吳志強(qiáng) 孫 唯 劉楚儀 周平華 伍星蓉 戴 譽(yù) 鄧 沙

1.長(zhǎng)沙市第四醫(yī)院皮膚科，湖南 長(zhǎng)沙 410006；2.長(zhǎng)沙市第四醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，湖南 長(zhǎng)沙 410006

白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的獲得性色素脫失性皮膚黏膜病，以皮膚顏色減退、變白，境界清楚，無(wú)自覺(jué)癥狀為臨床特征[1]，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)稱白癜風(fēng)為“白癜”“白駁風(fēng)”等。白癜風(fēng)病因極其復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，本病雖不致死致殘，因其好發(fā)于暴露部位，嚴(yán)重影響患者外形美觀，往往對(duì)患者的心理、社交和生活產(chǎn)生極大的負(fù)面影響，因而白癜風(fēng)患者通常會(huì)有強(qiáng)烈的治療意愿。目前白癜風(fēng)的治療方法較多，但總體來(lái)說(shuō)療效有限。308 nm 準(zhǔn)分子光是目前公認(rèn)治療白癜風(fēng)的有效方法之一[2]。毫火針作為中醫(yī)外治療法的代表，具有操作簡(jiǎn)便、療效確切、治療費(fèi)低等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸成為治療白癜風(fēng)的新趨勢(shì)[3]。非節(jié)段型白癜風(fēng)臨床最為常見(jiàn)，近年來(lái)成為皮膚科醫(yī)師的關(guān)注熱點(diǎn)，同時(shí)因考慮到毫火針治療進(jìn)展期白癜風(fēng)時(shí)可能繼發(fā)同形反應(yīng)。因此，本課題選擇研究對(duì)象為非節(jié)段型穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者。筆者團(tuán)隊(duì)旨在發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)外治與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)光電技術(shù)結(jié)合在皮膚病治療上的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，采用毫火針聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光及外用他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期非節(jié)段型白癜風(fēng)患者，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)其臨床療效與安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月至2020年9月筆者醫(yī)院皮膚科就診的75例白癜風(fēng)患者為研究對(duì)象。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對(duì)照1組、對(duì)照2組，每組25例。所有患者均符合穩(wěn)定期非節(jié)段型白癜風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中治療組男13例，女12例；年齡12～65歲，平均(32.12±10.51)歲；病程1～9.5年，平均(4.11±3.40)年。對(duì)照1組男12例，女13例；年齡12～65歲，平均(33.27±10.19)歲；病程1～9.3年，平均(4.35±3.23)年。對(duì)照2組男13例，女12例；年齡12～65歲，平均(34.18±9.86)歲；病程1～9.4年，平均(4.26±3.65)年。皮損主要分布在面頸部、軀干、四肢等部位。三組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各組間具有可比性。所有患者均自愿簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡12～65歲，性別不限；②符合西醫(yī)白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)依照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[4]制定；③符合中醫(yī)白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)依照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定；④所有研究對(duì)象符合《白癜風(fēng)診療共識(shí)(2018版)》中非節(jié)段型分型及穩(wěn)定期判定標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定期判定[6]：a.白癜風(fēng)皮損至少穩(wěn)定1年；b.臨床特征：白斑呈瓷白色，境界清楚或色素沉著；c.無(wú)同形反應(yīng)(≥1年)；d.Wood 燈：皮損顏色呈白色，邊界清晰，Wood燈下皮損面積≤目測(cè)面積。以上4條符合至少2條即提示穩(wěn)定期。非節(jié)段型包括：散發(fā)型、泛發(fā)型、面頸型、肢端型和黏膜型；⑤近1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)光療或使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期婦女；②有光敏性疾病或紫外線照射禁忌癥的患者(如著色性干皮病、紅斑狼瘡、白內(nèi)障等)；③合并有冠心病、高血壓病、肝腎功能異常、凝血功能障礙、精神異常及皮膚癌病史者；④暈針者、對(duì)火針治療抵觸者及瘢痕體質(zhì)患者；⑤進(jìn)展期或節(jié)段型白癜風(fēng)；⑥對(duì)他克莫司過(guò)敏者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①失訪或未按要求復(fù)診者；②依從性差或擅自更換治療方案者；③患者資料不全，影響療效和安全性判斷者；④出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或意外妊娠；⑤研究者認(rèn)為受試者有必要終止本研究。

1.2 治療方法

1.2.1 分組及治療方案 將75例入選研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為三組，每組25例，三組均給予0.1%他克莫司軟膏(四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123430)局部外用，每天2次，療程12周。在此基礎(chǔ)上，各組分別給予以下對(duì)應(yīng)治療。

