劉香俊，婁真帥，李倩

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

降鈣素/降鈣素基因相關(guān)肽譜系分子包括降鈣素、降鈣素基因相關(guān)肽、腎上腺髓質(zhì)素和胰淀素等，存在于體內(nèi)各個(gè)組織，是人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持的重要組成部分，在體內(nèi)發(fā)揮著十分重要的調(diào)節(jié)作用。之后通過(guò)系統(tǒng)發(fā)育分析法從哺乳動(dòng)物和硬骨魚(yú)類(lèi)中鑒定中介素(intermedin，IMD)屬于該家族新成員。目前關(guān)于中介素的研究多處于動(dòng)物模型、細(xì)胞水平等方面，本文綜述近年關(guān)于中介素在冠心病、糖尿病腎病、急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、腫瘤、缺血性腦卒中等疾病的臨床研究，意在探討中介素的臨床意義，旨在為中介素應(yīng)用于臨床提供一定依據(jù)和參考。

1 中介素的生物學(xué)效應(yīng)

IMD也稱(chēng)腎上腺髓質(zhì)素-2，體內(nèi)分布范圍廣，在多種組織內(nèi)均可表達(dá)，如神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟、肺、胃腸道、子宮、卵巢和胸腺等。IMD生物學(xué)效應(yīng)[1]主要通過(guò)介導(dǎo)蛋白與降鈣素樣受體(calcitonin receptor-like receptor，CRLR)、受體活性修飾蛋白(Receptor active modified protein，RAMP)結(jié)合形成受體復(fù)合物發(fā)出信號(hào)，并激活cAMP依賴(lài)性通路調(diào)節(jié)機(jī)體功能。病理狀態(tài)[2-5]下ICAM-1和P-選擇素等粘附因子生成增加，推進(jìn)炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞的聚集，釋放巨量炎癥介質(zhì)，同時(shí)，活性氧(reactive oxygen species，ROS)能夠與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸和碳水化合物結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和壞死，IMD在激活cAMP后，上調(diào)超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制ROS對(duì)ICAM-1和P-選擇素募集作用，發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡和參與血管重塑等作用。研究[6]表明，IMDmRNA表達(dá)水平增加，IMD可非選擇性與不同表型CRLR/RAMP結(jié)合，但與CRLR受體親和力更高，同一般降鈣素基因相關(guān)肽家族優(yōu)先結(jié)合RAMP不同，這是IMD在體內(nèi)發(fā)揮廣泛生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)。

2 中介素與臨床相關(guān)疾病

2.1 中介素與冠心病

冠心病(cornory heart disease，CHD)指冠狀動(dòng)脈形成粥樣硬化的基礎(chǔ)上，血管彈性減低，血管纖維化致管腔狹窄、阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致心肌血流灌注不足，引起心臟功能及結(jié)構(gòu)損傷所致的心臟病，最終可引起患者全心衰竭，其病理生理基礎(chǔ)是內(nèi)皮細(xì)胞損傷所致斑塊形成、破裂，形成血栓，引起血管閉塞。根據(jù)《中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒2019》[7]，2018年冠心病病死率接續(xù)2012 年以來(lái)的升高態(tài)勢(shì)。潘凱等[8]選取冠狀動(dòng)脈造影正常者 25 例為參照組，52例造影異常者為ACS組，晨起空腹抽肘靜脈血測(cè)量IMD水平，研究[9]顯示，ACS組患者內(nèi)源性IMD濃度顯著高于對(duì)照組，這表明當(dāng)冠狀動(dòng)脈發(fā)生損傷時(shí)，機(jī)體組織IMD基因表達(dá)增加，內(nèi)源性生成IMD增多，IMD作為一種關(guān)鍵的血管活性小分子，對(duì)血管起到保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制可能與抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1(endothelial cell specific molecule-1，ESM-1)有關(guān)。研究表明，ESM-1激活內(nèi)皮細(xì)胞，推進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向平滑肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增生，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病程進(jìn)展。和鳳等[10]研究表明，在大鼠心肌血流灌注不足后再供血模型中，氧自由基的大量生成并堆積是造成心肌細(xì)胞損傷的主要因素。而外源性應(yīng)用IMD可以減少大鼠缺血后再灌注引起的心肌細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)受損、增加心室率、提高心肌收縮力和左心室壓力，同時(shí)抑制丙二醛等心肌毒性小分子產(chǎn)生。此外，蔡晨[11]等研究顯示IMD可抑制NLRP3炎癥小體產(chǎn)生炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)對(duì)心臟結(jié)構(gòu)再塑和保護(hù)心肌功能。以上研究表明，IMD通過(guò)減少ESM-1生成，抑制氧化應(yīng)激，阻礙心肌毒性炎癥物質(zhì)NLRP3的產(chǎn)生延緩冠心病病程進(jìn)展，同時(shí)還可測(cè)定機(jī)體內(nèi)源性IMD濃度作為評(píng)估ACS危險(xiǎn)程度的指標(biāo)，用于對(duì)患者病情及預(yù)后生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，為冠心病的病情評(píng)估提供新的指標(biāo)，但其在臨床上的應(yīng)用，還有待更多相關(guān)研究加以明確。

