尹聰 程靜 李娟

摘要 目的：系統(tǒng)評價(jià)雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane library、Web of Science、Pubmed、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD），檢索時(shí)限為建庫起至2020年8月14日，收集雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)資料，采用Cochrane5.1.0系統(tǒng)評價(jià)手冊進(jìn)行質(zhì)量評估，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：共納入隨機(jī)對照試驗(yàn)13項(xiàng)，含類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者1 004例，其中觀察組503例，對照組501例。Meta分析結(jié)果顯示，晨僵時(shí)間（SMD=-1.55，95%CI為-1.87～-1.23）、（SMD=-2.29，95%CI為-3.46～-1.12）、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)（SMD=-0.94，95%CI為-1.40～-0.49）、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（SMD=-0.78，95%CI為-1.52～-0.04）、紅細(xì)胞沉降率（SMD=-1.75，95%CI為-2.38～-1.13）、C反應(yīng)蛋白（SMD=-2.23，95%CI為-2.96～-1.51）、類風(fēng)濕因子（SMD=-2.97，95%CI為-4.22～-1.72）、免疫球蛋白G（SMD=-0.58，95%CI為-1.10～-0.06）、白細(xì)胞介素-1（SMD=-0.84，95%CI為-1.20～-0.49）、白細(xì)胞介素-6（SMD=-4.08，95%CI為-4.86～-3.30）、腫瘤壞死因子-α（SMD=-3.24，95%CI為-3.92～-2.56）、（SMD=-0.94，95%CI為-1.30～-0.57）和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（SMD=-0.53，95%CI為-0.96～-0.10），觀察組均顯著低于對照組;臨床總有效率觀察組明顯優(yōu)于對照組（OR=4.12，95%CI為2.74～6.18）;休息痛、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、白細(xì)胞介素-10和不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可提高患者的臨床總有效率，改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者相關(guān)的各項(xiàng)體征及癥狀，并且具有良好的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用;但由于受收錄文獻(xiàn)質(zhì)量的限制和臨床異質(zhì)性的影響，研究結(jié)果尚需臨床實(shí)踐驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 雷公藤多苷;雷公藤多甙;免疫抑制劑;來氟米特;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;免疫疾病;系統(tǒng)評價(jià);Meta分析

A Systematic Review of Tripterygium Glycosides Combined with Leflunomide in Treatment of Rheumatoid Arthritis

YIN Cong，CHENG Jing，LI Juan

（Key Laboratory of Chinese Medicine Resources and Compound Prescriptions，Ministry of Education，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of tripterygium glycosides combined with leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis.Methods：The Cochrane Library，Web of Science，PubMed，CNKI，CBM，WanFang Data，and VIP were searched from database inception to August 14，2020，for the clinical trial data of tripterygium glycosides combined with leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions （5.1.0） was used for quality evaluation and RevMan 5.3 for data analysis.Results：Thirteen randomized controlled trials （RCTs） were included，with 1 004 patients with rheumatoid arthritis involved，including 503 in the observation group and 501 in the control group.As revealed by Meta-analysis results，the observation group was lower than the control group in morning stiffness time [SMD=-1.55，95%CI （-1.87 to -1.23），SMD=-2.29，95%CI （-3.46 to -1.12）]，number of joint pain [SMD=-0.94，95%CI （-1.40 to -0.49）]，number of joint swelling [SMD=-0.78，95%CI （-1.52 to -0.04）]，erythrocyte sedimentation rate [SMD=-1.75，95%CI （-2.38 to -1.13）]，C-reactive protein [SMD=-2.23，95%CI （-2.96 to -1.51）]，rheumatoid factor [SMD=-2.97，95%CI （-4.22 to -1.72）]，immunoglobulin G [SMD=-0.58，95%CI （-1.10 to -0.06）]，interleukin-1 [SMD=-0.84，95%CI （-1.20 to -0.49）]，interleukin-6 [SMD=-4.08，95%CI （-4.86 to -3.30）]，tumor necrosis factor-α [SMD=-3.24，95%CI （-3.92 to -2.56），SMD=-0.94，95%CI （-1.30 to -0.57）]，and soluble intercellular adhesion molecule-1 [SMD=-0.53，95%CI （-0.96 to -0.10）].The total clinical effective rate of the observation group was better than that of the control group [OR=4.12，95%CI （2.74 to 6.18）].There was no significant difference between the observation group and the control group in rest pain，immunoglobulin A，immunoglobulin M，interleukin-10，and the incidence of adverse events.Conclusion：Tripterygium glycosides combined with leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis can increase the total clinical effective rate of patients and improve the signs and symptoms of rheumatoid arthritis patients with good safety，which is worthy of clinical promotion.However，due to the limitations of the quality of the included RCTs and the influence of clinical heterogeneity，the results still need to be verified by clinical practice.

