汪燕紅 ，李 軍 ，＊＊，張文杰 ，白棟漢 ，查玉玲 ，邵 禎 ，譚雨晴 ，解紫從

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029）

急性冠狀動脈綜合癥（Acute coronary syndrome，ACS）是心內(nèi)科一種常見的心臟急癥，其發(fā)病機制是由于冠狀動脈內(nèi)的粥化斑塊的侵襲或者破裂，繼而發(fā)生不同程度的血管閉塞性血栓引起的一系列臨床綜合征[1]，具有較高的發(fā)病率和死亡率。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，在急性冠脈綜合癥的治療上取得了突飛猛進的進步，特別是介入微創(chuàng)手術(shù)（Percutaneous coronary intervention，PCI）的使用以來，因其具有能快速恢復(fù)心臟灌流緩解癥狀、改善心肌缺血缺氧，并且具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點，在臨床的使用相當廣泛[2-3]。但是，PCI術(shù)后會有冠脈局部炎癥增生以及再梗死的風險，引起內(nèi)皮損傷、斑塊破裂，最終可能形成血栓[4]，因此，改善PCI術(shù)后造成的二次傷害逐漸成為臨床關(guān)注的重點。目前，對于PCI的術(shù)后再梗、術(shù)后心絞痛的研究取得了一些進展，但并無針對性藥物，且新藥的安全性需要大量的實驗證實才可上市[5-8]。中醫(yī)藥在PCI術(shù)后的干預(yù)上，同樣進行了若干研究與嘗試，其中，三七具有活血、化瘀、止痛的作用，三七總皂苷自三七中提取所得，是血栓通注射液的有效成分，既往研究發(fā)現(xiàn)該注射液能夠改善血流動力學(xué)，緩解高凝狀態(tài)，擴張血管，對于降低炎癥反應(yīng)有積極作用[9-11]；可改善冠脈粥樣化進程，改善血管內(nèi)皮損傷、減少氧化應(yīng)激反應(yīng)[11-13]。血栓通注射液在臨床應(yīng)用廣泛，對于缺血性心臟病的治療有積極影響。為了解該注射液的臨床療效，及其對于PCI術(shù)后的影響進行了此次評價，此次評價主要通過檢索國內(nèi)關(guān)于血栓通注射液對于急性冠脈綜合征PCI術(shù)后的臨床療效的隨機對照實驗，系統(tǒng)評價血栓通注射液結(jié)合常規(guī)手段治療急性冠脈綜合征經(jīng)PCI術(shù)后的臨床療效與安全性分析，為臨床PCI術(shù)后的中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)措施，提供更多的思路與選擇。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準

RCT研究；公開發(fā)表的研究，要求研究之間均衡性良好；研究對象：根據(jù)診斷標準判定為急性冠脈綜合征（包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛）的患者，且已接受PCI手術(shù)的患者，性別、年齡不限，確診急性冠脈綜合征并進行介入治療的患者（診斷標準參考《中國心肌梗死診斷和治療指南2018》[14《]2015冠狀動脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》[15）]；干預(yù)措施:對照組治療：圍手術(shù)期均需要臥床、吸氧，接受抗凝、擴張冠脈、心肌細胞保護、降壓、調(diào)脂、調(diào)糖等常規(guī)藥物干預(yù)，藥物種類和療程用量不限制，但不得包括血栓通注射液。實驗組余治療同上的基礎(chǔ)上，予以血栓通注射液5 mL，靜滴，每日1次。觀察指標包括：心血管事件、一氧化氮（Carbon monoxide，NO）、超敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）水平、血清內(nèi)皮素（Endothelin，ET）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血清纖維素蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)g）水平、血漿血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）；病人知情同意。

1.1.2 排除標準

細胞、動物等基礎(chǔ)實驗；結(jié)局指標不包括上述結(jié)局指標的的文獻；文獻尚未被公開發(fā)表；重復(fù)發(fā)表的、個案報道、會議、綜述類文章、文摘；資料數(shù)據(jù)存在問題，且聯(lián)系作者未能解決的研究；診斷為急性冠脈綜合征但未行PCI介入的患者；對照組予以中醫(yī)藥治療者。

