敖雨婷，沈 昕

(湖北科技學院醫(yī)學部口腔與眼視光醫(yī)學院，湖北 咸寧 437100)

口腔癌是頭頸部皮膚黏膜最容易導致常見癌癥轉移復發(fā)的幾個口腔惡性腫瘤之一，其中，鱗狀細胞癌轉移患者達到90%以上[1]。全球疾病負擔指數(shù)調查機構(global burden of disease，GBD)最新臨床研究結果分析顯示，1990-2017年，我國省會城市口腔癌平均發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)緩慢上升趨勢[2]?？谇击[狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)復發(fā)率高，易發(fā)生轉移。隨著醫(yī)學診斷理論和癌癥治療水平的進步，口腔癌患者的臨床生存率也不斷提高。但口腔癌晚期治療工作中卻仍存在癌癥非特異性、非選擇性診斷和腫瘤毒性檢測等多方面巨大挑戰(zhàn)；腫瘤后期容易復發(fā)和轉移，導致患者生活質量差[3]。

21世紀中葉以來，基因組學、蛋白質組學、代謝藥物組學技術等領域生物醫(yī)學科學也發(fā)展較為迅速。因此，針對一些腫瘤特異性基因靶點進行的分子靶向治療，如腫瘤生長調節(jié)因子受體、參與癌細胞信號再轉導或轉錄和激活功能的基因關鍵表達分子，以及某些與促進癌細胞快速增殖、分裂、侵襲擴散和腫瘤轉移等反應相關的特定基因，逐漸成為研究熱點[4]。與傳統(tǒng)治療方法不同，靶向治療能根據(jù)特定的致癌部位選擇相應的治療藥物，具有高選擇性、低毒性和高治療指標的優(yōu)點。研究證明[3]，這種藥物治療腫瘤可以在短期內通過體外誘導腫瘤細胞增殖分化或體外結合腫瘤手術、放療、化療藥物等生物治療措施提高腫瘤患者術后5年生存率。近年來，各種靶向治療藥物在癌癥的治療中取得了良好的效果，新的治療靶向藥物也成為人們關注的熱點。

1 靶向表皮細胞生長因子受體(EGFR)基因表達的藥物

EGFR蛋白是人類另一種胞質的外膜跨膜蛋白，是唯一寄生于人表皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶家族分子中的最后一個蛋白質，由胞外配體結合域、跨膜域以及其它三個具有選擇性抑制人酪氨酸激酶受體活性基因表達的胞漿膜內域等組成。由表皮細胞內源性配體因子如轉化表皮細胞生長促進因子(growth factor receptor，EGF)、轉化的表皮細胞生長促進因子-α蛋白(transforming growth factor-α，TGF-α)、神經(jīng)調節(jié)蛋白、肝素結合后的轉化表皮細胞生長促進因子(hepafin-binding epidermal growth factor-like growth factor，HB-EGF)和表皮細胞調節(jié)素等與含有EGFR基因的表皮細胞線粒體內外區(qū)蛋白反應結合形成新的同源蛋白或同源蛋白異質二聚體，并激活在其表皮細胞線粒體的內區(qū)蛋白釋放酪氨酸激酶，導致在其細胞質結構域蛋白中存在一些關鍵位點的酪氨酸酶殘基蛋白質自動進行去甲磷酸化，然后再啟動下游信號通路，如Ras-Raf mitoshin激活蛋白(MAP)激酶途徑和磷脂酰肌醇受體蛋白3激酶/肌球蛋白激酶途徑B(PI3K/Akt)途徑，這最后一類通路將有可能直接導致腫瘤細胞腔內腫瘤增殖、轉移、抗腫瘤以及凋亡過程和新生血管細胞生成[5]。目前，有下列兩種可針對該病毒靶點特異性的免疫藥物都已得到大量臨床應用：一種藥是可以識別病毒細胞內外配體結合域，并具有干擾受體特異性激活效應的新型單克隆型抗體，如西妥昔單抗和尼莫單寡抗；另一種藥物是酪氨酸激酶活性抑制劑(TKIs)，其結合胞質區(qū)域并影響下游信號轉導，如吉非替尼、埃羅替尼和阿法替尼等[6]。

