孫建宇，郭 華，張?jiān)圃?，崔小?/p>

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，江蘇 214023）

血管生成性T淋巴細(xì)胞（angiogenic T cells，Tang）是HUR等[1]發(fā)現(xiàn)的T淋巴細(xì)胞亞群，其主要表面標(biāo)志物包括CD3、CD31和CRCX4。Tang細(xì)胞通過(guò)分泌高水平成血管性細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、白介素-8（IL-8）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和粒細(xì)胞刺激因子（GSF），促進(jìn)血管新生和血管內(nèi)皮修復(fù)[2]。目前已知年齡、血脂異常、糖尿病及體力活動(dòng)減少等是動(dòng)脈粥樣硬化常見的危險(xiǎn)因素。本文通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，擬從危險(xiǎn)因素角度對(duì)Tang細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 血管生成性T淋巴細(xì)胞

1.1 血管生成性T淋巴細(xì)胞表型 Tang細(xì)胞表面標(biāo)志物包括CD3、CD31和CXCR4，通常標(biāo)記為CD3+CD31+T淋巴細(xì)胞。其中CD3是T淋巴細(xì)胞的共同標(biāo)記，CD31又稱為血小板-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1/CD31）[3]，既是粘合劑也是信號(hào)蛋白。CXCR4是穩(wěn)態(tài)趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1a（stromal cell derived factor-1，SDF-1a）的特異性受體[4]，屬于具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體家族，SDF-1包含6種選擇性剪接亞型，其中SDF-1a表達(dá)量最多，穩(wěn)態(tài)趨化因子控制各種細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)遷移和歸巢。

1.2 血管生成性T淋巴細(xì)胞功能 Tang細(xì)胞主要通過(guò)誘導(dǎo)缺血組織新生血管形成和激活損傷血管再內(nèi)皮化來(lái)維持血管平衡。HUR等[1]將基質(zhì)膠與SDF-la混合物注入正常BALB/C小鼠皮下組織，發(fā)現(xiàn)遷移至皮下組織的單核細(xì)胞隨著新生血管樣結(jié)構(gòu)的增加而增多，免疫組化染色顯示Tang細(xì)胞包繞新生血管，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Tang細(xì)胞能促進(jìn)后肢缺血裸鼠模型的新血管形成，血流灌注明顯增加，毛細(xì)血管密度上升，后肢壞死率明顯下降，證明Tang細(xì)胞參與新生血管形成。損傷血管內(nèi)皮修復(fù)或新生血管形成需要依賴血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）[5]，在生理或病理因素刺激下EPCs從骨髓動(dòng)員到外周血并分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞。HUR等[1]發(fā)現(xiàn)Tang細(xì)胞在人外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)中構(gòu)成EPCs集落的中心，而去除Tang細(xì)胞后EPCs集落數(shù)極大減少，說(shuō)明Tang細(xì)胞是早期EPCs集落形成和分化所必需的。HUR等[1]及KUSHNER等[2]的研究均發(fā)現(xiàn)CD3+CD31+T細(xì)胞較CD3+CD31-T細(xì)胞釋放更多的促血管生成因子，如VEGF、IL-8、MMP-9和GSF，而這些細(xì)胞因子在內(nèi)源性內(nèi)皮修復(fù)中起著重要作用。

2 血管生成性T淋巴細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的相關(guān)性

動(dòng)脈粥樣硬化傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、血脂異常、高血壓、糖尿病和糖耐量異常、吸煙、遺傳因素及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS），還包括體力活動(dòng)減少、高熱量飲食、A型性格等非傳統(tǒng)因素[6]。CALIGIURI等[7]及WEIL等[8]發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈瘤和冠心病患者循環(huán)中Tang細(xì)胞數(shù)量與動(dòng)脈粥樣硬化面積成反比。有研究顯示，Tang細(xì)胞與年齡、血脂異常、糖尿病及體力活動(dòng)減少等動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素高度相關(guān)[9-14]。

2.1 年齡 細(xì)胞衰老及細(xì)胞功能衰退對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的不同階段有貢獻(xiàn)[15]。KUSHNER等[9]選取健康、久坐男性36例，其中青年（25±5歲）、中年（46±6歲）、老年（64±2歲）各12例，用磁珠法從外周血分選出Tang細(xì)胞，老年組Tang細(xì)胞占CD3+細(xì)胞24%，明顯低于中年組38%和青年組40%（P＜0.01），中年和老年男性Tang細(xì)胞向SDF-lα的遷移明顯減弱；在培養(yǎng)基中加入促凋亡星形孢子素后，Tang細(xì)胞中Caspase-3濃度明顯升高，且中老年男性Tang細(xì)胞中Caspase-3濃度較年輕男性高35%（P＜0.05），端粒長(zhǎng)度進(jìn)行性下降（青年為10 706±06 bp，中年為10 179±79 bp，老年為9 324±192 bp）。SAJIB等[16]研究表明，端粒長(zhǎng)度與CXCR4/SDF-1表達(dá)呈正相關(guān)，隨著端粒長(zhǎng)度逐漸縮短，CXCR4/SDF-1表達(dá)逐漸下降。端粒長(zhǎng)度縮短導(dǎo)致Tang細(xì)胞CXCR4（SDF-1漸受體）表達(dá)減少，限制Tang細(xì)胞對(duì)SDF-1限的趨化反應(yīng)，向血管損傷部位遷移減少，血管生成潛能降低，心血管風(fēng)險(xiǎn)增大。

