李 悅 張卓然 孔海霞 張燕潔 皮珊珊 郭 一 杜宏波，3

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京,100700; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029； 3 北京中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所，北京，100700)

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是脂肪性肝病(Fatty Liver Disease，F(xiàn)LD)中的主要類(lèi)型[1]，也是通常意義上所指的脂肪肝。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的提升，NAFLD成為體檢肝臟生化指標(biāo)異常的病因之首，其發(fā)病率現(xiàn)已超越病毒性肝炎。由于NAFLD與肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)密切相關(guān)，NAFLD患者心腦血管系統(tǒng)疾病及多系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率遠(yuǎn)高于常人，嚴(yán)重影響國(guó)人的健康[2-5]，已經(jīng)成為我國(guó)最重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。然而脂肪肝的治療仍然缺乏安全高效的藥物。美國(guó)和歐洲指南推薦的維生素E和吡格列酮雖然有一定效果[6]，但與總體死亡率增加以及前列腺癌、膀胱癌進(jìn)展相關(guān)[7-8]。相對(duì)于藥物治療方面的爭(zhēng)議，生活方式干預(yù)有很高的認(rèn)同度。在臨床實(shí)踐中，很多患者僅通過(guò)良好的飲食及體質(zhì)量管理，就能有效改善肝功能甚至逆轉(zhuǎn)脂肪肝[9]。中醫(yī)學(xué)者研究脂肪肝已有數(shù)十年的歷史，盡管多數(shù)學(xué)者認(rèn)為脂肪肝病變?cè)诟?，但以肝為中心的治療已?jīng)進(jìn)入困境，至今尚無(wú)高級(jí)別研究證據(jù)。臨床實(shí)踐提醒我們，脂肪肝的治療需要開(kāi)拓新的思路。

1 脂肪肝當(dāng)代研究概述與本團(tuán)隊(duì)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)并沒(méi)有脂肪肝之名稱(chēng)，但關(guān)于肝臟的解剖位置與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一致。因此根據(jù)脂肪肝的臨床特征，推測(cè)脂肪肝的論述可能與“肝壅”“脅痛”“積聚”等論述相關(guān)。當(dāng)代中醫(yī)對(duì)脂肪肝開(kāi)展系統(tǒng)研究已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，針對(duì)其病因病機(jī)及治療均進(jìn)行了不同維度的探討。梁浩衛(wèi)和趙文霞[10]認(rèn)為本病病因?yàn)轱嬍巢还?jié)、情志失調(diào)、久病體虛；病理因素為濕熱、氣滯、血瘀；病位在肝，與脾胃腎關(guān)系密切；病機(jī)為痰濕蘊(yùn)結(jié)，氣滯血瘀，久而瘀阻肝絡(luò)而作本病。鐘堅(jiān)認(rèn)為脾虛是發(fā)病基礎(chǔ)，肝郁為致病關(guān)鍵，痰瘀互結(jié)決定病理轉(zhuǎn)歸，而痰瘀既是肝脾失調(diào)的病理產(chǎn)物，又相互膠結(jié)，聚滯為積，構(gòu)成脂肪肝形成的重要病理關(guān)鍵[11]。呂嬌嬌和馬曉燕[12]認(rèn)為“脾氣虛”是發(fā)病基礎(chǔ)，“毒邪內(nèi)蘊(yùn)”是主要的病理因素，“氣虛毒蘊(yùn)”為主要發(fā)病機(jī)制，本虛標(biāo)實(shí)是病機(jī)特點(diǎn)。季光教授認(rèn)為，脂肪肝是由于脾陽(yáng)受損，脾主散精功能失調(diào)，水谷精微(脂質(zhì))不能正常布散，停聚成痰，留于肝臟而成[13]。禚昌紅和周繼友[14]認(rèn)為腎中精氣虧損，陰陽(yáng)失衡，藏精主水及氣化功能失調(diào)，腎陽(yáng)虛則火不生土，可衍生痰飲；腎陰虛則內(nèi)熱由生，可煉液成痰，熬痰濁成脂；腎藏精，主水液，若腎精虧虛，水液不足，水不涵木溫土，肝失疏泄，脾失健運(yùn)，血脂失于正常運(yùn)化，積于血中為痰為濁，痹阻于肝，則為脂肪肝。脾的健運(yùn)和肝的疏泄均依賴于腎氣、腎陽(yáng)的鼓動(dòng)溫煦。