西妥昔單抗是一種嵌合性的抗人-豚鼠IgG1型單克隆人抗體，2006年被美國食品和藥物管理局計劃(FDA)批準與癌癥放射技術一起用于控制局部晚期小鼠頭頸鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of head and neck，HNSCC)的一線治療[7]。通過與抑制EGFR作用的細胞內外源配體特異性結合，西妥昔單抗可以直接抑制細胞內源性配體并激活其受體，從而明顯增加細胞誘導凋亡，減少腫瘤細胞的增殖、侵襲作用和炎癥轉移以及新生血管生成。

尼莫單抗是一種抗人血源化的IgG1單克隆性抗體藥物，臨床上用于治療HNSCC、膠質母細胞瘤和鼻咽癌[8]。與西妥昔米單抗藥相比，具有高度人源化活性(高達95%)、親和力濃度相對分布適中、半衰期相對長等生物活性特點，可顯著降低免疫原性和皮膚毒性等副作用。尼莫單抗已被證明通過抑制癌細胞的增殖、存活和血管生成介導抗腫瘤作用。尼莫單抗聯(lián)合放化療對OSCC具有廣泛的臨床應用價值。

吉非替尼是口服EGFR TKIs，可迅速緩解約40%非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者的癥狀，并表現(xiàn)出良好的耐受性，已被美國、日本、澳大利亞等國家批準用于晚期NSCLC的治療[9]。體內研究也表明[10]，吉非替尼可以劑量和時間依賴性的抑制口腔鱗狀細胞的正常分裂或增殖，導致細胞周期的停滯、G1期細胞數(shù)量的大量積聚和S期細胞減少。Ⅱ/Ⅲ期研究報告，吉非替尼單藥治療的推薦劑量為250或500mg/d，有效率為1.4%至10.6%[7]。遺憾的是，Ⅲ期研究表明，與甲氨蝶呤相比，250mg/d的吉非替尼和500mg/d的吉非替尼均不能提高總生存率[11]。

厄洛替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑。研究表明[12]，厄洛替尼具有抑制舌鱗狀細胞癌(SCC-15)生長的能力。此外，厄洛替尼可與順鉑和輻射協(xié)同抑制SCC-15細胞的生長。Ⅱ期研究表明，厄洛替尼單藥治療的有效率為4.3%，平均持續(xù)時間為16.1周[13]。然而，與順鉑聯(lián)合藥物治療后，有效率卻增加一半，中位期無任何進展，生存期和總生存期均下降；此外，3級以上的毒性發(fā)生率最低[14]。

阿法替尼是另一種新型口服不可逆抗ErBb家族阻滯劑，對野生型和突變型EGFR和HER-2等具有相對更強的活性。在比利時、法國、西班牙和美國的43個中心進行的一項開放隨機Ⅱ期試驗表明，阿法替尼的抗腫瘤活性與西妥昔單抗相當[15]。

2 血管內皮細胞生長因子(VEGF)及其受體抑制劑

腫瘤血管支架生成機制在阻斷腫瘤細胞的血管局部腫瘤生長、侵襲、轉移機制中發(fā)揮重要調控作用。腫瘤血管的重新生長、增殖和細胞轉移完全依賴于腫瘤新生血管上皮的重新形成，血管內皮生長因子(VEGF)也在刺激腫瘤組織新生和血管上皮形成過程中起關鍵作用。因此，抑制新血管細胞生成常被認為是治療OSCC的一項有效方法[16]。VEGF是一種具有誘導擴散活性的神經(jīng)內皮細胞有絲分裂原素和血管生成因子，參與和增加末梢血管通透性。它常被認為是促進腫瘤血管細胞的3種主要功能分子物質之一，在OSCC中高度表達[17]。VEGF可分別通過與這兩類內皮細胞受體蛋白結合、激活來完成雙向傳遞信號，如激活Fms樣酪氨酸激酶(Flt-1)和活化激酶域區(qū)域(KDR)與/和或活化甲胎類肝激酶-1(Flk-1)，這兩類受體被認為是控制內皮細胞通透性、增殖和分化的主要信號受體[18]。