2.2 中介素與糖尿病腎病

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病晚期機(jī)體微循環(huán)障礙主要的并發(fā)癥之一，為當(dāng)下引起晚期腎衰竭的重要因素。由于DKD發(fā)病機(jī)制過(guò)于復(fù)雜，臨床上常用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或者血管緊張素受體阻斷劑類(lèi)藥物、抗血小板和改善微循環(huán)等傳統(tǒng)藥品的治療效果，并不能滿足人們的期望，這就有待新的治療方式用于DKD治療。研究[12]顯示，未折疊蛋白反應(yīng)即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，在DKD病程進(jìn)展中發(fā)揮重要效用。李娟芝等[13]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致腎小球上皮細(xì)胞受損，進(jìn)而使腎臟功能減退。此外，對(duì)DKD患者腎臟活檢顯示，足細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)及功能改變，是引起腎臟損傷，導(dǎo)致腎功能下降的另一重要因素。因此抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和維護(hù)足細(xì)胞功能可能成為治療DKD的一種方式。Wang Y等[14]選取老鼠腎小管上皮細(xì)胞分為3組(對(duì)照組、糖尿病組、IMD治療組)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病組小鼠足細(xì)胞胞膜突觸蛋白、nephrin和podocin的表達(dá)受抑制，同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)錄因子ATF4和CHOP的表達(dá)增加，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，隨后觀察到IMD治療組小鼠，足細(xì)胞胞膜膜胞膜蛋白表達(dá)明顯高于糖尿病組，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)水平也明顯降低，這表明IMD通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、保障足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，降低高糖狀態(tài)下腎臟損傷程度，保護(hù)腎臟功能。以上研究證明，IMD在糖尿病腎病的病程進(jìn)展中對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用，它在分子水平上抑制腎臟損害因子的產(chǎn)生，減少高糖環(huán)境對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)和功能的破壞，發(fā)揮其保護(hù)功能。目前尚缺乏IMD與臨床DKD的相關(guān)研究，IMD在臨床上的應(yīng)用還沒(méi)有得到廣泛重視，通過(guò)其基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，IMD可能成為一種治療DKD的新方式，這就有待更多臨床工作者和研究人員進(jìn)行探討。