1.2.2 對(duì)照1組 采用毫火針(毫針規(guī)格 0.30 mm×25 mm，蘇州市華倫醫(yī)療用品有限公司)治療，取穴：阿是穴(局部皮損處)。操作方法：①術(shù)前準(zhǔn)備,患者取舒適體位，充分暴露皮損;②常規(guī)消毒,75% 醫(yī)用乙醇消毒患處及周圍皮膚;③針刺操作,術(shù)者左手持酒精燈，右手握持毫火針，在酒精燈外焰，毫火針由針體燒至針尖，針尖燒至熾白色，快速刺入皮損部位，直入直出，由皮損外緣往中央點(diǎn)刺；針刺深度不超過(guò)皮損基底部，以輕微出血為度；針刺間距盡量均勻，約為5 mm；針刺面積約為皮損面積80%以上；操作要點(diǎn)為“穩(wěn)、準(zhǔn)、快”;④療程,每周2次，療程通常為12周。⑤囑患者毫火針治療24 h內(nèi)避免沾水以防感染，若出現(xiàn)感染可外用莫匹羅星軟膏治療。

1.2.3 對(duì)照2組 采用308 nm準(zhǔn)分子光治療儀(重慶半島醫(yī)療科技有限公司，型號(hào)XECL-308C)光照治療。初始治療劑量通常為100 mJ/cm2，后續(xù)治療劑量加減方法如下：無(wú)紅斑出現(xiàn)，劑量增加15%～25%；紅斑持續(xù)小于24 h，劑量增加50 mJ/cm2；紅斑持續(xù)24～48 h，維持原治療劑量；紅斑持續(xù)48～72 h，劑量減50 mJ/cm2；紅斑持續(xù)大于72 h，出現(xiàn)水皰或灼痛，待上述癥狀消失后，劑量減100 mJ/cm2。每周治療2次，通常3～4 d/次，持續(xù)治療12周。如治療后癥狀恢復(fù)，則可停止光療。治療期間要求患者全程閉眼，并佩戴專用護(hù)目鏡并以保護(hù)患者的眼睛。

1.2.4 治療組 局部皮損接受毫火針點(diǎn)刺治療，10 min后給予308 nm準(zhǔn)分子光照射治療。毫火針?lè)椒ㄍ瑢?duì)照1組，308 nm準(zhǔn)分子光照射同對(duì)照2組，療程為12周。

1.3 療效判定 三組均于治療前、治療6周后、治療12周結(jié)束后由兩名固定的皮膚科副主任醫(yī)師來(lái)進(jìn)行記錄評(píng)估，包括皮損部位、面積、色素恢復(fù)情況以及有無(wú)新發(fā)皮損等，并同時(shí)記錄不良反應(yīng)情況，進(jìn)行療效判定。參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組2018年制定的白癜風(fēng)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]。痊愈：白斑全部消退，恢復(fù)正常膚色；顯效：白斑部分消退或縮小，且50%以上皮損恢復(fù)正常膚色；好轉(zhuǎn)：白斑部分消退或縮小，恢復(fù)面積占皮損面積為10%～49%；無(wú)效：白斑無(wú)色素再生或縮小，恢復(fù)面積占皮損面積<10%?？傆行?(痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較 本研究入選病例共75例白癜風(fēng)患者，研究中因依從性差或其他原因不能按時(shí)治療脫落3例，其中治療組脫落2例，對(duì)照組1脫落1例，最終72例患者完成全療程臨床研究。治療6周、12周后三組臨床療效如表1所示，治療12周后，治療組有效率均高于對(duì)照1組和對(duì)照2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組1和對(duì)照組2有效率比較，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 三組臨床療效比較 (例)

2.2 三組起效時(shí)間比較 以色素脫失斑出現(xiàn)縮小或中間出現(xiàn)色素島的復(fù)色開(kāi)始時(shí)間為起效時(shí)間。治療組與對(duì)照組 1、對(duì)照組2平均起效時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組1與對(duì)照組2平均起效時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 三組治療期間不良反應(yīng) 治療組有2例患者在準(zhǔn)分子光治療中出現(xiàn)局部的燒灼感，暫停照射、冷濕敷、降低治療能量等處理后緩解，并繼續(xù)完成研究。其中有2例患者在外用他克莫司治療中出現(xiàn)紅斑、燒灼感，不影響治療，未予處理；對(duì)照1組中有2例患者在接受毫火針治療后局部出現(xiàn)輕度紅腫，外用莫匹羅星軟膏3 d后，皮損痊愈。對(duì)照2組中有2例患者在準(zhǔn)分子光治療中出現(xiàn)局部照射部位水皰，并有灼痛，予停止光療后，外用氟芬那酸丁酯軟膏后癥狀緩解。對(duì)照1、2組在外用他克莫司軟膏治療中，均有2例患者出現(xiàn)紅斑、燒灼感，均不影響治療，未予處理。治療組與對(duì)照組1、對(duì)照組2不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 三組起效時(shí)間比較