貝伐單抗是指的一種具有選擇性抗人惡性淋巴瘤血管內皮干細胞生長刺激因子a型(VEGF-a)作用特點的另一種人體內源化的特異性單克隆型抗體，已被國際FDA正式批準用于原發(fā)性結直腸癌、非小分子細胞肺癌的化療和原發(fā)性腎細胞癌靶向治療中的輔助診斷。通過直接誘導與腫瘤的VEGF受體競爭性結合，抑制了由VEGF受體介導的受體蛋白的正常生物活性，減少腫瘤血管栓塊生成，從而還可直接抑制腫瘤組織生長。一項在Ⅱ期的臨床研究實驗中還發(fā)現(xiàn)[19]，貝伐和單抗、西妥昔單抗加順鉑聯(lián)合放療在Ⅲ/Ⅳ B期HNSCC(包括OSCC)患者中耐受性良好，2年PFS和OS發(fā)生率分別為88.5%和92.8%，最常見的3級毒性反應是淋巴細胞減少、黏膜炎和吞咽困難。

索拉非尼抑制劑是一種多酶靶點型和多肽激酶型生物抑制劑，通過選擇性的抑制可產生多種活性生物靶點，如抑制Raf絲氨酸酯酶抑制劑/蘇氨酸肝糖體激酶、抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)1和3、血小板衍生蛋白和血管生長因子受體β、c-Kit和Flt-3等，直接抑制血管腫瘤細胞芽的正常分化，促進生長細胞發(fā)育增殖，抑制腫瘤血管壁生成。此外，索拉非尼還表示可以被用于通過下調Mcl-1基因來實現(xiàn)誘導腫瘤細胞凋亡[20]。體外研究觀察到索拉非尼具有強大的放射和化學致敏作用[21]。索拉非尼與輻射聯(lián)合使用，通過抑制輻射誘導的NF-κB活性及其調節(jié)的下游效應蛋白，對OSCC細胞顯示出協(xié)同效應[22]。

萬達尼布能夠抑制多種移植腫瘤細胞的增殖，包括OSCC。Zhou等[23]報道，在由4-四硝基喹啉酮-1-氮氧化物基(4-NQO)化合物誘導成的小鼠口腔癌性變異模型上，用凡替尼(25mg/kg·d)治療24周后，小鼠的發(fā)育不良和OSCC發(fā)生率顯著降低，這表明萬達尼布可能是一種有效的OSCC化學預防劑。

3 雷帕霉素(mTOR)抑制劑衍生藥物

MTOR其細胞分子生物學本質主要是細胞通路，調節(jié)細胞自身生長、代謝，影響核酸轉錄合成和細胞蛋白質代謝合成，調節(jié)細胞內的誘導凋亡、自噬等。MTOR蛋白通常有以下兩種:mTORC1、mTORC2，其中的mTORC1在促進細胞生長中的作用主要是由細胞生長因子、能量狀態(tài)、含氧量變化和必需氨基酸變化這4種生理信號調節(jié)。細胞增殖需要脂質、葡萄糖、蛋白質。對脂質合成影響:mTORC1激活后通過增加細胞脂質合成，為細胞增殖提供物資。對蛋白質影響:mTORC1激活后蛋白質合成增加，分解減少。MTORC2在激活細胞后通過AKT通路:Akt可以通過磷酸化激活和抑制幾種細胞關鍵的底物酶來促進細胞的存活、增殖和分化，另外mTORC2能通過磷酸化激活并激活SGK1，調控鈣離子的轉運速度以及促進細胞存活。

而PI3K/Akt信號的轉導酶通路則在直接調節(jié)細胞內生長過程和分裂增殖速率方面發(fā)揮重要作用，在多種腫瘤組織中有異常表達。MTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，作為P13K/AKT信號逆轉導體通路中的重要下游分子，它在抑制腫瘤病變的細胞發(fā)生、侵襲、轉移和新血管細胞生成進程中起關鍵作用[24]。mTOR抑制劑抑制腫瘤生長，使其對輻射、細胞毒性藥物和EGFR抑制劑敏感。目前，一些小微中分子藥物，包括雷帕霉素及其衍生物，如替西羅維莫司和依維莫司，正在各種癌癥臨床試驗中進行測試。

雷帕霉素水溶性差、吸收能力差、生物利用度低，限制了其應用。替西羅莫司是靜脈輸注后轉化為雷帕霉素的前藥。研究表明[25]，替西羅莫司在動物體外可選擇性抑制HSC-2和OSCC細胞基因的誘導增殖分化和遷移，在小鼠體內同樣可直接抑制小鼠OSCC異種移植物細胞的生長。還有研究表明[26]，mTOR是骨腫瘤微環(huán)境中溶骨破壞的關鍵介質。