綜上所述，雖然不同中醫(yī)團(tuán)隊(duì)對(duì)脂肪肝病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)有所差別，但對(duì)病機(jī)的認(rèn)知多集中于脾、肝、腎的功能失調(diào)以及水谷精微的運(yùn)化失常；盡管也提到了飲食不節(jié)，但對(duì)于腦在脂肪肝形成過(guò)程中的認(rèn)識(shí)，普遍未能重視。

本團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期進(jìn)行脂肪肝防治的過(guò)程中認(rèn)識(shí)到，盡管脂肪肝的可見(jiàn)病位主要在肝，但痰濁蘊(yùn)肝實(shí)為本病之末，若論其本源，當(dāng)責(zé)于腦之神機(jī)失調(diào)。本病應(yīng)視為一種腦肝共病，其中神機(jī)失調(diào)在先，臟腑失和在后；神機(jī)失調(diào)為本，臟腑失和為標(biāo)，痰濁蘊(yùn)肝為末。神機(jī)失調(diào)而見(jiàn)貪食與懶動(dòng)；貪食易過(guò)食肥甘厚味，懶動(dòng)則必有四體不勤，貪食懶動(dòng)日久則水谷精微有余而脾胃運(yùn)化不足，從而濕濁內(nèi)生；濕濁上輸于肝，肝氣失于輸布，則濕濁留滯在肝，日久則化痰生熱生瘀。

2 調(diào)腦治臟的理論依據(jù)

2.1 中醫(yī)傳統(tǒng)理論中的腦神體系

2.1.1 腦中元神對(duì)生命具有主宰作用 中醫(yī)雖然缺乏系統(tǒng)的腦神理論，但一直認(rèn)可元神是生命活動(dòng)的主宰，而腦為元神之府?！饵S庭內(nèi)景經(jīng)·至道章》云“泥丸百節(jié)皆有神”“腦神精根字泥丸”，梁丘子注“腦中丹田，百神之主”，認(rèn)為腦為元神所系，為一切生命活動(dòng)和精神的統(tǒng)帥與主宰。明朝李時(shí)珍《本草綱目·辛夷條》亦云“腦為元神之府，而鼻為命門(mén)之竅”。

2.1.2 腦神為生命之肇始，受五臟滋養(yǎng)，可統(tǒng)攝五臟 《靈樞·本神》認(rèn)為神為生命活動(dòng)的開(kāi)始，“故生之來(lái)謂之精，兩精相搏謂之神”；而腦髓為新神藏精之處，如《靈樞·經(jīng)脈》云“人始生，先成精，精成而腦髓生”。五臟得先天精氣而發(fā)育，皆可蓄精氣而藏神明，分別為魂、神、魄、意、志。腦中元神則為諸神之主，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云“人之神明有體用，神明之體藏于腦，神明之用出于心”。傳統(tǒng)五臟理論中，心為君主，代神行統(tǒng)攝之職，如《素問(wèn)·靈蘭秘典論》云：“心者，君主之官，神明出焉?！蹦X神受五臟奉養(yǎng)，與心關(guān)系尤其密切?！夺t(yī)學(xué)入門(mén)》提到心有血肉之心和神明之心之分。神明之心指腦，而血肉之心主血脈，血是神的物質(zhì)基礎(chǔ)，故神明之心與血肉之心須臾不可分。腎主骨生髓藏精通于腦。肝藏魂，魂為神之佐使，《靈樞·本神》有“隨神往來(lái)者謂之魂”；脾藏意，意系腦，脾胃運(yùn)化水谷精微，滋養(yǎng)五臟六腑，而五臟六腑之精皆上注于腦。故《靈樞·五癃津液別》有云“五谷之津液和合而為膏者，內(nèi)滲于骨空，補(bǔ)益腦髓”。肺藏魄，魄系腦，《靈樞·本神》謂“并精而出入者謂之魄”，魄是人體的本能動(dòng)作和感覺(jué)，亦為腦神所統(tǒng)攝。