2.3 中介素與急性呼吸窘迫綜合征

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是指各類(lèi)肺組織內(nèi)外侵襲因子引起的急性彌漫性肺組織損傷，肺組織氣體交換障礙，機(jī)體血氧飽和度進(jìn)行性下降，逐步進(jìn)展為急性呼吸衰竭。ARDS的病理基礎(chǔ)是失去調(diào)節(jié)的級(jí)聯(lián)炎癥瀑布反應(yīng)和肺泡微血管屏障障礙。當(dāng)機(jī)體肺組織受到致病因素侵襲時(shí)[15]，炎性細(xì)胞大量激活，釋放炎癥介質(zhì)和促炎因子，從而損傷肺泡毛細(xì)血管屏障功能。肺泡毛細(xì)微血管屏障功能損傷導(dǎo)致肺泡毛細(xì)微血管通透性升高[16]，進(jìn)一步提升肺組織結(jié)構(gòu)及功能損傷。Shulei Fan等[17]選取51名ARDS組，30名健康志愿者作為對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ARDS患者的內(nèi)源性IMD濃度明顯高于對(duì)照組，且IMD濃度隨著病情的加重而下降，這表明IMD可能在在ARDS早期起到抑制肺組織損傷，保護(hù)肺功能的作用，隨著病程進(jìn)展，內(nèi)源性IMD消耗量過(guò)大，機(jī)體無(wú)法代償，內(nèi)源性IMD濃度下降。IMD對(duì)ARDS患者的保護(hù)機(jī)制可能體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：IMD減少了IL-6、TNF-αmRNA和IKBα的表達(dá)，降低了機(jī)體炎癥因子水平，抑制炎癥瀑布反應(yīng)的進(jìn)展；同時(shí)IMD可明顯修復(fù)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架分布，從而降低因炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的細(xì)胞高通透性，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，降低內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率，繼而保護(hù)肺泡毛細(xì)血管屏障功能。此外。有研究[18]報(bào)道，體外注射IMD可以抑制肺微血管膠原蛋白的產(chǎn)生，從而抑制肺微血管結(jié)構(gòu)重塑，減輕肺血管損傷，同時(shí)IMD可以抑制ARDS引起的肺動(dòng)脈高壓，減輕血管阻力，提高肺血管血流灌注量，改善肺組織缺血缺氧狀況。IMD對(duì)ARDS的治療具有積極意義，目前關(guān)于中介素對(duì)ARDS的研究多關(guān)于動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，臨床報(bào)道較少，實(shí)現(xiàn)IMD用于臨床應(yīng)用還需要更多的臨床工作者與研究人員進(jìn)行探究。

2.4 中介素與膿毒癥

膿毒癥是指各種原因所致感染引發(fā)機(jī)體調(diào)節(jié)反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的威脅生命的全身器官功能障礙。全世界歷年膿毒癥患者數(shù)量高達(dá)1900萬(wàn)[19]，當(dāng)中約有600萬(wàn)患者死亡，病死率超過(guò)1/4，未死亡患者中估有300萬(wàn)人認(rèn)知功能出現(xiàn)不同程度的改變，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，早期辨別與得當(dāng)治療可明顯提升膿毒癥患者的救治率及預(yù)后生活質(zhì)量。以往，關(guān)于膿毒癥發(fā)病機(jī)制的研究側(cè)重于機(jī)體的炎癥反應(yīng)。最新研究[20]顯示，膿毒癥患者的水腫表現(xiàn)與其血管內(nèi)皮高通透性有關(guān)，由于間質(zhì)和實(shí)質(zhì)中大量液體積聚，進(jìn)而影響到微血管灌注，導(dǎo)致多器官灌注不足，全身器官組織功能受損，這是膿毒癥病理變化的首要因素。血管內(nèi)皮鈣粘蛋白(VE-cadherin，VEC)是影響微血管內(nèi)皮細(xì)胞高通透性的關(guān)鍵成分，因炎癥因子的作用，VEC位置發(fā)生偏移，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮的高通透性。石國(guó)翠等[21]學(xué)者選取71例膿毒癥病人作為實(shí)驗(yàn)組，17例未患膿毒癥者作為參照組研究，發(fā)現(xiàn)參照組內(nèi)源性IMD濃度比膿毒癥病人組IMD膿毒明顯升高，且隨著膿毒癥病情的危重程度增加，IMD濃度也明顯下降，這表明內(nèi)源性IMD對(duì)膿毒癥患者起到保護(hù)作用。梁杰佳等[22]研究顯示，隨著膿毒癥患者病情程度加深，機(jī)體內(nèi)中介素水平明顯升高，當(dāng)患者合并臟器損傷，其體內(nèi)中介素濃度明顯高于未合并臟器損傷患者。由此可見(jiàn)，IMD參與膿毒癥的發(fā)生發(fā)展，其水平與膿毒癥的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，但其在膿毒癥患者體內(nèi)作用的機(jī)制尚不清楚。但我們可以作出假設(shè)，IMD也許會(huì)成為膿毒癥一種潛在治療方向，同時(shí)也可能作為評(píng)估病人病況危重水平、預(yù)后生存質(zhì)量的指標(biāo)。

