(biāo)

3.血清生化指標(biāo)及左心室舒張功能指標(biāo)與輕、中、重度NAFLD的相關(guān)性分析

ALT、AST、尿酸與 NAFLD嚴(yán)重程度呈輕度正相關(guān)(P均<0.05)，E/A與NAFLD嚴(yán)重程度呈輕度負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表4。

表4 左心室舒張功能指標(biāo)與輕、中、重度NAFLD的相關(guān)性分析

討 論

1.NAFLD對(duì)肝功能的影響

本研究顯示NAFLD患者的ALT、AST較正常對(duì)照組均升高，且在重度NAFLD中明顯升高，提示重度NAFLD患者肝功能明顯受損。相關(guān)性分析顯示ALT、AST與肝臟脂肪變性程度呈正相關(guān)，提示這些指標(biāo)可以預(yù)測(cè)NAFLD的嚴(yán)重程度。既往研究也顯示ALT不僅可以預(yù)測(cè)NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]，還可以反映肝臟脂肪變性的嚴(yán)重程度[7]，與本組研究結(jié)果一致。NAFLD患者ALT、AST增高的原因可能是由于肝細(xì)胞內(nèi)脂肪滴的沉積，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝臟的炎性改變及纖維化，導(dǎo)致正常肝細(xì)胞減少，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟功能受損。本組研究顯示ALT、AST在輕度與重度、中度與重度NAFLD之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而徐錦媚等[8]采用超聲對(duì)脂肪肝分度研究顯示ALT、AST在中度與重度NAFLD之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是超聲對(duì)NAFLD分度存在一定的局限性，而本研究MR mDixon HFF是定量評(píng)估，對(duì)NAFLD分度更為準(zhǔn)確，且馬靜等[9]對(duì)經(jīng)肝穿刺活檢確診的NAFLD患者研究也得出，MR mDixon HFF與NAFLD的脂肪變性程度呈正相關(guān)。既往研究顯示高尿酸血癥會(huì)增加患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)[10]，但未驗(yàn)證高尿酸血癥是否與NAFLD的嚴(yán)重程度存在一定關(guān)系，而本組研究進(jìn)一步驗(yàn)證了高尿酸血癥與NAFLD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示高尿酸血癥也可預(yù)測(cè)NAFLD的嚴(yán)重程度，發(fā)生機(jī)制可能與胰島素抵抗和氧化應(yīng)激有關(guān)。

2.NAFLD對(duì)左心室結(jié)構(gòu)和功能的影響

本組研究結(jié)果顯示：NAFLD組的E/A較對(duì)照組低，相關(guān)性分析顯示，E/A值與NAFLD的脂肪變性程度呈負(fù)相關(guān)，且在輕度與中度、輕度與重度NAFLD間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在中度與重度NAFLD間E/A差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示相對(duì)于中度NAFLD患者，重度NAFLD患者左心室舒張功能進(jìn)一步惡化程度較低。Jung等[11]采用超聲斑點(diǎn)追蹤技術(shù)也證明了NAFLD與左心室舒張功能障礙密切相關(guān)，但未驗(yàn)證中度與重度NAFLD患者間的舒張功能是否存在差異。此外，與對(duì)照組相比，NAFLD組的IVST、LVPWT、LVM及LVMI均明顯升高，提示NAFLD患者存在左心室向心性肥厚。Petta等[12]對(duì)經(jīng)肝組織活檢確診的NAFLD患者研究也發(fā)現(xiàn)，肝臟脂肪變性似乎與左心室肥厚相關(guān)。關(guān)于NAFLD脂肪變性程度對(duì)左心室結(jié)構(gòu)的影響結(jié)果并不一致，本組研究顯示IVST、LVPWT、LVM及LVMI在輕、中、重度NAFLD間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但既往用超聲診斷的NAFLD研究顯示[11]，左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)IVST、LVPWT、LVM及LVMI隨著NAFLD脂肪變性程度的增加而增加，因此還需要多中心大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。NAFLD患者左心室結(jié)構(gòu)和舒張功能受損可能與氧化應(yīng)激、慢性炎癥及心肌細(xì)胞脂毒性損傷相關(guān)。氧化應(yīng)激不僅可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還會(huì)觸發(fā)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而這些炎癥因子會(huì)導(dǎo)致心臟的幾何形狀和功能的改變。關(guān)于NAFLD對(duì)左心室收縮功能的影響結(jié)果也不一致。本組研究顯示LVEF在NAFLD組與對(duì)照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Petta等[12]、Chiu等[13]、Fotbolcu等[14]的研究結(jié)果一致，但Kotronen等[6]的研究顯示，NAFLD組較健康對(duì)照組的LVEF明顯降低，Bekler等[15]對(duì)NAFLD患者的右心室功能進(jìn)行研究，也證明了NAFLD患者雖有右心室舒張功能受損，但右心室射血分?jǐn)?shù)依然保留。近年來，一項(xiàng)近30年的隨訪研究也證實(shí)NAFLD對(duì)左心室結(jié)構(gòu)和功能的影響與時(shí)間密切相關(guān)[16]。因此，下一步可能還需結(jié)合NAFLD的病程進(jìn)行研究。

