呂麗媛 張 英 劉 杰 鄭佳彬 周曉梅 李 奇 張 冉 李冰雪 林洪生

(1 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京，100700；2 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腫瘤科,北京,100053)

乳腺癌是目前全球新發(fā)病例最多的惡性腫瘤，同時在中國女性癌因性死亡中排名前5位，嚴重威脅婦女生命健康[1]。臨床實踐中乳腺癌根據雌激素受體、孕激素受體表達差異被分為激素依賴型和非激素依賴型。其中激素依賴型較為常見，占乳腺癌患者的60%～75%[2]。常規(guī)綜合治療中，5～10年的內分泌治療(Ednocrine Therapy，ET)是其必不可少的重要組成部分。但是,ET過程中出現的潮熱盜汗、骨節(jié)煩痛、急躁易怒、心慌胸悶、乏力氣短等癥狀，嚴重降低了ET的依從性，且即使對于雌激素受體陽性的乳腺癌，他莫昔芬的有效率亦不到45%，且隨著用藥時間延長,其有效率亦明顯下降[3]。ET的乳腺癌患者復查發(fā)現復發(fā)轉移,現代醫(yī)學通常選用全身化療或ET控制病灶發(fā)展，化療或繼續(xù)ET藥物耐藥成為了醫(yī)師和患者面臨的難題。林洪生教授在多年的臨床實踐中，提出了中藥輔助ET的治療原則，并收到了較好的療效，成為了中西醫(yī)結合治療的新思路。本文通過案例的展示揭示林教授在乳腺癌ET中改善患者癥狀以及預防耐藥的中醫(yī)藥治療思路。

1 謹守病機，肝脾腎同治

經過余桂清、張代釗、郁仁存等前輩名家長期臨床實踐探索后，學界對腫瘤的病機認識統(tǒng)一為本虛標實，本虛以脾腎虧虛為主，因此確立了扶正培本的基本治則，重視脾腎理論[4-6]。而林教授在傳承的基礎上結合乳腺癌發(fā)病特點，確立了肝脾腎同治的治療思路?！秼D人大全良方》中有關于“乳巖屬肝脾郁怒”的記載，強調乳腺癌的病變臟腑主要為肝，病機為木郁克脾。這被認為是關于乳腺癌情志病因最早的論述[7]。隨之，《丹溪心法》中也有記載:“憂怒郁悶，朝夕積累……肝氣橫逆，遂成隱核。”[8]《外科大成》:“乳頭屬厥陰肝經，乳房屬足陽明胃經?！盵9]肝主疏泄，調暢情志，情志不調則易使肝失疏泄，胸脅脈絡氣機不利。乳房屬胃，脾與胃相表里，脾主運化，木郁克脾，木不疏土，脾失運化，則易至痰飲水濕停聚，經脈壅滯不通，遷延日久，滯于乳中發(fā)而為病。

早在明代張介賓[10]就認識到正氣不足在惡性腫瘤的發(fā)病過程中的作用，認為“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”提示乳腺癌的病因之一為脾腎不足，氣血虧虛。腎為“先天之本”，為“氣之根”，亦為沖任之本。脾為后天之本，沖任氣血充盈依賴于陽明經氣血的灌溉?！峨y經·二十八難》曰:“沖脈者，起于氣沖，并足陽明之經，夾臍上行，至胸中而散也?！薄端貑枴す强照摗吩?“任脈為病……女子帶下，瘕聚?！逼⒛I氣血充盈則沖任脈勝，沖任皆起于胞中，同出于會陰，上貫于乳，沖為血海，任主胞胎，若腎中精氣虧虛，脾氣虧虛，則沖任失養(yǎng)，氣血虧虛，氣血運行無力可致氣滯血瘀，瘀滯阻于乳中則發(fā)為本病。

林教授認為乳腺癌的ET在治療腫瘤的基礎上抑制了卵巢功能，臨床中則出現情志不暢，煩躁易怒，胸悶脅脹等肝失疏泄的癥狀；肝氣失于疏泄日久，橫逆中焦脾土，故見惡心嘔吐、納呆、腹脹等消化道癥狀。郁而日久則化熱耗氣傷陰，陰虛內熱則烘熱汗出；陰血虧虛無法榮養(yǎng)心神，則出現臟躁的臨床表現：心煩失眠、心慌頭暈；肝腎同源，病日久及腎，腎主骨生髓，肝腎不足，故見關節(jié)不利，腰膝酸軟。故在乳腺癌ET中，也是以“肝脾腎失調”為核心病機。