腦神異?？捎绊懳迮K，如引起兒童注意力缺陷多動(dòng)障礙、失眠、癲狂等[15-16]?；辍⑸?、魄、意、志都是人體生命活動(dòng)的一部分，都受元神的主宰并互相影響，構(gòu)成了神活動(dòng)的全部?jī)?nèi)容。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系中腦與消化系統(tǒng)關(guān)系以及攝食異常 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提示，腦與消化系統(tǒng)存在著廣泛和深刻的相互影響。腦-腸軸(Brain-gut Axis，BGA)是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)成的一個(gè)嚴(yán)密的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)[17]。機(jī)體經(jīng)由腦-腸軸的雙向環(huán)路進(jìn)行著復(fù)雜的腦-腸互動(dòng)，并深刻影響著人類(lèi)的多種活動(dòng)。其中，攝食行為就是在腦內(nèi)食欲中樞驅(qū)動(dòng)及控制下，圍繞消化系統(tǒng)完成的復(fù)雜生理行為[18]。位于腦內(nèi)的攝食中樞與消化系統(tǒng)之間形成了復(fù)雜的正反向調(diào)控機(jī)制網(wǎng)絡(luò)，而其中的某些環(huán)節(jié)失常，可直接導(dǎo)致人體攝食行為的紊亂。以貪食為例[19]，食欲素-1受體的異常激活是腹側(cè)海馬生長(zhǎng)素介導(dǎo)貪食行為所必需的，攝食后產(chǎn)生的負(fù)反饋機(jī)制障礙，可影響飽食中樞的激活，從而加重貪食行為。

2.3 服食辟谷——古代調(diào)腦神抑食欲的實(shí)踐 辟谷是中國(guó)傳統(tǒng)養(yǎng)生術(shù)的一種，通過(guò)一定時(shí)間內(nèi)少食或不食五谷雜糧實(shí)現(xiàn)促進(jìn)身體健康的目的。通過(guò)服食辟谷藥餌來(lái)減少攝食的方法稱(chēng)為服食辟谷?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》開(kāi)創(chuàng)了食藥餌辟谷養(yǎng)生的先河，隨后在《千金翼方》《備急千金要方》《太平惠民和劑局方》《普濟(jì)方》《儒門(mén)事親》《壽世保元》《遵生八箋》《本草綱目》等大量方書(shū)中記載了辟谷食餌方，這些方劑及治法為研究攝食相關(guān)的腦神調(diào)控奠定了重要基礎(chǔ)[20-21]。

2.4 調(diào)腦神抑食欲的現(xiàn)代研究 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，進(jìn)食是食欲驅(qū)使下的行為，其調(diào)控關(guān)系到中樞、外周神經(jīng)和內(nèi)分泌等多系統(tǒng)。視覺(jué)、味覺(jué)、嗅覺(jué)、觸覺(jué)及心理、生理、疾病等多方面因素，互相影響、互相控制，組成食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。早在20世紀(jì)50年代的下丘腦損毀實(shí)驗(yàn)便已揭示了下丘腦對(duì)能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用，并提出了位于下丘腦腹內(nèi)核的飽食中樞和位于下丘腦外側(cè)部的攝食中樞2個(gè)概念，即經(jīng)典的調(diào)節(jié)食欲的中樞。其中外周因素通過(guò)相應(yīng)的激素、神經(jīng)、多肽等傳導(dǎo)通路將信號(hào)傳達(dá)到下丘腦，再由中樞進(jìn)行調(diào)控?cái)z食，發(fā)揮中樞效應(yīng)[22]。

基于此理論支持，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研制了人工合成的食欲抑制劑，如腎上腺素能藥物(如苯丙胺)、5-羥色胺受體激動(dòng)劑(如芬氟拉明)、單胺再攝取抑制劑(如西布曲明)、1型大麻素受體抑制劑(利莫那班)等均因存在較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，已被臨床限制或停止使用[23-24]。而在中醫(yī)藥領(lǐng)域，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)中藥及其提取物中有天然的抑制食欲成分，如利膽退黃中藥傳統(tǒng)中藥材玉米須提取物玉米須多糖(SMPS)、枳椇的干燥成熟種子乙醇提取物水溶液；抑制脂肪酸合酶中藥綠茶、何首烏、銀杏葉丙酮提取物(AEGL)、薏苡仁、丁香乙醇提取物；抗衰老中藥黃精、火麻仁、黨參等；改善胰島素抵抗藥物三七總皂苷、大黃素、氧化苦參堿、決明子提取物、甜菊苷、赤芍、虎杖苷、紅絲線草提取物、姜黃素等[25]。針灸、外治等傳統(tǒng)診療方法也有其相應(yīng)的功效[26]。