2.5 中介素與腫瘤

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的提高，人們的生活方式發(fā)生了巨大改變，無(wú)規(guī)律飲食、熬夜及運(yùn)動(dòng)缺乏等不良生活習(xí)慣深深影響著人們的身體健康，腫瘤逐漸成為影響人們生活質(zhì)量的重要原因。不同經(jīng)濟(jì)水平的區(qū)域，其腫瘤發(fā)生率不同，但總體趨勢(shì)，惡性腫瘤發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。最新數(shù)據(jù)[23]顯示，惡性腫瘤已經(jīng)居于中國(guó)居民死亡原因首位，男性肺癌發(fā)生率最高，女性乳腺癌發(fā)生率最高。改善惡性腫瘤患者生活質(zhì)量也是被廣泛關(guān)注。劉昊[24]等學(xué)者選取88例肺癌患者為實(shí)驗(yàn)組，30名健康者為對(duì)照組，清晨空腹抽血，測(cè)定血漿IMD水平，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組血漿IMD水平明顯比對(duì)照組IMD水平高，且隨著實(shí)驗(yàn)組肺癌病程進(jìn)展的加重，其IMD水平也逐漸上升，免疫熒光法顯示，實(shí)驗(yàn)組肺組織IMD陽(yáng)性率遠(yuǎn)超對(duì)照組，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肺癌患者，其IMD濃度較無(wú)轉(zhuǎn)移者升高。相關(guān)研究[25]表明，肺癌轉(zhuǎn)移可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)有關(guān)，IMD存在激活VEGF途徑的可能，從而刺激癌細(xì)胞的擴(kuò)散。此外，尚海[26]等設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，以外源性應(yīng)用IMD1-53及其受體阻斷劑處理肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)，隨著外源性IMD濃度的增加，肝癌細(xì)胞的增殖速率也不斷提升，當(dāng)使用IMD1-53受體阻斷劑時(shí)，肝癌細(xì)胞增殖速率，明顯下降，這表明IMD可能通過(guò)某種方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，通過(guò)免疫熒光反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)IMD是通過(guò)激活Wnt信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。有研究[27-28]表明，IMD濃度與子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)展程度呈正相關(guān)，IMD還可通過(guò)影響乳腺癌細(xì)胞中COX-2的表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌腫瘤細(xì)胞的增殖。由上可知，IMD影響著惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，刺激腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，加快腫瘤病程進(jìn)展，這表明IMD可能成為未來(lái)抗腫瘤藥物的靶向目標(biāo)，同時(shí)，IMD可能作為預(yù)測(cè)腫瘤病程進(jìn)展的指標(biāo)，為臨床診斷與患者評(píng)估提供新的標(biāo)準(zhǔn)。

