鮑 芳

(太原學(xué)院數(shù)學(xué)系,山西 陽(yáng)泉 030031)

在系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域，基因網(wǎng)絡(luò)是基因組機(jī)理與功能分析的基礎(chǔ)模型，研究者們通常利用基因?qū)ψV數(shù)據(jù)進(jìn)行描述并創(chuàng)建逆向網(wǎng)絡(luò)[1-3]。本文采用系統(tǒng)生成譜數(shù)據(jù)的邏輯分析(LAPP)方法，依據(jù)多個(gè)基因描述譜數(shù)據(jù)，采用信息熵的邏輯分析方法來(lái)找尋多個(gè)基因之間的邏輯關(guān)系，并基于多個(gè)基因之間所存在的一階與二階邏輯關(guān)系來(lái)確定不同變量的函數(shù)關(guān)系，進(jìn)而生成復(fù)雜的基因邏輯網(wǎng)絡(luò)，對(duì)目標(biāo)的邏輯關(guān)系進(jìn)行描述，從而在數(shù)量和基因清除率方面獲取清晰的表述。

1 基本理論概述

一階邏輯和二階邏輯的具體定義為，在不同環(huán)境中對(duì)基因A的表達(dá)量進(jìn)行N次測(cè)量，將得到的數(shù)據(jù)歸一化并構(gòu)建一個(gè)N維向量，稱之為基因A的描述譜?；駻與基因B的描述譜中的第n個(gè)元素分別為an、bn，A∩B向量中的第n個(gè)元素為an∩bn，A∪B向量中的第n個(gè)元素為an∪bn，基因﹁A向量中的第n個(gè)元素分別為﹁an，an∩bn：=min{an，bn}，an∪bn：=max{an，bn}，﹁an：=1-an。在此基礎(chǔ)上，一階邏輯關(guān)系的函數(shù)表達(dá)式為f(A)=A，f(﹁A)=﹁A。二階邏輯關(guān)系函數(shù)g(n)(n=1，2，…，10)的表達(dá)式見(jiàn)表1。

表1 二階邏輯關(guān)系函數(shù)表達(dá)式

微分方程模型能夠清晰地描述各基因表達(dá)量之間的邏輯關(guān)系，進(jìn)而使研究者更為清晰地了解基因清除率和表達(dá)量數(shù)量關(guān)系所產(chǎn)生的影響。所以需要基于LAPP方法，依據(jù)不同基因的一階、二階邏輯關(guān)系確定變量間的函數(shù)關(guān)系。由此，如果基因A到基因B具有f1(A)→B的邏輯關(guān)系，那么就能夠用f1(x)=x表征A與B的數(shù)量關(guān)系，而對(duì)于一階邏輯f2(A)→B則通過(guò)f2(x)=1-x來(lái)描述。二階邏輯的函數(shù)關(guān)系見(jiàn)表2(x，y，z分別代表A，B，C三個(gè)基因的表達(dá)量)。

表2 二階邏輯的函數(shù)關(guān)系

2 樣本采集與模型的建立

國(guó)外從事系統(tǒng)生物學(xué)研究的EBI(歐洲生物信息研究所)與NCBI(美國(guó)生物技術(shù)研究中心)都建立了包含大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的生物學(xué)基因測(cè)量與分析數(shù)據(jù)庫(kù)，其中NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)中的GSE11452樣本集中保存了大量釀酒酵母菌基因行為描述的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。本文從該數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行數(shù)據(jù)樣本的選取，用以研究有氧與無(wú)氧環(huán)境切換時(shí)基因與釀酒酵母菌的邏輯關(guān)系。有氧環(huán)境下的基因樣本組成1號(hào)實(shí)驗(yàn)組，無(wú)氧環(huán)境下的基因樣本組成2號(hào)實(shí)驗(yàn)組，依據(jù)兩種環(huán)境下基因描述的不同從大量的數(shù)據(jù)中選取出4個(gè)酵母菌呼吸作用相關(guān)的關(guān)鍵基因，分別為9176_at(文中代號(hào)A)、4672_at(代號(hào)B)、8053_at(代號(hào)C)、11432_at(代號(hào)D)，這些基因的作用主要體現(xiàn)在跨膜功能的描述和線粒體呼吸機(jī)理的產(chǎn)生。

從4個(gè)關(guān)鍵基因中選取在有氧和無(wú)氧環(huán)境下與上述兩個(gè)具有最大差異的基因同時(shí)存在二階邏輯關(guān)系的基因，通過(guò)計(jì)算所獲取的結(jié)果為8053_at(C)和11432_at(D)。

在無(wú)氧和有氧環(huán)境中4個(gè)關(guān)鍵基因之間的邏輯關(guān)系分別如圖1和圖2所示。

圖1 無(wú)氧環(huán)境中關(guān)鍵基因之間的邏輯關(guān)系

圖2 有氧環(huán)境中關(guān)鍵基因之間的邏輯關(guān)系

(1)

同樣形式的有氧環(huán)境下基因表達(dá)量方程組為

(2)

式中，ai、bi(i=1，2，3，4)用以表征來(lái)自于外界的因素對(duì)基因描述所產(chǎn)生的干擾。對(duì)于從無(wú)氧到有氧的環(huán)境切換，方程組的解會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)上的變化。假設(shè)這是一個(gè)參數(shù)λ從0到1平穩(wěn)過(guò)渡的過(guò)程，那么帶參數(shù)微分方程組表達(dá)式為