3 脂肪肝從腦論治的思路及初步實(shí)踐

脂肪肝的形成與神經(jīng)心理因素異常以及生活模式不健康密切相關(guān)。其中，貪食導(dǎo)致的能量攝入過(guò)多與懶動(dòng)相關(guān)的能量消耗過(guò)低是脂肪肝形成的兩大因素。因此，脂肪肝的治療不僅需要關(guān)注肝臟的器質(zhì)性病變，更要關(guān)注患者的食欲調(diào)控及生活方式修復(fù)問(wèn)題。基于上述認(rèn)識(shí)，我們團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，脂肪肝的治療不應(yīng)局限于五臟系統(tǒng)，更應(yīng)該重視中醫(yī)神的調(diào)控。神為本，肝脾為標(biāo)，痰熱瘀血為末，通過(guò)調(diào)神，達(dá)到抑食欲、促運(yùn)動(dòng)的目標(biāo)。通過(guò)抑食欲、促運(yùn)動(dòng)，達(dá)到減輕脾胃運(yùn)化負(fù)荷，提升脾胃運(yùn)化功能，調(diào)復(fù)肝脾功能，減少痰熱瘀血內(nèi)生，最終實(shí)現(xiàn)脂肪肝治愈的目的。根據(jù)生活史調(diào)查，依據(jù)脂肪肝臨床表現(xiàn)，大致分為4個(gè)證型，即胃火熾盛，元神失制；脾腎虧虛，元神失養(yǎng)；肝郁化火，元神失攝；氣虛胃熱，元神虛躁。治療上以元神為綱，根據(jù)臟腑失調(diào)特征及內(nèi)生病理產(chǎn)物之不同，以基本方進(jìn)行加減。

3.1 胃火熾盛，元神失制 癥見(jiàn)嗜好進(jìn)食，經(jīng)年不變，每餐必?fù)?，體質(zhì)壯實(shí)，噯腐吞酸，舌質(zhì)紅苔黃，脈滑且實(shí)。多食則損傷脾胃；脾胃受損，運(yùn)化失健，聚生痰濕，停聚于內(nèi)，郁而化火，火性上炎，肝絡(luò)失養(yǎng)；肝失疏泄，氣血運(yùn)行不暢，脂濁內(nèi)生。正如《素問(wèn)·痹論》云：“飲食自倍，腸胃乃傷?！敝委熞郧逦赴采駷橹?，多用清胃散加生石膏、知母、梔子、生牡蠣、石斛等藥，配合飲食結(jié)構(gòu)及進(jìn)食方式調(diào)整教育。

3.2 脾腎虧虛，元神失養(yǎng) 形肥懶動(dòng)，食欲如常而肢體倦怠，厭惡運(yùn)動(dòng)，常兼見(jiàn)脾腎不足證，癥見(jiàn)脘腹痞滿，肢倦體乏，便溏不爽，舌體胖大，苔白膩。常為素體稟賦欠佳，腎中精氣虧損，陰陽(yáng)失衡，氣化功能失調(diào)，命門(mén)火衰，不可溫煦脾陽(yáng)以助脾運(yùn)化，體內(nèi)水液運(yùn)化失調(diào)，聚而為飲，飲停于內(nèi)，聚而生痰；或勞倦太過(guò)，脾陽(yáng)受折，寒濕生于內(nèi)，聚而生痰，困厄中焦，壅塞肝膽，疏泄失常，氣滯血瘀，痰濕瘀互結(jié)，滯于肝絡(luò)。過(guò)逸也可致此疾，王孟英提出“過(guò)逸則脾滯”，滯則少健運(yùn)，脾失健運(yùn)則水濕停聚生痰。治療上多以健脾補(bǔ)腎、化痰醒神為主，常用六君子合黃精、黃芪、石菖蒲、遠(yuǎn)志、佩蘭、炙麻黃等藥，配合運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)及運(yùn)動(dòng)作業(yè)布置。

3.3 肝郁化火，元神失攝 情志欠穩(wěn)定，或焦慮或抑郁，貪食則心情愉悅，常見(jiàn)失眠欠佳，兩脅悶痛或脹痛，舌紅苔薄或白膩，脈弦滑。長(zhǎng)期情緒不暢致臟腑失和，肝氣不舒，血行不暢，氣滯血瘀，致元神失攝，日久積滯，橫犯脾胃，攝食異常，運(yùn)化失健，聚生痰濕，痰濕瘀熱互結(jié)。治療上以調(diào)肝解郁、安神暢志為主，用逍遙散合百合、郁金、菖蒲、貫葉金絲桃等藥，配合心理輔導(dǎo)及必要時(shí)的精神藥物輔助。