2.2 血脂異常 高水平低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。CALIGIURI等[12]敲除載脂蛋白E基因建立apoE-KO小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型，發(fā)現(xiàn)血栓組較無(wú)血栓組CD31+T淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的比例顯著減少[（72.3±1.5）%vs（84.1±1.2）%，P＜0.0001]。他們還將apoE-KO小鼠和C57BL/6小鼠的脾細(xì)胞懸液放入含有微修飾低密度脂蛋白脾細(xì)胞懸液的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天，發(fā)現(xiàn)來(lái)自apoE-KO小鼠的CD31-脾T淋巴細(xì)胞的增殖比例是C57BL/6小鼠的兩倍，CD31+脾T淋巴細(xì)胞數(shù)則明顯較少。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明低密度脂蛋白可抑制Tang細(xì)胞增殖，阻礙血管修復(fù)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，但具體分子機(jī)制尚不清楚。

2.3 糖尿病 POZNYAK等[18]報(bào)道1型和2型糖尿病均可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，加速其進(jìn)展，伴隨疾病發(fā)展的血糖水平升高、血脂異常和其他代謝變化與動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展密切相關(guān)。研究證實(shí)，糖尿病患者的二肽酰肽酶-4（DPP-4）水平明顯升高，且SDF-1易被DPP-4分解[19-20]。Tang細(xì)胞表面表達(dá)CXCR4，后者是SDF-1的受體，SDF-1控制Tang細(xì)胞的遷移和歸巢。以2型糖尿病患者為研究對(duì)象，經(jīng)DPP-4抑制劑利納格利丁治療26周后，患者SDF-1水平明顯升高，Tang細(xì)胞有升高趨勢(shì)[13]。推測(cè)糖尿病患者因升高的DPP-4過(guò)度分解SDF-1，阻礙Tang細(xì)胞趨化，使其循環(huán)數(shù)量下降，延緩血管修復(fù)與新生，這可能是糖尿病易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

2.4 體力活動(dòng) 適當(dāng)運(yùn)動(dòng)能有效降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)[21]，其中可能涉及多重機(jī)制。O’CARROLL等[14]招募12名受試者，在70%吸氧峰值和6×20秒的循環(huán)能量計(jì)上完成45分鐘的沖刺間隔運(yùn)動(dòng)及持續(xù)運(yùn)動(dòng)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)2 h后Tang細(xì)胞升高，SDF-1及CXCR4的表達(dá)也增加，24 h后恢復(fù)正常。KUSHNER等[9]及ROSS等[10]的研究也證實(shí)運(yùn)動(dòng)可增加Tang細(xì)胞表面CXCR4表達(dá)，對(duì)SDF-1的趨化作用更敏感，這可能是適當(dāng)運(yùn)動(dòng)可降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用的機(jī)制之一。

3 血管生成性T淋巴細(xì)胞與慢性間歇性缺氧的關(guān)系

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]，慢性間歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）促進(jìn)患者血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

3.1 端粒 由于CIH引起活性氧水平增加，DNA修復(fù)破壞，慢性炎癥和生物鐘紊亂導(dǎo)致DNA損傷增加，引起端?？s短[23]。端?？s短可導(dǎo)致Tang細(xì)胞表面CXCR4表達(dá)減少[9]，SDF-1趨化反應(yīng)受限。

3.2 半胱氨酸蛋白酶-3 Caspase-3是細(xì)胞凋亡過(guò)程最主要的終末剪切酶，CIH導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Caspase-3表達(dá)水平升高[24-26]，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在CIH處理的大鼠肺泡上皮細(xì)胞[24]、主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞[25]及心肌細(xì)胞[26]中，凋亡率和Caspase-3蛋白水平顯著升高，而Tang細(xì)胞具有凋亡易感性[9]。推測(cè)間歇性缺氧可促進(jìn)Tang細(xì)胞凋亡，循環(huán)數(shù)量減少。

3.3 血脂異常及糖尿病 CIH引起交感神經(jīng)激活、全身炎癥、氧化應(yīng)激負(fù)荷和激素系統(tǒng)變化，導(dǎo)致脂肪堆積和肥胖，并降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，增加血脂異常及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[27]。如前所述，糖尿病患者因升高的DPP-4過(guò)度分解SDF-1，Tang細(xì)胞趨化能力降低，同時(shí)高血脂亦可明顯阻礙Tang細(xì)胞的增殖。推測(cè)CIH造成Tang細(xì)胞循環(huán)數(shù)量下降及趨化能力降低，可能是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

4 小 結(jié)

血管生成性T淋巴細(xì)胞在維持血管平衡中起到重要作用，它在循環(huán)中數(shù)量的減少及趨化能力的減弱會(huì)直接影響血管損傷后的修復(fù)。目前研究表明，年齡、糖尿病及體力活動(dòng)減少均能造成循環(huán)Tang細(xì)胞數(shù)量下降及趨化能力降低，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這些改變主要通過(guò)影響SDF-1及CXCR4的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。也有研究發(fā)現(xiàn)血脂異常導(dǎo)致的循環(huán)Tang細(xì)胞數(shù)量的下降主要是由于升高的低密度脂蛋白抑制Tang細(xì)胞的增殖，但其發(fā)生機(jī)制有待明確。睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，慢性間歇性缺氧引起的細(xì)胞端粒長(zhǎng)度縮短、Caspase-3水平升高以及機(jī)體血脂、血糖異常均可能使循環(huán)Tang細(xì)胞數(shù)量及趨化能力發(fā)生變化，值得進(jìn)一步探索。