Keywords Tripterygium glycosides; Polyglycosides from Tripterygii Wilfordii Radix et Rhizoma; Immunosuppressor; Leflunomide; Rheumatoid arthritis; Immunological diseases; Systematic review; Meta-analysis

中圖分類號：R593.22;R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.014

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種慢性、炎癥性自身免疫疾病，主要侵蝕關(guān)節(jié)和周圍組織[1]。如果治療不及時(shí)，可致患者關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，時(shí)常還伴有包括心血管和肺等組織器官受累病變，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此尚未發(fā)現(xiàn)一種理想的藥物能完全治愈這種疾病[2]。目前，RA的治療主要以非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥及生物制劑為主[3]。然而，RA的特異性治療仍然是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的兩難選擇。

雷公藤多苷（Tripterygium Glycoside，TG）是雷公藤的去皮根經(jīng)提取分離得到的活性組分混合物，也是國內(nèi)首選的免疫抑制劑之一;TG廣泛用于治療多種疾病，例如RA、紅斑狼瘡、腎臟疾病及呼吸系統(tǒng)疾病等，其中尤以RA的應(yīng)用為多，且療效顯著，國際風(fēng)濕病學(xué)界對此高度關(guān)注[4]。來氟米特（Leflunomide，LEF）是一種免疫抑制藥物，可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶起作用，并用于活動性中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[5]。近年來，一些單中心、前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，在治療RA時(shí)添加TG可能比單用LEF更好，但各研究的樣本量較小，得出的結(jié)論參考價(jià)值有限，并且缺乏系統(tǒng)的評價(jià)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此，基于Cochrane系統(tǒng)評價(jià)原則和PRISMA聲明[6]，本研究對現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)分析，以評價(jià)TG聯(lián)合LEF治療RA的療效，為其臨床合理應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索已公開發(fā)表的有關(guān)TG聯(lián)合LEF治療RA的相關(guān)研究;檢索范圍：Cochrane Library、Web of Science、Pubmed、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）;中文檢索詞包括：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、雷公藤多苷、雷公藤多甙、來氟米特等，檢索字段為標(biāo)題和摘要;英文檢索詞包括：Tripterygium glycosides、Tripterygium、Glycosides of tripterygiumwilfordiic、Leflunomide、Arava、rheumatoid arthritis、LEF、GTW、TG等，檢索字段包括主題詞、標(biāo)題和摘要。檢索時(shí)限為建庫至2020年8月14日，檢索不受發(fā)表類型限制。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT），無語言和盲法限制;可獲得原文（包含療效評價(jià)指標(biāo)）或分析所需要的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。

1.2.2 研究對象 所選的RA患者符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）制訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，或《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，或2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）提出的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-9]。種族、年齡、性別、患病時(shí)間與嚴(yán)重程度不限。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組患者使用TG聯(lián)合LEF治療，對照組患者單獨(dú)使用LEF治療;觀察組患者和對照組患者均接受了相同的基本治療。