3.4 氣虛胃熱，元神虛躁 輕斷食或生酮飲食是脂肪肝日常飲食控制的重要方式，調(diào)整飲食期間，患者容易出現(xiàn)早期階段的周身乏力、胃中灼熱，精神焦躁，大便不暢等癥狀，此為斷食后短期氣血虧虛導(dǎo)致的元神虛躁。治療以補(bǔ)益氣血、清胃安神為法，用八珍湯加黃芪、黃精、玉米須、梔子、柏子仁、炒棗仁、百合等藥，配合血糖、血壓及心率監(jiān)控，同時(shí)布置移神易志的作業(yè)治療。

4 討論

破解脂肪肝治療困局，需要更加關(guān)注脂肪肝的上游病因控制。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)治療應(yīng)答不佳的問(wèn)題，是肝病治療層面的難題，更是慢性疾病治療思路的問(wèn)題?！爸尾”厍笥诒尽笔侵嗅t(yī)治療最重要的思路，只有控制了疾病的本原，才能有效控制疾病的臨床表現(xiàn)。所謂難治性疾病，通常都是難以控制疾病的根本病因。糖尿病、高血壓、高脂血癥、脂肪肝等代謝性疾病，常規(guī)治療方法臨床效果差，治療花費(fèi)高，已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)最為沉重的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。調(diào)整治療思路，圍繞疾病的上游病因進(jìn)行治療是未來(lái)提升療效的重要思路。從腦論治脂肪肝要重點(diǎn)關(guān)注攝食中樞。過(guò)量進(jìn)食與低體能消耗是惡劣環(huán)境下獲得生存優(yōu)勢(shì)的重要機(jī)制，但也是當(dāng)今社會(huì)發(fā)生代謝綜合征的關(guān)鍵性內(nèi)在因素。攝食中樞調(diào)控具有相對(duì)明確的調(diào)控機(jī)制，對(duì)于脂肪肝的形成具有主導(dǎo)作用，屬于本病發(fā)生的上游因素。因此無(wú)論從治療可行性還是疾病本身發(fā)病機(jī)制看均應(yīng)作為脂肪肝干預(yù)的重要靶點(diǎn)。

中醫(yī)藥是個(gè)偉大的寶庫(kù)，挖掘方向和挖掘方式是能否獲取寶貴財(cái)富的關(guān)鍵。守正創(chuàng)新無(wú)疑是中醫(yī)藥現(xiàn)代發(fā)展的正確道路，然而守正不是死板繼承，創(chuàng)新必須服務(wù)于現(xiàn)實(shí)需求。從高價(jià)值臨床需求出發(fā)，充分使用現(xiàn)代科學(xué)方法對(duì)傳統(tǒng)方法或藥物進(jìn)行探索驗(yàn)證，是獲得穩(wěn)定臨床療效和挖掘中醫(yī)寶貴財(cái)富的重要方式。脂肪肝從腦論治理論仍然處于非常初期的探索階段，多學(xué)科協(xié)作將是推進(jìn)該理論成熟的重要方式。脂肪肝從腦論治是對(duì)目前脂肪肝論治體系的重要補(bǔ)充，由于食欲中樞的生理運(yùn)行機(jī)制、功能失調(diào)檢查、中醫(yī)藥調(diào)控機(jī)制等多個(gè)方面尚有大量工作需要完成，多學(xué)科協(xié)作將是推動(dòng)這一理論豐富、發(fā)展與成熟的關(guān)鍵方式。

加強(qiáng)中醫(yī)藥治療脂肪肝領(lǐng)域的理論內(nèi)涵研究與多學(xué)科基礎(chǔ)研究?jī)?chǔ)備，發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論應(yīng)對(duì)難治性疾病的特有優(yōu)勢(shì)，既是保障中華民族健康的需要，也是中醫(yī)藥事業(yè)未來(lái)發(fā)展的必然方向[27]。腦肝同治理論或許是未來(lái)破解脂肪肝治療困局的關(guān)鍵思路，但其研究尚且不夠深入，需要多學(xué)科協(xié)作，以守正創(chuàng)新的精神，從傳統(tǒng)中醫(yī)藥中挖掘新的寶藏。