2 固本清源，既病防變，標本同治

中醫(yī)藥對于腫瘤的治療主要應該集中在2個方面，一是匡扶正氣，調節(jié)機體內環(huán)境的平衡即“固本”；二是從源頭上控制腫瘤，祛除“毒”“瘀”等病理因素即“清源”[11]?！鹅`樞·逆順》曰：“上工治未病，不治已病?！鳖A防多藥耐藥的就是：在腫瘤尚未復發(fā)轉移時采取適當干預措施，阻斷、延緩疾病進展；在治療藥物尚未發(fā)生耐藥時盡早預防或延遲耐藥。林教授強調以扶正培本為主，健脾益氣或益氣生血，調整機體陰陽氣血及臟腑功能，維持機體“陰平陽秘”狀態(tài)，做到“正氣內守”，通過整體調理機體的陰陽平衡進而影響微觀(腫瘤內環(huán)境)狀態(tài)，建立新的腫瘤內環(huán)境，真正從源頭抑制癌毒發(fā)展或延遲耐藥[12-13]?！饵S帝內經》云:“正氣存內，邪不可干?！薄靶爸鶞?，其氣必虛?！绷纸淌谥匾怨瘫?，兼以清源而不傷正，為從扶正入手預防腫瘤復發(fā)轉移，預防或延遲耐藥提供了新的思路。林教授認為疾病進展存在陰損及陽，脾累及腎，因虛致實的因素?；颊哂砂l(fā)病之初的主要累及肝脾兩臟，到后面累及脾腎兩臟，病理因素也由開始的氣滯痰濕留滯發(fā)展到后來的瘀血阻絡，因此在脾腎不足的基礎上，氣滯痰阻、瘀血阻絡等病理產物的進一步積累變化是疾病轉化乃至出現耐藥的重要因素。治療中應針對機體各種失衡狀態(tài)(如正邪、陰陽、臟腑、氣血等)，及時糾正和調整失衡，建立新動態(tài)平衡的理論。強調在機體出現病理產物之前改善機體的生理環(huán)境，扶助正氣，使機體達到平衡狀態(tài)，從整體觀出發(fā)，及早消除不平，“去菀陳莝”，讓機體自我修復能力在調平措施的幫助下，恢復抵御邪氣的能力。因此在疏肝健脾益腎的基礎上，早期注重痰濕瘀等病理產物的清除，對于延緩疾病進展、防止耐藥非常重要。

3 用藥遵循王道，注重顧護脾胃

在中西醫(yī)結合治療階段，中藥治療的思路就是增效、減毒、防耐藥，其中最根本的要依靠中藥對于機體環(huán)境的調節(jié)與穩(wěn)態(tài)的保障，臨床上濫用大劑量以毒攻毒中藥的情況比較普遍，林教授反對這種做法。林教授用藥遵“王道”而慎“霸道”，腫瘤屬于內傷之疾，治療不能急于求成。很多腫瘤患者常因攻伐太過，不僅腫瘤未控制，而且腸胃受損，體質變差。而對于腫瘤患者，“有胃氣則生，無胃氣則死”，臨床中應注重調理脾胃，患者食欲增加，體力增強，生命質量才能提高，生存期得以延長?？v觀林教授處方中，鮮見峻下攻積、祛邪傷正之物而多見溫平滋補之品：氣虛者多以黃芪、白術、防風益氣固表；血虛者加柏子仁、白芍、雞血藤、阿膠珠補益氣血；氣陰兩虛者多以天冬、石斛、玄參益氣養(yǎng)陰。處方中常加入雞內金、焦神曲等健脾消食，或生姜、大棗等顧護脾胃。同時臨證常選用抗癌解毒藥三四味，如半枝蓮、白花蛇舌草、白英、八月札等藥物，通過定期變換防止長期使用同類藥物誘發(fā)耐藥。

4 驗案舉隅

某，女，60歲，2019年4月18日初診。主訴右乳癌改良根治術后1年7個月余。患者于2017年8月發(fā)現右側乳房腫物，腫物穿刺活檢診為右乳浸潤性癌，非特殊型，遂于2017年9月21日行右側乳腺癌改良根治術。術后病理提示:浸潤性微乳頭狀癌，伴神經內分泌分化，可見脈管癌栓，腫塊大小2 cm×2 cm×1 cm，淋巴結轉移(腋窩17/18、第三站4/4)，雌激素受體(+90%)，孕激素受體(-)，人類表皮生長因子受體2(3+)，Ki-67(15%)。手術后行“多西他賽+注射用曲妥珠單抗(赫賽汀)+順鉑”方案化療6周期，局部放療25次，2018年1月份開始口服來曲唑(諾華制藥，生產批號：H200903049)2.5 mg/次，1次/d,口服?？滔掳Y：右上肢水腫，胃脘隱痛不適，偶有反酸，自覺關節(jié)不利，寐差，二便調，乏力，舌紅，苔白微膩，脈沉細。證屬氣陰兩虛，邪毒內伏，治以益氣養(yǎng)陰，解毒安神。藥用：天冬12 g、麥冬12 g、沙參10 g、知母10 g、郁金10 g、佛手10 g、蜂房6 g、白芍10 g、懷牛膝10 g、炒棗仁12 g、炒杜仲10 g、茯苓20 g、黃精10 g、合歡皮6 g、紅景天12 g、土茯苓15 g、蛇莓15 g、凌霄花15 g。水煎服，每日1劑，早晚分2次服用。并口服西黃解毒膠囊(北京東升制藥有限公司，生產批號：2240102)0.75 g/次，2次/d，口服。