3 討論

白癜風(fēng)為皮膚科常見(jiàn)病、多發(fā)病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，全世界白癜風(fēng)發(fā)病率為0.1%～2%，我國(guó)人群患病率為0.56%，可發(fā)生于任何年齡，男女發(fā)病率大致相等，但以兒童及青壯年多見(jiàn)[8]。白癜風(fēng)病因復(fù)雜，主要涉及自身免疫因素、遺傳因素、精神和神經(jīng)因素、氧化應(yīng)激、黑素細(xì)胞自毀、黑素細(xì)胞內(nèi)在缺陷及自噬異常等諸多學(xué)說(shuō)[9]。正是由于白癜風(fēng)的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，導(dǎo)致目前治療困難，而對(duì)于穩(wěn)定期白癜風(fēng)的治療效果更是不甚理想。白癜風(fēng)治療目標(biāo)在于控制疾病發(fā)展、促進(jìn)黑素細(xì)胞再生和黑素形成及修復(fù)內(nèi)環(huán)境。

治療前首先應(yīng)明確白癜風(fēng)的分型和病情評(píng)估，這是關(guān)系到白癜風(fēng)療效的最重要因素，更是選擇更佳的治療方案的前提。根據(jù)皮損分布特點(diǎn)，白癜風(fēng)分為節(jié)段型、非節(jié)段型、混合型及未定類型4型，其中非節(jié)段型白癜風(fēng)(Non-segmental vitiligo，NSV)臨床最為常見(jiàn)，約占總病例數(shù)的90%，可以局限、散在或廣泛分布[10]，目前認(rèn)為NSV皮損的分布模式與性別、發(fā)病年齡、自身免疫病病史或家族史以及白癜風(fēng)家族史等多因素均有相關(guān)性[11]。根據(jù)疾病進(jìn)程與臨床特征，白癜風(fēng)又分為進(jìn)展期和穩(wěn)定期，而穩(wěn)定期白斑停止發(fā)展，呈乳白色或瓷白色，邊緣清晰，可見(jiàn)色素島或邊緣色素加深[12]。目前進(jìn)展期主張?jiān)缙谔瞧べ|(zhì)激素介入，可盡快阻止氧化應(yīng)激和減輕免疫損傷，以控制癥狀和改善預(yù)后，而穩(wěn)定期白癜風(fēng)在臨床上主要治療方法為聯(lián)合治療，如中西醫(yī)結(jié)合、光療聯(lián)合藥物、光療聯(lián)合移植手術(shù)治療等。近年來(lái)隨著對(duì)白癜風(fēng)研究的不斷深入和醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，不斷出現(xiàn)一些新的治療方法和治療思路，在一定程度上提高了臨床療效，給白癜風(fēng)治療帶來(lái)新的曙光。

308 nm 準(zhǔn)分子光照射治療是近年來(lái)應(yīng)用于治療白癜風(fēng)的一線療法之一，其主要治療機(jī)制推測(cè)如下：①可有效地誘導(dǎo)皮損局部浸潤(rùn)的 T 淋巴細(xì)胞凋亡，清除破壞黑素細(xì)胞的T 淋巴細(xì)胞[13]；②抑制刺激毛囊外毛根鞘殘余的黑素細(xì)胞遷移、分裂以及增殖，并沿外毛根鞘表面輸送到病變部位，達(dá)到復(fù)色的作用[14]。但也有研究[15]報(bào)道提出，單一的308 nm準(zhǔn)分子光對(duì)于一些難治性皮損和處于治療平臺(tái)期的白癜風(fēng)患者療效欠佳。有一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[16]指出，局部外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療白癜風(fēng)有較好的療效，他克莫司是鏈霉菌培養(yǎng)液中的提取物，是一種新型的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，可通過(guò)抑制T細(xì)胞激活和各種炎癥因子的釋放等抑制局部免疫異常，并可刺激酪氨酸酶的活性并上調(diào)其表達(dá)，還能使局部的氧化應(yīng)激減少，血清中抗氧化能力增加，從而達(dá)到治療白癜風(fēng)的目的。308 nm準(zhǔn)分子光治療聯(lián)合使用他克莫司能發(fā)揮協(xié)同作用，可提高白癜風(fēng)的復(fù)色率。他克莫司作為免疫抑制劑局部長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性尚不明確，長(zhǎng)期使用的安全性和穩(wěn)定性還需要進(jìn)一步評(píng)估。

