鄭安琪，李運(yùn)軒，王卓楠，沈 聰，董偉璇，袁 網(wǎng)，段小藝

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院PET-CT室，陜西西安 710061）

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性最常見的惡性腫瘤之一，也是全球男性惡性腫瘤死亡的第三大原因[1]。多數(shù)前列腺癌生長緩慢，但隨著疾病進(jìn)展，腫瘤組織可突破包膜，侵犯精囊、膀胱及直腸，也會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移，還可能出現(xiàn)肺、胸膜、肝、腎上腺等部位的轉(zhuǎn)移[2]。早期預(yù)測與準(zhǔn)確評估轉(zhuǎn)移灶對于臨床分期、治療方案的選擇及患者預(yù)后極為重要，目前臨床常規(guī)使用血清PSA水平及Gleason評分預(yù)測PCa患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但預(yù)測效果并不理想。

前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)（prostate cancer prevention trial,PCPT）結(jié)合了患者年齡、種族、血清PSA、直腸指檢結(jié)果、家族史、既往陰性穿刺結(jié)果等變量，使用多重回歸分析建立PCPT風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器（PCPT-RC），用于前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測，該計(jì)算器在臨床應(yīng)用廣泛，主要用于篩查PCa[3]。本課題組在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，PCPT-RC所得到的高風(fēng)險(xiǎn)概率可能與PCa轉(zhuǎn)移有關(guān)，而Gleason評分與PCa惡性程度關(guān)系密切，由此設(shè)想聯(lián)合PCPT-RC高風(fēng)險(xiǎn)概率與Gleason評分有可能提高PCa轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的準(zhǔn)確性，為初診患者未經(jīng)影像學(xué)確診轉(zhuǎn)移的預(yù)判提供更準(zhǔn)確的方法，有助于臨床個(gè)體化治療方案的制訂。目前國內(nèi)外尚無相關(guān)研究報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2019年4月至2021年8月經(jīng)前列腺活體組織穿刺病理學(xué)初次確診、行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查的初診PCa患者。納入分析的患者需符合PCPT-RC要求：①年齡在55～90歲之間；②tPSA在0.4～50ng/mL之間；③%fPSA在0.05～0.75之間，經(jīng)過抗腫瘤藥物治療的患者應(yīng)被排除在外。最終共納入研究對象74例，根據(jù)年齡、tPSA、PCa家族史、直腸指診、既往活檢，用PCPT-RC得到的高風(fēng)險(xiǎn)概率結(jié)果聯(lián)合Gleason評分預(yù)測評估每位患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（審批號：No.2019LSYZD-J1-H）。

1.2 PSMA PET/CT成像方法

18F-PSMA-1007由我院自行制備，所用儀器為美國GE公司MINI trace小型回旋加速器及多功能合成模塊，放化純＞99%，內(nèi)毒素及細(xì)菌學(xué)檢測均為陰性，符合放射性藥品使用要求。所用成像設(shè)備為荷蘭PHILIPS公司Gemini TF64 PET/CT成像系統(tǒng)，圖像后處理與重建在系統(tǒng)自帶EBW工作站完成。

檢查前囑患者安靜休息，通過肘靜脈注射18FPSMA-1007(3.7 MBq/kg)，90 min后行全身PET/CT掃描，掃描范圍自顱頂至股骨中上段，采集7～10個(gè)床位，1.5 min/床位。通過CT對PET圖像進(jìn)行衰減校正，迭代法重建，獲得MIP、PET、CT及融合圖像。

1.3 圖像判讀

由PET/CT室兩名高年資醫(yī)師采用雙盲法閱片，獲得一致性診斷意見。18F-PSMA-1007主要通過膽道排泄，除外生理性攝取其他部位出現(xiàn)的局限性核素濃聚灶視為陽性病灶，同時(shí)需排除某些良性病變及其他腫瘤性病變后方可判斷為前列腺癌病灶，其中包括原發(fā)灶、鄰近組織侵犯灶、淋巴結(jié)、骨骼及其他臟器轉(zhuǎn)移灶。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)概率計(jì)算

收集該模型包含的所有預(yù)測變量的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括種族、年齡、家族史、既往活檢、直腸指檢(有無可疑結(jié)節(jié))、tPSA、%fPSA以及是否有既往陰性前列腺穿刺病理結(jié)果。通過PCPT-RC模型的在線程序個(gè)體化評估前列腺穿刺陽性風(fēng)險(xiǎn)，每位患者均可得到3個(gè)概率值，即高風(fēng)險(xiǎn)概率值、低風(fēng)險(xiǎn)概率值及陰性概率值，分別代表患者高風(fēng)險(xiǎn)（Gleason評分≥7分）、低風(fēng)險(xiǎn)和不患癌的概率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0及Medcalc統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。偏態(tài)分布的資料用中位數(shù)(四分位間距)[M(P25～P75)]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。正態(tài)分布的資料用(±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。分類變量比較采用x 2檢驗(yàn)。模型預(yù)測的準(zhǔn)確性用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under the curve,AUC)來量化，組間AUC比較采用Z檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