1.2.4 質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評價(jià)手冊推薦的針對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)[10]。評價(jià)的主要內(nèi)容包括：隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究人員和受試者施盲、對結(jié)局評估者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告和其他偏倚。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源于同一篇文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率。臨床總有效率=（有效+顯效+緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。有效：關(guān)節(jié)腫痛、晨僵緩解，各項(xiàng)指標(biāo)較治療前改善1/3。顯效：關(guān)節(jié)腫痛、晨僵明顯緩解，各項(xiàng)指標(biāo)較治療前改善2/3以上。緩解：關(guān)節(jié)腫痛、晨僵消失或者基本消失，紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白基本恢復(fù)正常。無效：患者臨床癥狀及各項(xiàng)指標(biāo)均無變化甚至加重。次要結(jié)局指標(biāo)：1）臨床變化：晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、休息痛、不良反應(yīng)發(fā)生率。2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化：C反應(yīng)蛋白（C-reactive Protein，CRP）、紅細(xì)胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）、類風(fēng)濕因子（Rheumatoid Factor，RF）、免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，lgG）、免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）、白細(xì)胞介素-1（Interleukin 1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）、白細(xì)胞介素-10（Interleukin 10，IL-10）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha，TNF-α）和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1，sICAM-1）。

1.5 資料提取 兩位評價(jià)者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取文獻(xiàn)資料和評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。如有分歧，則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。使用Excel表格提取文獻(xiàn)資料，提取內(nèi)容包括：納入研究的一般特征和基本情況、干預(yù)措施的具體使用方法、用藥的療程和藥物的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 使用RevMan5.3軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析[10]，二分類變量以比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）表示。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）及95%CI表示。通過Q檢驗(yàn)方法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水平為α=0.10），同時(shí)結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量判斷異質(zhì)性程度。當(dāng)組內(nèi)研究間沒有異質(zhì)性時(shí)（P≥0.10，I2≤50%），使用固定效應(yīng)模型;當(dāng)組內(nèi)各研究間存在異質(zhì)性時(shí)（P<0.10，I2>50%），分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖對納入研究的潛在性發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到文獻(xiàn)190篇，包括中文文獻(xiàn)173篇和英文文獻(xiàn)17篇。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究表 本研究納入13篇文獻(xiàn)，共有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者1 004例，其中使用TG聯(lián)合LEF即觀察組503例，單獨(dú)使用LEF即對照組501例。2組患者在疾病類型、年齡和性別方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 隨機(jī)化方法：3個(gè)研究使用隨機(jī)數(shù)字表法[16，20，23]，評為“低風(fēng)險(xiǎn)”;1個(gè)研究采用病志號單雙數(shù)進(jìn)行隨機(jī)分配[22]，3個(gè)研究根據(jù)治療方案進(jìn)行隨機(jī)分配[17-19]，評為“高風(fēng)險(xiǎn)”;其余5個(gè)研究提到了隨機(jī)但未介紹具體的隨機(jī)方法，評為“不清楚”（風(fēng)險(xiǎn)不明）;分配隱藏：13個(gè)研究均未提及，評為“不清楚”;盲法：13個(gè)研究均未提及，評為“不清楚”;結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整：13個(gè)研究均完整的報(bào)道了研究結(jié)果，評為“低風(fēng)險(xiǎn)”;選擇性報(bào)告：13個(gè)研究均不清楚，評為“低風(fēng)險(xiǎn)”;所有文獻(xiàn)均未說明是否存在其他偏倚。見圖2～3。

2.4 Meta分析

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo)

2.4.1.1 臨床總有效率 共有9個(gè)研究（n=734）報(bào)道了臨床總有效率[12，14-15，18-19，21-23]。各研究間均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果表明，觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.27，95%CI為2.51～7.27，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF相較于單獨(dú)使用LEF可更加有效提高RA患者的臨床總有效率。見圖4。