1.2 文獻檢索

中文數(shù)據(jù)庫包括：CNKI、VIP、Wanfang，研究以國內(nèi)數(shù)據(jù)庫為主；英語數(shù)據(jù)庫包括:PubMed、Cochran圖書館、Embase。檢索時間為建庫日截止到起至2021年9月。制定文獻檢索策略：中文檢索詞包括：“急性冠脈綜合征”、“血栓通注射液”、“急性冠狀動脈介入術(shù)”、“注射用血栓通”、“臨床研究”、“臨床試驗”、“血栓通”等；英文檢索詞：“acute coronary heart disease”“angina pectoris”“percutaneous coronary intervention”“PCI”“Xueshuantong Injection”。在各數(shù)據(jù)庫檢索時，分別按照不同數(shù)據(jù)庫的特點彈性替換、組合檢索詞進行檢索。

1.3 文獻質(zhì)量評估

依據(jù)Cochrane手冊，對此次分析所納入研究進行文獻質(zhì)量的評價，主要有以下項目：包括隨機方法、盲法、報告偏倚、數(shù)據(jù)完整性、分配隱藏5個方面，最終對做出的評價以“Low risk” “unknown” “high risk”形式展示。

1.4 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析

運用軟件STATA 16.0對文章所得數(shù)據(jù)進行處理分析，繪制各指標的森林圖，并根據(jù)漏斗圖評估所得數(shù)據(jù)是否有偏倚，各指標的效應(yīng)量用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）來表示。判斷不同組之間異質(zhì)性的大小采用I2檢驗，假如檢驗結(jié)果顯示為（P＞0.10，I2＜50%），表示不同研究間不存在異質(zhì)性，進行Meta分析時選擇固定效應(yīng)模型；若I2不在上述區(qū)間，則表示納入研究的數(shù)據(jù)存在有較大的異質(zhì)性，需要采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行Meta分析。檢驗結(jié)果P＜0.05，則說明兩組差異顯著，具有統(tǒng)計學(xué)意義。本次研究納入文獻有限，故對所有參與研究的文獻均繪制漏斗圖，用以確定數(shù)據(jù)的偏倚性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

此次分析共檢索到109項研究，嚴格參考納入與排除要求對文獻內(nèi)容其進行篩查。通過仔細地閱讀摘要篩選出11篇文獻，對這11篇文章進行精讀，將不含有以上結(jié)局指標的文獻剔除，最終納入8篇文獻進行此次研究，全部為中文文獻。文獻的具體篩選流程見下圖1所示。

圖1 篩選文獻流程圖2.2 納入文獻的基本特征

此次分析共納入8項隨機對照實驗，各文獻中均有提及觀察組于對照組基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義地相關(guān)描述，具有可比性，干預(yù)措施主要是血栓通注射液5 mL溶于250 mL生理鹽水靜滴+基礎(chǔ)干預(yù)措施與常規(guī)基礎(chǔ)干預(yù)對比，其中有1項使用復(fù)方血栓通膠囊口服治療[16]，1項研究采用血栓通與低分子肝素注射液結(jié)合[17]，1項使用血栓通注射液聯(lián)合阿托伐他汀進行干預(yù)[18]，1項聯(lián)合早期康復(fù)運動進行干預(yù)治療[19]，各研究的總樣本量為730例，其中觀察組患者365例，對照組患者365例，單個研究納入最大病例數(shù)114例，最小病例數(shù)64例，詳情見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

所納入8項研究中，均未報告具體研究方案以及估算樣本量的方式、是否實施盲法和進行分配隱藏，提及用隨機數(shù)字表法對患者進行分組的研究有6項[16-17,19,21-23]，有2項文獻提及隨機，但未完整報告隨機的具體實施方案[18,20]，全部8項研究并未提及實驗中的脫落情況，僅有1項報告了隨訪情況[19]，對納入文獻進行的偏倚風險評估情況見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 納入實驗研究期間心血管事件發(fā)生情況