依維莫司是雷帕霉素屬的另一種天然口服活性衍生物，已被衛(wèi)生部批準用于靶向治療晚期肝腎癌、不能早期切除的晚期進行性癌或晚期轉移性肝癌、胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤以及腫瘤晚期雌激素受體(ER)陽性和HER-2陰性乳腺癌[27]。目前，它作為一種抗癌藥物單獨或聯(lián)合進行的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗正在進行中，已證明，它能夠增強由DNA損傷誘導出的腫瘤細胞的凋亡，并可以提高其對癌細胞生長的放射敏感性[28]。

4 針對程序性細胞死亡受體1(PD-1)的藥物

免疫治療也已逐步成為臨床癌癥康復治療研究中另一種越來越具有價值的主要策略，它將通過快速激活惡性腫瘤患者自身正常的免疫系統(tǒng)活動，提高自身對外來腫瘤的防御能力。程序性細胞死亡受體-1受體抑制劑(PD-1)屬于CD28家族，在T細胞、DC細胞、自然凋亡殺傷細胞、巨噬細胞和B細胞上表達[29]。研究人員報告還稱[30]，50%～90%晚期口腔癌患者中表現(xiàn)出程序性細胞死亡受體1的過度表達。針對T細胞表達調控的程序性細胞死亡受體抑制劑1類藥物與癌細胞程序性細胞死亡受體1相互作用的免疫細胞抑制劑已被試驗研究證明其可大幅延長OSCC癌癥晚期患者的免疫細胞生存期。目前，有兩種主要用于針對程序性細胞死亡受體1受體抑制劑治療的新型抗腫瘤活性藥物，即帕博利珠單抗和納武單抗，已全部被FDA實驗室批準并用于臨床。帕博利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，于2016年8月被FDA批準用于復發(fā)或轉移性HNSCC患者，客觀有效率(ORR)為18.2%，嚴重不良反應率為7.6%，耐受性良好[31]。

5 細胞周期蛋白是依賴酪氨酸激酶體(CDK)表達的重要抑制劑之一

惡性腫瘤細胞中的癌細胞過度增殖與凋亡細胞周期蛋白CDK及其調節(jié)因子的表達改變有關[32]，屬于絲氨酸/蘇氨酸亞家族中的促蛋白激酶CDKs，是一組由催化蛋白激酶亞基單位和可調節(jié)性細胞周期蛋白亞甲基單位共同組成的異二聚體復合物。CDK是細胞周期啟動、進展和控制的關鍵組成部分，已被確定可調節(jié)細胞周期不同階段的過渡。在多種惡性腫瘤中觀察到細胞周期蛋白和CDK表達增加或內源性CDK調節(jié)因子/抑制劑水平降低，如INK4或CIP/KIP[32]。目前，許多CDK拮抗劑在臨床試驗中被用于治療各種惡性腫瘤。CDK抑制劑，如黃吡哆醇、帕博西尼和瑞博西林，正在進行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。

黃吡哆醇是一種半合成的黃酮類pan-CDKs抑制劑，也是第一種用于人體臨床試驗的CDK抑制劑。黃吡哆醇通過阻斷G1/S和G2/M期抑制細胞增殖，并通過抑制轉錄CDKs(如CDK7和CDK9)誘導細胞毒性，此外，它以時間和劑量依賴性的方式抑制OSCC細胞的生長。一些研究人員后來還進一步發(fā)現(xiàn)，黃吡哆醇可以通過選擇性抑制CDK來增強對腫瘤細胞的放射損傷敏感性，從而抑制DNA修復并導致細胞周期重新分布[33]。帕博西尼和瑞博西林是CDK4/CDK6的兩種選擇性小分子抑制劑，已被FDA批準用于治療晚期乳腺癌[31]。除了可以有效抑制CDK4/6基因合成外，帕博西尼還可以試圖通過阻斷視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(RB)及其他腫瘤相關蛋白(如p107和p130)的磷酸化來誘導G1期阻滯[33]。

6 小 結

綜上所述，靶向治療強調在分子水平上治療癌癥，具有高度的針對性和特異性，大大降低了宿主毒性，提高了患者的生活質量。作為一種潛在的新方法，已廣泛應用于口腔癌等惡性腫瘤的治療，具有良好的發(fā)展前景。目前，新型靶向治療藥物的臨床進展充分證明了靶向治療理論的正確性和可行性。相信在不久的將來，靶向治療可以取代傳統(tǒng)方法，成為腫瘤治療的首選。