以18F-PSMA-1007 PET/CT結(jié)果作為是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的判斷標(biāo)準(zhǔn)，74例前列腺癌初診患者中，未發(fā)生轉(zhuǎn)移的有46例（62.16%）、發(fā)生轉(zhuǎn)移的有28例（37.84%）。轉(zhuǎn)移組PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率[41.14%(16%～67%)]vs.[30.89%（5%～65%）]、Gleason評分[8.5(6～10)分]vs.[7.7（6～9）分]、tPSA[26.24（5.70～42.32）ng/mL]vs.[19.58（2.47～49.35）ng/mL及fPSA[3.95（0.82～12.00）ng/mL]vs.[2.33（0.35～10.20）ng/mL]均 高 于非轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。年齡、fPSA/tPSA比值、PCPT低風(fēng)險(xiǎn)概率、PCPT陰性概率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 初診PCa患者轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組各項(xiàng)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of parameters in newly diagnosed PCa patients in metastatic group and non-metastatic group (±s）

表1 初診PCa患者轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組各項(xiàng)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of parameters in newly diagnosed PCa patients in metastatic group and non-metastatic group (±s）

tPSA為總前列腺特異性抗原，fPSA為游離前列腺特異性抗原。

臨床指標(biāo)年齡（歲）Gleason評分（分）tPSA（ng/mL）fPSA（ng/mL）fPSA/tPSA PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率(%)PCPT低風(fēng)險(xiǎn)概率(%)PCPT陰性概率（%）總?cè)藬?shù)（n=74）72±8 8.0±1.0 22.1±11.67 2.94±2.49 0.17±0.31 34.77±15.42 25.12±10.62 40.2±22.65轉(zhuǎn)移組（n=48）71±8 8.5±1.0 26.24±10.60 3.95±2.91 0.15±0.07 41.14±12.94 23.71±8.00 35.32±17.05非轉(zhuǎn)移組(n=26)72±8 7.70±0.94 19.58±11.68 2.33±2.00 0.18±0.39 30.89±15.65 25.98±11.94 43.17±25.18 P 0.597 0.010 0.014 0.006 0.583 0.003 0.377 0.149

2.2 前列腺癌轉(zhuǎn)移預(yù)測因素

以連續(xù)性變量年齡、Gleason評分、tPSA、fPSA、tPSA/fPSA、PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率、PCPT低風(fēng)險(xiǎn)概率、PCPT陰性概率為自變量，以是否發(fā)生轉(zhuǎn)移為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率、Gleason評分、PCPT陰性概率可能是影響PCa發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素（P＜0.05），其中Gleason評分的優(yōu)勢比（odds ratio,OR）最高，達(dá)到2.710，即Gleason評分每增加1分，患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是原來的2.710倍；其次是PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率，OR=1.186，即PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率每增加1%，患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是原來的1.186倍；最低的是PCPT陰性概率，OR=1.084，結(jié)果趨近于1，表明PCPT陰性概率對是否發(fā)生轉(zhuǎn)移影響較弱（表2）。

表2 二元Logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Results of binary logistic regression analysis

2.3 PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率和Gleason評分單獨(dú)預(yù)測前列腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

單獨(dú)用PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率預(yù)測轉(zhuǎn)移的最佳臨界點(diǎn)為36%，其對應(yīng)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為67.86%、65.22%、52.29%、76.92%，AUC為0.679（95%CI0.561～0.783）。

單獨(dú)用Gleason評分預(yù)測轉(zhuǎn)移的最佳臨界點(diǎn)為7分，其所對應(yīng)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為85.71%、50.0%、51.06%、85.18%，AUC為0.715（95%CI0.598～0.814，圖1）。

圖1 PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率、Gleason評分及二者聯(lián)合預(yù)測前列腺癌是否轉(zhuǎn)移的ROC曲線Fig.1 ROC curve of PCPT high risk probability,Gleason score and their combination in predicting prostate cancer metastasis

2.4 PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率聯(lián)合Gleason評分預(yù)測前列腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

聯(lián)合預(yù)測的最佳臨界點(diǎn)為0.369，其所對應(yīng)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為85.71%、76.09%、68.58%、89.74%。AUC為0.809（95%CI0.701～0.891），與PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率單獨(dú)使用相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023）。與單獨(dú)使用Gleason評分相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）。單獨(dú)用PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率和單獨(dú)用Gleason評分的ROC曲線相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

圖2 PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率、Gleason評分及二者聯(lián)合的ROC曲線比較Fig.2 Comparison of the ROC curves of PCPT high risk probability,Gleason score and their combination

2.5 tPSA和f PSA分別預(yù)測前列腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值比較

tPSA的最佳臨界點(diǎn)為18.61，其所對應(yīng)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為78.57%、58.70%、53.66%、81.81%。AUC為0.691（95%CI0.573～0.793）。fPSA的最佳臨界點(diǎn)為1.64，其所對應(yīng)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為89.29%、47.83%、51.03%、88.00%。AUC為0.722（95%CI0.606～0.820，圖3）。二者比較顯示，單獨(dú)用fPSA預(yù)測PCa轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性大于單獨(dú)用tPSA預(yù)測轉(zhuǎn)移。