(3)

式(3)代表了基因描述的動(dòng)力學(xué)行為，其中包括對(duì)平衡點(diǎn)位置及其穩(wěn)定性的描述，尤其是環(huán)境切換過(guò)程中整個(gè)系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)行為所發(fā)生的改變。通過(guò)式(1)和式(2)兩個(gè)方程組的平衡點(diǎn)，能夠獲得以下兩個(gè)代數(shù)方程組：

(4)

(5)

采用最小二乘法獲取式(4)和式(5)兩個(gè)方程組的參數(shù)，得到的結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 代數(shù)方程組參數(shù)值估算結(jié)果

利用表3中的參數(shù)模擬有氧與無(wú)氧環(huán)境中基因描述的動(dòng)力學(xué)模型數(shù)值。首先需要分析方程組的解在接近平衡點(diǎn)時(shí)是否逐漸穩(wěn)定。在無(wú)氧環(huán)境中，設(shè)定關(guān)鍵基因的初始表達(dá)量分別為x1(0)=0.02、x2(0)=0.875、x3(0)=0.1、x4(0)=0.83，數(shù)值模擬結(jié)果如圖3所示。

(a)x1(0)=0.02 (b)x2(0)=0.875

由圖3可見(jiàn)，在整個(gè)過(guò)程的初期，各基因的表達(dá)量數(shù)值均出現(xiàn)一定程度的波動(dòng)，隨著時(shí)間的推移，其各自向平衡點(diǎn)位置x1=0.025、x2=0.87、x3=0.224、x4=0.832靠近，說(shuō)明在無(wú)氧環(huán)境中平衡點(diǎn)是穩(wěn)定的。

在有氧環(huán)境中，設(shè)定關(guān)鍵基因的初始表達(dá)量分別為x1(0)=0.835、x2(0)=0.375、x3(0)=0.2、x4(0)=0.2，數(shù)值模擬結(jié)果如圖4所示。

(a)x1(0)=0.835 (b)x2(0)=0.375

由圖4可見(jiàn)，在整個(gè)過(guò)程的初期，各基因的表達(dá)量數(shù)值均出現(xiàn)一定程度的波動(dòng)，隨著時(shí)間的推移，其各自向平衡點(diǎn)位置x1=0.828、x2=0.372、x3=0.319、x4=0.579靠近，說(shuō)明在有氧環(huán)境中平衡點(diǎn)是穩(wěn)定的。

令λ=0.5，在半有氧環(huán)境中，設(shè)定關(guān)鍵基因的初始表達(dá)量分別為x1(0)=0.02、x2(0)=0.875、x3(0)=0.1、x4(0)=0.83，數(shù)值模擬結(jié)果如圖5所示。

(a)x1(0)=0.02 (b)x2(0)=0.875

由圖5可見(jiàn)，在整個(gè)過(guò)程的初期，各基因的表達(dá)量數(shù)值均出現(xiàn)一定程度的波動(dòng)，隨著時(shí)間的推移，其各自向平衡點(diǎn)位置x1=0.057、x2=0.797、x3=0.265、x4=0.742靠近，說(shuō)明在半有氧環(huán)境中平衡點(diǎn)是穩(wěn)定的，但平衡點(diǎn)位置相對(duì)于有氧和無(wú)氧環(huán)境有所不同。

在基因C和基因D分別取不同的表達(dá)量初始值x3(0)和x4(0)時(shí)，對(duì)基因A和基因B的表達(dá)量軌道性質(zhì)進(jìn)行分析，結(jié)果如圖6所示。

圖6 取不同的x3(0)和x4(0)時(shí)x1和x2的軌道性質(zhì)

由圖6可見(jiàn)，即使初始值x3(0)和x4(0)不同，x1和x2最終仍向各自的平衡點(diǎn)位置靠近，說(shuō)明對(duì)于初始值，微分方程的解也是穩(wěn)定的。

3 結(jié) 論

通過(guò)多個(gè)基因間邏輯關(guān)系的深入研究能夠不斷發(fā)現(xiàn)新的基因功能和相互作用下產(chǎn)生的機(jī)理，利用LAPP方法能夠以量化的方式準(zhǔn)確精確地描述多個(gè)基因間的邏輯關(guān)系。本文基于釀酒酵母菌在有氧和無(wú)氧環(huán)境中4個(gè)關(guān)鍵基因的邏輯關(guān)系建立了微分方程模型，對(duì)方程組平衡點(diǎn)的位置及其穩(wěn)定性進(jìn)行了分析，利用已知的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲取方程組參數(shù)的估值，在此基礎(chǔ)上模擬了基因表達(dá)量的數(shù)值，證明了多個(gè)基因在相互作用的過(guò)程中所形成的描述系統(tǒng)是穩(wěn)定的且具有漸進(jìn)吸引的性質(zhì)。實(shí)例驗(yàn)證結(jié)果表明，本文所提出的方法能夠完整地體現(xiàn)多個(gè)基因間的邏輯關(guān)系，具有很強(qiáng)的實(shí)效性。所得到的結(jié)論對(duì)于多基因描述邏輯關(guān)系的研究具有一定的參考價(jià)值。