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.4.2.1 臨床變化 共有5個(gè)研究（n=394）報(bào)道了晨僵時(shí)間的變化[11，13，16，19-20];10個(gè)研究（n=724）報(bào)道了關(guān)節(jié)疼痛數(shù)[11，13-17，19-20，22-23];10個(gè)研究（n=724）報(bào)道了關(guān)節(jié)腫脹數(shù)[11，13-17，19-20，22];1個(gè)研究（n=60）報(bào)道了休息痛[13]，合并進(jìn)行亞組分析。除晨僵時(shí)間（LEF10 mg）（P=0.59，I2=0%）外，各研究間均存在高度的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性：晨僵時(shí)間（LEF20 mg）（P<0.000 01，I2=90%）、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)（P<0.000 01，I2=88%）、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（P<0.000 01，I2=96%）。對于產(chǎn)生異質(zhì)性的原因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)除晨僵時(shí)間中顯示療程為導(dǎo)致異質(zhì)性的重要因素外，其余比較均未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者晨僵時(shí)間顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.55，95%CI為-1.87～-1.23，P<0.000 01）（LEF10 mg）、（SMD=-2.29，95%CI為-3.46～-1.12，P=0.000 1）（LEF20 mg），提示TG聯(lián)合LEF可更加有效減少患者晨僵時(shí)間;觀察組患者關(guān)節(jié)疼痛數(shù)顯著少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.94，95%CI為-1.40～-0.49，P<0.000 1），提示TG聯(lián)合LEF可更加有效減少患者關(guān)節(jié)疼痛數(shù);觀察組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.78，95%CI為-1.52～-0.04，P=0.05），提示TG聯(lián)合LEF可更加有效減少患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù);觀察組與對照組患者休息痛比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.15，95%CI為-0.36～0.65，P=0.57）;提示TG聯(lián)合LEF與單用LEF減少患者休息痛的療效相當(dāng)。見圖5。

2.4.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化 共有10個(gè)研究（n=694）報(bào)道了ESR的變化[11，13-17，19，21-23]，11個(gè)研究（n=874）報(bào)道了CRP的變化[11，13-19，21-23]，8個(gè)研究（n=654）報(bào)道了RF的變化[11，13-14，17-19，21，23]，1個(gè)研究（n=60）報(bào)道了IgA的變化[13]。1個(gè)研究（n=60）報(bào)道了IgG的變化[13]，1個(gè)研究（n=60）報(bào)道了IgM的變化[13]，2個(gè)研究（n=132）報(bào)道了IL-1的變化[13，22]，3個(gè)研究（n=212）報(bào)道了IL-6的變化[13，20，22]，1個(gè)研究（n=86）報(bào)道了IL-10的變化[16]，3個(gè)研究（n=212）報(bào)道了TNF-α的變化[13，20，22]，1個(gè)研究（n=86）報(bào)道了sICAM-1的變化[16]，合并進(jìn)行亞組分析。除IL-1（P=0.73，I2=0%）、IL-6（180 d）（P=0.94，I2=0%）和TNF-α（180 d）（P=1.00，I2=0%）外，各研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性：ESR（P<0.000 01，I2=92%）、CRP（P<0.000 01，I2=95%）、RF（P<0.000 01，I2=97%）。對于產(chǎn)生異質(zhì)性的原因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)除IL-6和TNF-α中顯示療程為導(dǎo)致異質(zhì)性的重要因素外，其余比較均未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者ESR顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.75，95%CI為-2.38～-1.13，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效的降低患者ESR;觀察組患者CRP顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.23，95%CI為-2.96～-1.51，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者CRP;觀察組患者RF顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.97，95%CI為-4.22～-1.72，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者RF;觀察組與對照組患者IgA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.45，95%CI為-0.96～0.06，P=0.09）;提示TG聯(lián)合LEF與單用LEF降低患者IgM的療效相當(dāng);觀察組患者IgG顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.58，95%CI為-1.10～-0.06，P=0.03）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者IgG;觀察組與對照組患者IgM比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.10，95%CI為-0.61～0.41，P=0.70）;提示TG聯(lián)合LEF與單用LEF降低患者IgM的療效相當(dāng);觀察組患者IL-1顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.84，95%CI為-1.20～-0.49，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者IL-1;療程為90 d時(shí)，觀察組患者IL-6顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-4.08，95%CI為-4.86～-3.30，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者IL-6;療程為180 d時(shí)，觀察組與對照組患者IL-6比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.01，95%CI為-0.35～0.33，P=0.95）;提示TG聯(lián)合LEF與單用LEF降低患者IL-6的療效相當(dāng);觀察組患者IL-10顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.46，95%CI為-0.89～-0.03，P=0.04）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者IL-10;觀察組患者TNF-α顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-3.24，95%CI為-3.92～-2.56，P<0.000 01）（90 d）、（SMD=-0.94，95%CI為-1.30～-0.57，P<0.000 01）（180 d），提示TG聯(lián)合LEF可更加有效減少患者TNF-α;觀察組患者sICAM-1顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.53，95%CI為-0.96～-0.10，P=0.02）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者sICAM-1。見圖6。