圖3 tPSA和fPSA預(yù)測前列腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線Fig.3 ROC curve of tPSA and fPSA for predicting the risk of prostate cancer metastasis

3 討 論

PSMA是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常前列腺細(xì)胞中表達(dá)較低，而在PCa細(xì)胞表面高表達(dá)，利用放射性核素標(biāo)記PSMA，通過核醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可以實(shí)時(shí)顯示PSMA在人體組織、器官中的分布,實(shí)現(xiàn)對PCa原發(fā)灶及其轉(zhuǎn)移灶的靶向成像，用于PCa的診斷、分期、生化復(fù)發(fā)的監(jiān)測，診斷效能優(yōu)異[4-5]。本研究所用顯像劑為18F-PSMA-1007，絕大多數(shù)通過肝膽排泄，泌尿系滯留極少，較常用的68Ga標(biāo)記顯像劑輸尿管和膀胱本底更低，可以更清楚地顯示腫瘤原發(fā)灶及與周圍組織的關(guān)系，更容易發(fā)現(xiàn)盆腔隱匿及膀胱周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶[6-7]。本研究用18F-PSMA-1007 PET/CT成像結(jié)合兩名高年資PET/CT醫(yī)師雙盲法閱片，判斷轉(zhuǎn)移與否，具有較高的可信度。

Gleason評分是初診PCa患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵預(yù)測因素。CHEN等[8]對80例初診PCa患者進(jìn)行回顧性分析，用PET/CT判斷是否有骨轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示Gleason評分與PCa骨轉(zhuǎn)移呈相關(guān)性（P=0.003）。JAIN等[9]回顧性分析703例初診PCa患者的臨床資料，認(rèn)為Gleason評分≥8分的患者風(fēng)險(xiǎn)較高，建議行骨顯像檢查，但對于PSA≤20 ng/mL且Gleason評分≤7分的患者，骨顯像的價(jià)值有限。HAMSTRA等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Gleason評分為8～10分的患者比6～7分的患者總生存時(shí)間更短，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性更大。本研究中，轉(zhuǎn)移組Gleason評分總體大于非轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與既往研究結(jié)果基本一致。血清PSA監(jiān)測通常用于PCa的篩查及隨訪，也可一定程度反映有無轉(zhuǎn)移。SINGH等[11]回顧性分析了68例初診PCa患者，發(fā)現(xiàn)PSA水平在≤10 ng/mL、＞10～20 ng/mL、＞20～100 ng/mL和＞100 ng/mL 4個(gè)區(qū)間時(shí)，骨掃描陽性率分別為0（0/4）、38.46%（5/13）、60.87%（14/23）和100%（28/28）；以PSA=10 ng/mL為界值時(shí)，對應(yīng)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值分別為100%、19.05%和73.44%。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，fPSA預(yù)測PCa轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性要高于tPSA。

PCPT-RC是最常用的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測計(jì)算器，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)PSA風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的單一性，納入患者年齡、種族、家族史、直腸指檢、既往陰性穿刺活檢結(jié)果及血清PSA值作為預(yù)測模型構(gòu)建的重要因素，提高了個(gè)體化評估及風(fēng)險(xiǎn)分級的準(zhǔn)確性[12-13]。一直以來，臨床應(yīng)用此方法預(yù)測前列腺穿刺陽性者的患癌概率，還沒有研究將其應(yīng)用于預(yù)測轉(zhuǎn)移?；谂R床實(shí)踐我們推測，PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率與轉(zhuǎn)移間可能也存在某種相關(guān)性，由此本研究初步嘗試應(yīng)用PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率聯(lián)合Gleason評分預(yù)測初診PCa患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，通過增加Gleason評分的變異系數(shù)，更有利于回歸方程的優(yōu)化和擬合。本研究結(jié)果顯示，PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率是PCa轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，雖然用其單獨(dú)預(yù)測轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性為67.9%，但聯(lián)合Gleason評分其準(zhǔn)確性可達(dá)到80.9%。本研究還發(fā)現(xiàn)，PCPT-RC中并沒有將fPSA納入為一個(gè)危險(xiǎn)因素，fPSA的加入會(huì)不會(huì)進(jìn)一步提高此模型的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究。

最終研究結(jié)論顯示，PCPT高風(fēng)險(xiǎn)概率、PCPT低風(fēng)險(xiǎn)概率及Gleason評分是PCa發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素；PCPT-RC高風(fēng)險(xiǎn)概率聯(lián)合Gleason評分對初診PCa患者有較好的預(yù)測價(jià)值，可協(xié)助臨床醫(yī)師預(yù)測初診PCa發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，評估進(jìn)一步行PSMA PET/CT的必要性。本研究存在的主要不足在于納入分析病例數(shù)較少，下一步將設(shè)計(jì)前瞻性大樣本隊(duì)列研究，建立更為準(zhǔn)確、客觀的預(yù)測模型，并進(jìn)行模型效能驗(yàn)證，以提高臨床應(yīng)用的可靠性。