2019年7月18日二診。復查未見明顯異常，偶有耳鳴，時有潮熱汗出，胸悶，舌淡紅苔白，脈沉細。證屬肺脾氣虛，邪毒內蘊，治以健脾益肺，解毒抗癌，藥用：生黃芪15 g、焦白術10 g、防風12 g，天冬12 g、麥冬12 g、白芍10 g、雞血藤20 g、柏子仁10 g、佛手10 g、懷牛膝10 g、炒杜仲10 g、紅景天12 g、合歡皮6 g、土茯苓15 g、蛇莓15 g、白花蛇舌草15 g。水煎服，每日1劑，早晚分2次服用。并加用貞芪扶正膠囊(貴州信邦制藥，生產批號：Z3244)4粒/次，2次/d，口服，以扶正補虛，繼服西黃解毒膠囊解毒抗癌，3粒/次，2次/d,口服。

2019年12月9日三診。復查未見明顯異常，自覺體力好轉，手腳麻木，關節(jié)不利，頭暈耳鳴，血脂偏高，納眠可，二便調，舌紅苔白，脈沉細。藥用：炙黃芪15 g、焦白術10 g、防風10 g、天冬10 g、郁金10 g、佛手10 g、蜂房6 g、大腹皮10 g、覆盆子10 g、白芍10 g、紅景天18 g、炒杜仲10 g、八月札15 g、金蕎麥15 g、白花蛇舌草15 g、山慈菇10 g。水煎服，每日1劑，早晚分2次服用。證屬脾腎不足，邪毒內蘊,治以健脾補腎，活血解毒，西黃解毒膠囊0.75 g/次，2次/d,口服。病情穩(wěn)定，繼續(xù)給予來曲唑2.5 mg/次，1次/d,口服。

2020年7月7日四診。復查：同前。自覺時有心慌胸悶，肢體腫脹，納眠可，舌紅苔白，脈沉細。藥用：天冬12 g、麥冬12 g、沙參10 g、雞血藤20 g、白芍10 g、蒲公英10 g、夏枯草10 g、浙貝母10 g、紅景天15 g、延胡索15 g、炒柴胡6 g、石斛15 g、豬苓20 g、茯苓20 g、澤瀉15 g、炒棗仁30 g、龍葵15 g、半枝蓮15 g、貓爪草15 g、凌霄花15 g。證屬肺腎陰虛，氣滯濕阻毒聚證，治以滋養(yǎng)肺腎，理氣利濕解毒。據癥再辨證加減，并定期變換半枝蓮、貓爪草、凌霄花、夏枯草、龍葵解毒消瘤，以防長期使用而致耐藥。

隨訪患者，患者一般情況可,未出現來曲唑耐藥，給予中成藥維持治療至今。

按:患者中老年女性，平素起居不規(guī)律，加之精神焦慮、憂思郁怒而致沖任失調，氣血運行不暢，久則聚痰釀毒,凝結于乳中?；颊叱踉\和二診時，癥見乏力氣短、偶有胸悶，易汗出，時有胃痛。結合患者手術、化療史及即刻的ET階段，治療當重滋補肝腎，平衡陰陽，疏達肝氣，調理沖任氣血兼顧化濕消瘤，藥以生黃芪、白術、防風健脾益氣固表，使得正氣存內，外邪不得內侵；天冬、麥冬、炒棗仁、白芍、黃精養(yǎng)陰補血；輔佛手、蜂房疏肝理氣，健脾和胃，暢通氣機；再以土茯苓、蛇莓、凌霄花清熱解毒、利濕消腫，結合其現代藥理研究具有良好的抗腫瘤作用，共收解毒消瘤之功。同時服貞芪扶正以補氣養(yǎng)血，西黃解毒膠囊以助解毒消瘤。患者服上方后復診，病情穩(wěn)定，未見復發(fā)轉移。三診患者一般狀況可，自覺手足麻木，頭暈耳鳴，舌紅苔白，脈沉細。林教授審情度勢，辨證立法在健脾基礎上增強補腎力量，擇藥時加入杜仲、覆盆子補腎，同時選用黃芪、金蕎麥、白花蛇舌草等藥理學研究具有逆轉中藥多藥耐藥、調節(jié)免疫作用藥物預防ET耐藥[14-16]。四診復查未見明顯異常，定期變換半枝蓮、貓爪草、凌霄花、夏枯草、龍葵等清熱解毒抗癌之品防止長期應用誘發(fā)耐藥。后患者定期復查，病灶均穩(wěn)定。本患者術后可見脈管癌栓，淋巴結轉移個數較多，復發(fā)轉移風險極大，ET耐藥出現的概率較大，整個治療過程林教授不斷權衡固本及清源比例，目的衰其大半而止，扶正而不留邪，清源而不傷正，從而預防腫瘤復發(fā)轉移，預防或延遲內分泌藥物耐藥。