2.4.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有4個(gè)研究（n=302）報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[11，15，19，22]。觀察組151例患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.93%，對照組中151例患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.92%，不良反應(yīng)發(fā)生情況見表2。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.63，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，觀察組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.81，95%CI為0.39～1.69，P=0.58）;提示TG聯(lián)合LEF與單用LEF安全性相當(dāng)。見圖7。

2.5 發(fā)表偏倚分析 使用Revman5.3對納入的研究繪制漏斗圖，進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。以臨床總有效率為評估指標(biāo)，以各研究效應(yīng)量OR的對數(shù)值為縱坐標(biāo)，以O(shè)R值為橫坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

3 討論

RA是一種全身性自身免疫性疾病。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，RA遍布世界各地，平均發(fā)病率為1%，而我國患病率為0.3%～0.4%;并且被WHO歸類為難治性疾病[24-25]。RA的病變過程具有反復(fù)性和持續(xù)性，如果不能及時(shí)有效地治療，則會導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，強(qiáng)直;嚴(yán)重時(shí)，會導(dǎo)致機(jī)體關(guān)節(jié)功能喪失和不同程度的殘疾，給患者帶來極大的傷害及痛苦[26]。因此，及早給予患者有效的治療顯得極為重要。

TG是從雷公藤根中提取的脂溶性混合物[27]。雷公藤已被用于中醫(yī)治療RA多年。研究發(fā)現(xiàn)，TG化合物可下調(diào)巨噬細(xì)胞中LPS刺激的核因子κB（Nuclear Factor κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）活性，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）的表達(dá)，促進(jìn)其降解并減少NO的釋放[28-29]。有證據(jù)表明，TG抑制IL-1并激活脊髓細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-3（Matrix Metalloproteinase-3，MMP-3）和基質(zhì)金屬蛋白酶-13（Matrix Metalloproteinase-13，MMP-13），從而改善毛細(xì)血管細(xì)胞活力并減輕關(guān)節(jié)骨組織降解[30]。對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜成纖維細(xì)胞的研究表明，TG具有降低核因子κB活性，抑制環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）和iNOS基因表達(dá)，減少前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）和一氧化氮（NO）產(chǎn)生，促進(jìn)半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）表達(dá)的作用[31-32]。在當(dāng)前的系統(tǒng)評價(jià)中，TG被認(rèn)為具有與緩解病情抗風(fēng)濕藥物（Disease-modifying Antirheumatic Drug，DMARD）相似的作用，并可能有助于減少炎癥，預(yù)防或限制關(guān)節(jié)損傷以及改善RA患者的身體功能。

LEF是一種新型免疫抑制劑，具有較少的不良反應(yīng)，在療效上與甲氨蝶呤相似，并且較甲氨蝶呤具有更好的耐受性[33]。LEF服用后，通過打開異惡唑環(huán)在腸壁和肝臟內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物，其活性代謝物可以抑制T淋巴細(xì)胞的蛋白酪氨酸激酶的活性，但對T淋巴細(xì)胞淋巴因子的產(chǎn)生和IL-2受體的表達(dá)無抑制作用[34]。