2.6 中介素與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中(ischemia stroke，IS)指腦組織血管突然發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)障礙，致使腦組織缺血缺氧，缺血缺氧狀態(tài)下，神經(jīng)元細(xì)胞難以維持正常結(jié)構(gòu)及功能，神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生變性壞死，進(jìn)而導(dǎo)致腦功能受損，由于腦組織各個(gè)區(qū)域在體內(nèi)均發(fā)揮著重要作用，故IS患者多預(yù)后不良，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究[29]表明，IS發(fā)作持續(xù)時(shí)間越久，再次恢復(fù)腦組織血運(yùn)后，腦組織結(jié)構(gòu)及功能損傷反而加重，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI).因此盡可能早期恢復(fù)腦組織血供是IS治療方案的核心原則。禹文峰等[30]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，缺血缺氧條件下，可以誘發(fā)心腦組織細(xì)胞出現(xiàn)自噬現(xiàn)象，自噬因子相關(guān)表達(dá)水平增加，在細(xì)胞自噬因子作用下，神經(jīng)元細(xì)胞自發(fā)凋亡，這種機(jī)制在IRI過(guò)程中起到重要作用。郭鑫等[31]設(shè)計(jì)方案，選取60只大鼠分為4組，安慰組、I/R組、IMD組、3-甲基腺嘌呤(3-MA)，評(píng)估各組神經(jīng)功能以及進(jìn)行細(xì)胞病例觀察，發(fā)現(xiàn)IMD組大鼠未見(jiàn)明顯神經(jīng)功能缺損癥狀，而I/R組大鼠出現(xiàn)異常神經(jīng)功能癥狀，同時(shí)腦組織梗死灶面積較IMD組明顯擴(kuò)大，行免疫組化學(xué)染色，結(jié)果提示，IMD組LC3II / LC3I和Beclin1等細(xì)胞自噬因子水平明顯低于I/R組，而抑制因子P62水平明顯升高，應(yīng)用超微顯微鏡觀察，I/R組、IMD組、3-MA組大鼠細(xì)胞中自噬溶酶體均大量增加，但I(xiàn)/R組細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損程度明顯較高。以上結(jié)果均提示IMD可能對(duì)IRI具有一定的抑制作用，且這種抑制作用機(jī)制與3-MA相同，通過(guò)抑制細(xì)胞自噬現(xiàn)象的產(chǎn)生，減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，保護(hù)腦組織功能。此外，研究[32]報(bào)道，中介素通過(guò)抑制氧化應(yīng)激，減輕心肌細(xì)胞因缺血再灌注所致?lián)p傷，這種保護(hù)作用同時(shí)也被發(fā)現(xiàn)于腎臟缺血應(yīng)激狀態(tài)。中介素[33]對(duì)血管的重塑作用同樣可能在缺血缺氧再灌注損傷中對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用?？傮w來(lái)說(shuō)，中介素對(duì)于IRI帶來(lái)的損傷具有抑制作用，可以通過(guò)抑制自噬現(xiàn)象、氧化應(yīng)激、血管重塑等多方面發(fā)揮對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用，這為未來(lái)治療IRI所致不良預(yù)后具有積極意義，值得我們臨床工作者深入探討。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

近年來(lái)針對(duì)中介素的研究已發(fā)現(xiàn)，中介素在心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等系統(tǒng)器官均可表達(dá)。在多種臨床疾病如冠心病、腎衰竭、ARDS、腫瘤、腦卒中的發(fā)生發(fā)展中，起著重要的作用。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、患者體內(nèi)中介素水平測(cè)定，我們得知，中介素不僅可以外源性應(yīng)用控制疾病的進(jìn)程進(jìn)展，還可以測(cè)定內(nèi)源性中介素水平評(píng)估病情。這意味著中介素在臨床上的應(yīng)用具有廣泛的前景，一方面對(duì)疾病的治療具有積極意義，一方面成為疾病進(jìn)展、預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，改善患者生活質(zhì)量。但是中介素在病程中發(fā)揮作用的具體機(jī)制尚不清楚，這有待臨床工作者與研究人員更深層次的探究，以期中介素成為臨床實(shí)踐的新方案，為臨床治療提供新的思路。