5 討論

近年來研究表明乳腺癌ET耐藥是多種信號通路、生長因子及相關基因共同作用的結果，雌激素受體基因突變、表觀遺傳學調控異常、細胞信號通路異常以及細胞周期調控異常是常見的原因[17]。其中PI3K-AKT-mTOR信號通路異常是耐藥的關鍵機制，林教授前期的實驗研究發(fā)現人參皂苷Rh2、隱丹參酮具備調節(jié)PI3K-AKT-mTOR信號通路的功能[18-19]，相關基礎研究也發(fā)現林教授常用的冬凌草、莪術、浙貝母藥物成分具有抗腫瘤功效[20-22]，因此也充分揭示了中藥單體的可能作用機制。然而，預防腫瘤多藥耐藥的研究多見于基礎研究，如何真正地指導臨床，應用于臨床，相關報道卻比較少見。林教授常用藥物中：生黃芪、人參、川芎、苦參、莪術、赤芍、葛根、白花蛇舌草、土茯苓均具有逆轉中藥多藥耐藥、調節(jié)免疫或抑制腫瘤復發(fā)轉移的作用[23-29]，我們可以得出推論:在辨證論治體系下,此類藥物應用是否通過調控相關通路表達改變了機體相關靶點受體與藥物的親和力，從而使得原ET耐藥或失效的患者再次獲得了ET的機會。林教授強調辨證論治始終應是中醫(yī)藥治療的核心內容。辨藥論治無法取代辨證論治，但可作為有效補充進一步提高臨床療效。如果拋卻辨證，處方變成了單純中藥有效提取物的堆砌，不但喪失了中醫(yī)治療的特色，也由于多種有效成分內在機制不明確，在同一個復方中,有可能存在很多相同的有效成分對某一個作用靶點的重復作用，使得有效成分功效無法協(xié)同，或可能會起到拮抗作用。為保證臨床療效，需在開出常規(guī)辨證湯藥的基礎上，根據患者病情需求，參照現代醫(yī)學藥理研究斟酌逆轉耐藥的藥物選擇，并根據其四氣五味與患者證型的契合程度最終確定中藥藥味及劑量。此為臨床上最恰當的選擇，即中醫(yī)辨證論治理論指導下的中藥有效成分的合理整合，其不光應在現代科學的層面上實現新的系統(tǒng)化，更應該更好地應用于臨床，因人、因時、因階段應用好這些藥物，使患者從中獲益。

林教授在多年的臨證經驗下，把洗脫期的概念巧妙地應用于中醫(yī)藥預防、逆轉多藥耐藥中?；煛T藥物在維持治療階段的長期應用，使得機體細胞解除藥物活性的分子發(fā)生變異或過度表達，胞膜上過度表達外排抗腫瘤藥物的蛋白，而表現為原使用有效藥物失效，進而使腫瘤進展。中醫(yī)藥作為一個辨證配伍可調的治療方式，在相同辨證治療階段可通過調換相同或相近藥性藥效的藥物，逆轉中藥可能誘發(fā)的自身耐藥，林教授常用抗癌解毒藥物如金蕎麥、半枝蓮、半邊蓮、白花蛇舌草、白英、土茯苓、凌霄花、蛇莓、藤梨根之品，臨證常選用抗癌解毒藥味三四味，通過定期變換使用防止長期同類藥物誘發(fā)耐藥。

《黃帝內經》有云：“重陰必陽，重陽必陰。”ET藥物與其受體的作用亦是如此，長時間用藥可導致耐藥。而預防/逆轉多藥耐藥多見于基礎研究，如何使基礎研究結果更好地應用于臨床，服務于臨床，林教授的經驗為探索ET耐藥的乳腺癌的治療規(guī)律和方法提供了一定參考和指導。試討論是否宏觀上通過嘗試實時調整中藥藥味并靈活掌控內分泌用藥時間，促使機體及腫瘤內環(huán)境達到陰平陽秘的狀態(tài)，使得微觀上影響藥物-通路-受體間作用及表達，最終逆轉或延遲耐藥。此思路的證實和探索還需要我輩中醫(yī)人共同努力。