常怡勇

大量研究證實(shí)，全面控制導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)因素，包括健康飲食、體育鍛煉、減肥、戒煙、嚴(yán)格控制血壓、降膽固醇及根據(jù)醫(yī)療指南使用抗血小板藥物等，可以減少2型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生并提高其生存率。與此同時(shí)，合理選用降糖藥物，也可以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑（以下簡(jiǎn)稱列凈類降糖藥物）和胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA，簡(jiǎn)稱魯肽類降糖藥物）已被證明可以顯著降低糖尿病患者主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這里，我單為大家介紹列凈類降糖藥物及其應(yīng)用。

如今，列凈類藥物已成為2型糖尿病患者重要的新型口服降糖藥物。臨床常用的有恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈等。針對(duì)2型糖尿病患者開展的大型隨機(jī)對(duì)照研究表明，這類藥物可以降低已合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和/或糖尿病腎病（DKD）患者的主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)及因心力衰竭（HF）住院風(fēng)險(xiǎn)。

SGLT-2是腎近端小管中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，約90%的尿葡萄糖重吸收由其負(fù)責(zé)。列凈類藥物就是通過抑制SGLT-2促進(jìn)尿糖排泄降低血糖。這種效應(yīng)在高血糖時(shí)最為明顯，而在血糖正常時(shí)降糖效果則明顯減弱。因此，除非與胰島素或胰島素促泌劑同時(shí)使用，不然列凈類藥物導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)非常低。要注意的是，隨著腎小球?yàn)V過率（eGFR）的降低，SGLT-2對(duì)血糖的影響作用也會(huì)變小，間接也會(huì)影響列凈類藥物的作用。

針對(duì)2型糖尿病患者開展的大型隨機(jī)對(duì)照研究表明，列凈類降糖藥物在影響血糖的同時(shí)，可以降低已合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和/或糖尿病腎病患者的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。此外，這類藥物還能產(chǎn)生利尿和利鈉作用，促進(jìn)體重減輕和降低收縮壓。

雖然列凈類藥物使患者心血管獲益的機(jī)制尚未完全闡明，但其對(duì)血糖和血脂的改善作用似乎并不是使患者心腎獲益的主要原因，還可能包括利尿作用導(dǎo)致心臟前后負(fù)荷降低、心肌代謝改變和預(yù)防心肌纖維化等作用。

具體來看，列凈類藥物的護(hù)心保腎作用主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：

1.心血管保護(hù)作用

臨床研究結(jié)果顯示，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈均可使患者主要不良心血管事件的相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。其中，恩格列凈是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的可降低合并心血管疾病的2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物；卡格列凈被FDA批準(zhǔn)用于降低已確診的心血管疾病患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)；達(dá)格列凈已被FDA批準(zhǔn)用于降低已確定或有較高動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

2.心力衰竭防治作用

列凈類藥物在預(yù)防因心力衰竭住院及心力衰竭和心血管死亡合并方面具有顯著的益處?，F(xiàn)有研究證實(shí)，這類藥物在預(yù)防和治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭中具有可靠療效。

臨床研究顯示，無論是否伴有2型糖尿病，達(dá)格列凈均可減低射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭惡化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

另有研究顯示，恩格列凈可顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者死亡事件發(fā)生率，而且無論是否合并2型糖尿病，恩格列凈治療組獲益幅度均相同。

目前多項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)，或?qū)⑦M(jìn)一步闡明這類藥物在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中的最佳作用。

3.保腎作用

在2型糖尿病患者中，卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈對(duì)腎功能均有良好的影響。

最新研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈治療組患者腎功能惡化、腎臟或心血管死亡等主要復(fù)合死亡事件減少39%，次要全因死亡率降低31%，而且無論患者是否合并糖尿病，達(dá)格列凈治療的獲益幅度相同。

這類藥物腎臟獲益的機(jī)制可能與腎小管球間反饋、降低腎小球高壓、抑制超濾損傷及對(duì)鈉—?dú)浣粨Q影響等有關(guān)。

卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈的作用和副作用都差不多，區(qū)別在于不同腎功能的選擇：如果腎小球?yàn)V過率<30mL/min/1.73m2，這3個(gè)藥都需禁用；如果腎小球?yàn)V過率<45mL/min/1.73m2，3個(gè)藥都不推薦使用；如果腎小球?yàn)V過率<60且>45mL/min/1.73 m2，可以使用恩格列凈和卡格列凈（每日最大劑量100mg），但不能再使用達(dá)格列凈。具體應(yīng)結(jié)合患者情況，遵醫(yī)囑用藥。

雖然列凈類藥物在降糖的同時(shí)護(hù)心又保腎，且一天用藥1次，大大方便了患者的治療。但其在使用中可能出現(xiàn)生殖器真菌感染、尿路感染、正血糖性糖尿病酮癥酸中毒（在沒有明顯高血糖的情況下發(fā)生酮癥酸中毒）、下肢潰瘍和軟組織感染等不良反應(yīng)。嚴(yán)重藥物過敏史、妊娠或哺乳期、透析的患者禁忌使用此類藥物，存在腎功能損害的患者根據(jù)情況可能也需禁用。

此外，列凈類藥物應(yīng)用中還要注意以下幾點(diǎn)：

1.如計(jì)劃行外科手術(shù)，應(yīng)至少提前3天暫停這類藥物的治療，以防術(shù)后酮癥酸中毒。

2.啟用這類藥物治療時(shí)，如果糖化血紅蛋白（HbA1c）在基線時(shí)已得到良好控制或者已知有頻繁發(fā)生低血糖事件的病史，應(yīng)停用磺酰脲或格列奈類藥物，并考慮將每日總胰島素劑量減少20%。

3.這類藥物有可能導(dǎo)致血容量減少，一旦發(fā)生應(yīng)考慮停止或減少利尿劑使用。

4.有截肢病史、嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變、嚴(yán)重外周血管疾病或活動(dòng)性糖尿病足潰瘍或軟組織感染的患者慎用。

5.服用卡格列凈后骨折風(fēng)險(xiǎn)可能增加。