本Meta分析表明，在臨床療效方面，與單用LEF比較，TG聯(lián)合LEF治療RA的臨床療效更好。其次，在臨床癥狀和血清炎癥介質(zhì)水平方面，TG聯(lián)合LEF顯著減少了患者晨僵時(shí)間，減輕了患者關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)腫脹，顯著降低了患者ESR、CRP、RF、IgG、IL-1、TNF-α的水平;然而，就減輕休息痛、升高IL-10、降低IgA、IgM、IL-6和不良反應(yīng)發(fā)生率而言，觀察組與對照組之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，TG聯(lián)合LEF可降低血清炎癥介質(zhì)水平，延緩患者骨骼損傷，并在一定程度上緩解RA。

本研究的局限性在于：1）納入研究的參與者都很少，或者是單中心研究。2）納入分析的結(jié)局指標(biāo)晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR、CRP、RF、IL-6、TNF-α均存在較大異質(zhì)性，除晨僵時(shí)間顯示來氟米特用量、IL-6和TNF-α顯示療程為導(dǎo)致異質(zhì)性的重要因素外，其余比較均未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源。3）本研究納入的研究文獻(xiàn)的數(shù)量較少，且質(zhì)量有限，13個(gè)研究中僅有3個(gè)使用隨機(jī)數(shù)字法，而4個(gè)研究的分組方法具有較高的高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余研究雖提及隨機(jī)分組，但均未描述具體隨機(jī)分組和隱蔽分組的方法;13個(gè)研究均未對研究者、受試者和結(jié)局測量者實(shí)施盲法。13個(gè)研究均無法從文獻(xiàn)中得到足夠的選擇性報(bào)告偏倚的信息，尚不能判斷是否存在其他偏倚來源。

通過本研究，建議未來相關(guān)的臨床研究應(yīng)注意：開展高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用國際認(rèn)可度高的RA療效評價(jià)指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從而獲得支持TG治療RA的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，TG聯(lián)合LEF治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有顯著療效，可有效改善患者的預(yù)后，提高患者及醫(yī)生的總體評價(jià)，兩藥合用增強(qiáng)了2種藥物的協(xié)同作用，有效改善了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的各項(xiàng)體征及癥狀。由于受納入文獻(xiàn)質(zhì)量的限制和臨床異質(zhì)性的影響，研究結(jié)果尚需臨床實(shí)踐驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]馬瀟苒，李無陰.中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（10）：66-70.

[2]Picerno V，F(xiàn)erro F，Adinolfi A，et al.One year in review：the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol，2015，33（4）：551-555.

[3]卜祥偉，張紅紅，張建萍，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)藥研究進(jìn)展[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2019，12（2）：297-303.

[4]李逸群，胡瑞學(xué)，賈可欣，等.雷公藤多苷（甙）片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性系統(tǒng)評價(jià)[J].中國中藥雜志，2020，45（4）：775-790.

[5]Pinto P，Dougados M.Leflunomide in clinical practice[J].Acta Reumatol Port，2006，31（3）：215-224.

[6]Hutton B，Salanti G，Caldwell DM，et al.The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions：checklist and explanations[J].Ann Intern Med，2015，162（11）：777-784.

[7]Arnnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American rheumatism assoeiation 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.

[8]國家藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：115.

[9]林進(jìn)，徐丹怡.ACR/EULAR2009年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新分類標(biāo)準(zhǔn)解讀[J].浙江醫(yī)學(xué)，2010，32（7）：985-987.

[10]Higgins JP，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of intervention version 5.1.0[EB/OL].[2016-05-10].http：//handbook.cochrane.org/.pdf.

[11]張榕，吳春玲，李舒帆，等.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療老年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2011，31（12）：2194-2196.

[12]李俊松，張艷秋，馬艷敏.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療老年性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（1）：132-133.

[13]閔靜，景玉萍，顧正宏.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及對白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α的影響[J].中藥藥理與臨床，2013，29（3）：185-186.