納入研究提及的主要心血管事件包括再發(fā)心肌梗死、心絞痛以及心源性死亡，7項研究報告了治療后心血管事件的發(fā)生情況[16,18-23]，納入文獻有，總計入患者632例，其中實驗組316例，對照組316例。結(jié)果顯示：各研究之間無顯著異質(zhì)性（P=0.533，I2=0.0%），I2＜50%，P＞0.1，對研究的數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=0.72，95% CI (0.41，1.27），P=0.26]，P＞0.05，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，即血栓通注射液結(jié)合常規(guī)西藥干預(yù)治療急性冠脈綜合征PCI術(shù)后在心血管事件的發(fā)生率上，與單用基礎(chǔ)西藥干預(yù)無明顯區(qū)別，詳情見下圖2。

2.4.2 血清內(nèi)皮素的比較

納入文獻有8項[16-23]研究進行療血清內(nèi)皮素的測定，總計入患者730例，其中實驗組365例，對照組365例。結(jié)果顯示：各試驗之間異質(zhì)性判定（I2=0.0%，P=0.801），I2＜50%，P＞0.1納入研究無顯著異質(zhì)性，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=-0.30，95% CI (-0.44，-0.15），P=0.00]，兩組之間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即實驗組在改善血管內(nèi)皮損傷方面優(yōu)于對照組。詳見下圖3。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究偏倚風險評估表

納入文獻有6項[18-23]研究進行了血漿血管性血友病因子的比較判定，總計納入患者540例，其中實驗組270例，對照組270例。結(jié)果顯示：納入研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.998），I2＜50%，P＞0.1，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=-0.20，95% CI (-0.37，-0.03），P＜0.05]，兩組比較有意義，即實驗組在降低血漿血管性血友病因子方面優(yōu)于對照組。詳見下圖4。

（1）兩組間白介素-6的比較

納入文獻有7項[[16,18-23]研究進行了血清炎癥因子-白介素6的比較判定，總計納入患者632例，其中實驗組316例，對照組316例。結(jié)果顯示：異質(zhì)性比較結(jié)果為（I2=0.0%，P=0.994），I2＜50%，P＞0.1納入數(shù)據(jù)無顯著異質(zhì)性，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=-0.16，95% CI (-0.32，-0.01），P=0.041]，P＜0.05兩組比較有意義，即實驗組在降低炎癥因子白介素-6方面優(yōu)于對照組。詳見下圖5。

納入文獻有7項[[16,18-23]研究進行了超敏C反應(yīng)蛋白的比較判定，總計納入患者632例，其中實驗組316例，對照組316例。結(jié)果顯示：不同實驗間異質(zhì)性比較（I2=0.0%，P=0.566），I2＜50%，P＞0.1納入數(shù)據(jù)無顯著異質(zhì)性，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=-0.09，95% CI (-0.24，0.07），P=0.028]，P＜0.05 兩組比較有意義，即實驗組在降低超敏C反應(yīng)蛋白方面優(yōu)于對照組。詳見下圖6。

2.4.5 一氧化氮水平比較

圖2 兩組心血管事件發(fā)生情況比較的Meta分析

圖3 兩組血清內(nèi)皮素水平比較的森林圖2.4.3 血漿血管性血友病因子比較

圖4 兩組血漿血管性血友病因子比較的森林圖2.4. 兩組炎癥因子的比較

圖5 兩組白介素6比較的森林圖（2）超敏C反應(yīng)蛋白的比較

圖6 兩組hs-CRP比較的森林圖

圖7 兩組NO比較的森林圖

圖8 兩組纖維蛋白原比較的森林圖

納入文獻有4項[[17,19-20,23]研究進行了NO水平的比較判定，總計納入患者364例，其中實驗組182例，對照組182例。結(jié)果顯示：各實驗之間判定異質(zhì)性結(jié)果（I2=0.0%，P=0.735），I2＜50%，P＞0.1納入數(shù)據(jù)無顯著異質(zhì)性，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=0.23，95% CI (0.02，0.43），P=0.031]，P＜0.05兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義，即實驗組在升高一氧化氮水平方面優(yōu)于對照組。詳見下圖7。