目前單純的西醫(yī)方法仍存在許多缺陷和不足，而中醫(yī)學(xué)博大精深、治療方法靈活多樣，在治療白癜風(fēng)方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為白癜風(fēng)發(fā)病總因氣血失和，瘀血阻絡(luò)所致。多為六淫外襲，七情內(nèi)傷，五志不遂，可使氣機(jī)逆亂，氣血不和，衛(wèi)外不固，風(fēng)邪襲于肌表而成；情志內(nèi)傷，肝郁氣滯，氣滯血瘀，脈絡(luò)阻滯，肌膚失養(yǎng)而成；久病失養(yǎng)，損精傷血的各種病因，均可損及肝腎，肝腎不足，精血不能化生，以致皮毛失其所養(yǎng)故而發(fā)病。中醫(yī)治療以扶正祛邪、標(biāo)本兼治、內(nèi)外治結(jié)合為原則，發(fā)展迅速之白斑以祛邪為先，靜止無(wú)變化白斑以扶正為主?；疳樣址Q為“燒針”“燔針” 等，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載，并一直延續(xù)至今。火針療法是選用特定的針具經(jīng)加熱、燒紅后至針尖白熾，運(yùn)用一定手法迅速刺于選定部位或穴位，從而達(dá)到治病目的的中醫(yī)傳統(tǒng)特色療法?；疳槸煼ㄔ催h(yuǎn)流長(zhǎng)，在歷代醫(yī)家的臨床實(shí)踐中不斷發(fā)展、完善。近年來(lái)在病毒疣、帶狀皰疹、痤瘡、斑禿、皮炎濕疹等眾多皮膚病治療屢獲良效，尤其是在白癜風(fēng)治療中被廣泛證實(shí)有確切療效。但因傳統(tǒng)火針存在針具粗，針刺時(shí)疼痛明顯，術(shù)后易留瘢痕等弊端，現(xiàn)逐漸形成了以毫火針的主流趨勢(shì)。關(guān)于毫火針治療白癜風(fēng)的機(jī)制，中醫(yī)認(rèn)為毫火針具有針和灸的雙重作用，既有灸的溫?zé)嶙饔?，又有針的刺激作用?/p>

毫火針攜火熱之氣刺入其刺激白癜風(fēng)皮損局部或特定穴位，能疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血，使局部氣血暢通，肌膚得養(yǎng)；毫火針可以“引火助陽(yáng)”，扶助正氣，正盛邪退，調(diào)節(jié)臟腑，使經(jīng)絡(luò)通，氣血行，并可開(kāi)腠理，祛風(fēng)寒、化濕滯，從而扶正祛邪[17]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[18]發(fā)現(xiàn)，火針的高熱刺激在皮損局部激活免疫反應(yīng)，改變局部組織炎癥因子的表達(dá)；火針可促使皮損區(qū)微循環(huán)加快，增加皮膚營(yíng)養(yǎng)供給，刺激酪氨酸酶的活性，減少黑素細(xì)胞自毀，促進(jìn)皮損的復(fù)色。

本研究發(fā)現(xiàn)，毫火針聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光及外用0.1%他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的有效率明顯高于毫火針組或準(zhǔn)分子光療組，達(dá)到顯效時(shí)的平均治療時(shí)間亦短于對(duì)照組，提示中西醫(yī)治療方法聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，筆者的研究結(jié)果與朱清華等[19]的報(bào)道一致；其次，上述三組治療隨著時(shí)間延長(zhǎng)有效率均在遞增，說(shuō)明白癜風(fēng)的治療應(yīng)當(dāng)給予至少3個(gè)月的療程，但在光療時(shí)也要注意平臺(tái)期，即治療一段時(shí)間或者一定次數(shù)以后復(fù)色不再顯著；第三，兩個(gè)對(duì)照組毫火針療法與308 nm準(zhǔn)分子光治療療效相當(dāng)，考慮到308 nm準(zhǔn)分子光治療儀及治療費(fèi)用相對(duì)較高，而毫火針成本低廉，器械簡(jiǎn)單，療效確切，可能更加適合在硬件相對(duì)落后的基層醫(yī)院開(kāi)展；第四，在治療過(guò)程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，且所有不良反應(yīng)比較輕微，都能較快緩解，不影響后續(xù)研究。

綜上所述，毫火針聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光照射及外用0.1%他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期非節(jié)段型白癜風(fēng)具有較好的臨床療效，而且聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單一火針組或單一光療組，并可顯著縮短起效時(shí)間，且不良反應(yīng)少、安全性高，為中西醫(yī)結(jié)合治療白癜風(fēng)提供了新的治療思路，值得在臨床上推廣應(yīng)用。本研究不足之處在于，受限于實(shí)際情況，納入病例數(shù)較少，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)的偏倚，需后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證和完善。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于毫火針治療白癜風(fēng)的大樣本多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究報(bào)道缺乏，同時(shí)毫火針治療白癜風(fēng)的具體作用機(jī)理迄今還不太明確，尚有待于進(jìn)一步研究。