目前，NAFLD引起心臟損傷的關(guān)系尚不清楚，可能與下述機(jī)制有關(guān)：①NAFLD介導(dǎo)的慢性炎癥對(duì)心臟的影響：NAFLD患者會(huì)同時(shí)伴有C-反應(yīng)蛋白、IL-6、細(xì)胞粘附因子及P-選擇素升高[17]，而這些炎癥因子與冠狀動(dòng)脈微血管的損害密切相關(guān)，最終導(dǎo)致左心室僵硬和心力衰竭。②心外膜脂肪的異常聚集：研究表明NAFLD脂肪變性程度與心外膜脂肪厚度呈正相關(guān)[18]，而心外膜脂肪細(xì)胞通過旁分泌作用，分泌的脂肪因子主要損傷冠脈血管內(nèi)皮細(xì)胞[19]，最終導(dǎo)致左心室舒張功能受損和左心室重構(gòu)。③胰島素抵抗：NAFLD可誘導(dǎo)胰島素抵抗[20]。胰島素抵抗增加肝臟和心臟周圍脂肪的沉積、促進(jìn)炎癥因子的釋放，這些因素會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而導(dǎo)致微循環(huán)障礙。同時(shí)，胰島素抵抗會(huì)刺激心肌細(xì)胞增生，引起患者的左心室后壁厚度和室間隔厚度明顯增加，致使心肌肥厚，導(dǎo)致左心室舒張功能障礙。

3.本組研究局限性

本研究具有一定的局限性。首先，盡管MR mDixon技術(shù)可以定量評(píng)估NAFLD患者的脂肪含量，但病理活檢才是NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)。其次，本組左心室結(jié)構(gòu)和功能參數(shù)的評(píng)價(jià)是采用超聲心動(dòng)圖，可能存在操作者的影響，若能應(yīng)用心臟磁共振的T1-mapping和心肌應(yīng)變分析NAFLD與左心室結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)性可能更完美。最后，本組未對(duì)NAFLD病程進(jìn)行分析。

綜上，采用MR mDixon HFF可準(zhǔn)確對(duì)NAFLD進(jìn)行分級(jí)。NFALD會(huì)導(dǎo)致患者的肝功能、左心室結(jié)構(gòu)及舒張功能不同程度的損傷，隨著NAFLD的嚴(yán)重程度增加，肝功能和左心室舒張功能損傷程度會(huì)進(jìn)一步加重。因此，對(duì)于NAFLD患者應(yīng)積極檢測(cè)、早期干預(yù)，避免嚴(yán)重的肝功能和心功能損傷。