[14]龍紅，李蓉.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療老年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎48例療效探討[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014，20（16）：152-153.

[15]孫鳳艷，馮紅衛(wèi)，代立友，等.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2016，29（8）：1059-1060.

[16]崔軼霞，楊寧.雷公藤多甙聯(lián)合來氟米特治療對老年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-10、可溶性細(xì)胞黏附分子1水平的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（19）：4878-4880.

[17]李廣科，袁耀，王格，等.雷公藤多苷與來氟米特治療老年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果研究[J].中國醫(yī)藥指南，2017，15（18）：29-30.

[18]李霞.雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療老年活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效[J].中國農(nóng)村衛(wèi)生，2018，11（16）：79.

[19]馮艷廣，王俊麗，李坤.雷公藤多苷片聯(lián)合來氟米特治療老年活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性分析[J].中國合理用藥探索，2018，15（8）：70-73.

[20]沙湖，梁翼，余文景，等.雷公藤多苷片聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及對白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平影響[J].臨床軍醫(yī)雜志，2019，47（4）：390-391.

[21]蔣穎鈺.雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果及對患者血清炎性因子的影響分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2019，17（9）：154-155.

[22]高洋.雷公藤多甙+來氟米特聯(lián)合用藥方案治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床評價(jià)[J].中國傷殘醫(yī)學(xué)，2019，27（2）：60-61.

[23]李慧.雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療老年活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2020，13（11）：74-75.

[24]尹聰，陳鑫，孫輝，等.雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析[J].中國組織工程研究，2019，23（35）：5710-5717.

[25]李淼，劉志丹，趙創(chuàng)，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)microRNA研究進(jìn)展[J].國際免疫學(xué)雜志，2017，40（4）：429-434.

[26]Hyndman IJ.Rheumatoid arthritis：past，present and future approaches to treating the disease[J].Int J Rheum Dis，2017，20（4）：417-419.

[27]Asano K，Matsuishi J，Yu Y，et al.Suppressive effects of Tripterygium wilfordii Hook f.，a traditional Chinese medicine，on collagen arthritis in mice[J].Immunopharmacology，1998，39（2）：117-126.

[28]Kim YH， Lee SH，Lee JY，et al.Triptolide inhibits murine-inducible nitric oxide synthase expression by downregulating lipopolysaccharide-induced activity of nuclear factor-κB and c-Jun NH2-terminal kinase[J].Eur J Pharmacol，2004，494（1）：1-9.

[29]Wang B，Ma L，Tao X，et al.Triptolide，an active component of the Chinese herbal remedy Tripterygium wilfordii Hook F，inhibits production of nitric oxide by decreasing inducible nitric oxide synthase gene transcription[J].Arthritis Rheum，2004，50（9）：2995-2303.

[30]Liacini A，Sylvester J，Zafarullah M.Zafarullah.Triptolide suppresses proinflammatory cytokine-induced matrix metalloproteinase and aggrecanase-1 gene expression in chondrocytes[J].Res Commun，2005，327（1）：320-327.

[31]Kusunoki N，Yamazaki R，Kitasato H，et al.Triptolide，an active compound identified in a traditional Chinese herb，induces apoptosis of rheumatoid synovial fibroblasts[J].BMC Pharmacol，2004，4：2.

[32]邵雪婷，馮磊，姚航平，等.雷公藤內(nèi)酯醇抑制滑膜成纖維細(xì)胞COX-2和iNOS表達(dá)[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2004，33（2）：160-165.

[33]池里群，周彬，高文遠(yuǎn)，等.治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用藥物的研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2014，39（15）：2851-2858.

[34]Kraan MC，Reece RJ，Barg EC，et al.Modulation of inflammation andmetallopte inase expression in synovlal tissue by leflunomide and methotrexate in patients with a ctive rheumatold arthritis[J].Arthritis Rheum，2000，43（8）：1820-1830.

（2020-09-07收稿 本文編輯：張雄杰）