2.4.6 纖維蛋白原水平比較

納入文獻有3項[19,21-22]研究進行了纖維蛋白原的比較判定，總計納入患者212例，其中實驗組106例，對照組106例。結(jié)果顯示：各文獻之間的異質(zhì)性比較（I2=0.0%，P=0.844），I2＜50%，P＞0.1納入數(shù)據(jù)無顯著異質(zhì)性，對研究數(shù)據(jù)分析用固定效應(yīng)模型；Meta分析表明[OR=-0.31，95% CI(-0.58，-0.04），P=0.023]，P＜0.05兩組比較有意義，即實驗組在降低纖維蛋白原水平方面優(yōu)于對照組。詳見下圖8。

2.5 納入文獻發(fā)表偏倚分析

因各指標納入文獻均不足10篇，因此對是對各項研究指標所納入的文獻均繪制漏斗圖進行偏倚風險評估。結(jié)果表明：漏斗圖中各研究分布較為聚集，且對稱性好，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏移，但受限于文獻納入的數(shù)量，因此無法完全排除是否有發(fā)表偏倚的可能。漏斗圖詳情見下圖9。

3 討論

PCI治療過程中，由于微血栓栓子和斑塊碎屑的脫落，使微血管被堵塞，而造成微循環(huán)的灌注不足；且在支架置入過程中會發(fā)生撕裂或者血管內(nèi)膜剝脫，使血管內(nèi)皮功能受損[24-26],誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)、心室重塑等，嚴重影響患者的預(yù)后。因此，探索挖掘中醫(yī)藥寶庫，在PCI術(shù)后采取相應(yīng)手段措施對抗炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)灌注和內(nèi)皮功能，對于鞏固手術(shù)療效，提高患者生存率具有重要意義。

圖9 各項指標比較的漏斗圖

已有研究證明，動脈粥樣硬化的進程受血管內(nèi)皮功能影響，內(nèi)皮受損可加速粥樣硬化，直接影響梗死冠狀動脈的再通[27]，導(dǎo)致PCI術(shù)后心絞痛以及術(shù)后再梗的發(fā)生，因此檢測與血管內(nèi)皮功能相應(yīng)指標對評價PCI治療效果及判斷梗死冠狀動脈再通情況具有重要意義。ET和NO是由血管內(nèi)皮細胞合成分泌的重要的代表血管內(nèi)皮功能的細胞因子，ET是一種強有力的縮血管物質(zhì)[28]，當機體處于急性冠脈供血不足、高血壓等病理狀態(tài)時，血清中的ET水平會顯著升高[29]；NO具有抗血小板、抗動脈粥樣硬化、影響血管平滑肌舒縮等功能[30]，因此，研究者認為NO、ET水平的變化與冠脈粥樣硬化有關(guān)[31]，臨床上常把二者作為評價內(nèi)皮功能的一項重要生化指標。vWF是存儲在Weibel-Palade小體中的，由血管內(nèi)皮細胞參與合成的多單體聚合物，受到損傷等刺激以后，由Weibel-Palade小體釋放進入血液，引起血小板聚集，加速合成和釋放血栓素，從而影響血管內(nèi)皮的功能，臨床上常作為血管內(nèi)皮功能損傷的標志物和ACS斑塊破裂及血栓形成的預(yù)測指標[32-33]。

ACS常見以胸痛、胸悶，以及背痛為主要的臨床表現(xiàn)，與祖國醫(yī)學(xué)的“胸痹心痛”、“厥心痛”、“心痛”類似，基本病機為為“陽虛陰弦”，陽氣虧虛無以顧護身體抵御邪氣，令邪痹心脈，瘀阻心絡(luò)。疾病以陽虛、氣虛為本，血瘀、痰濁、氣滯、寒凝為標，因此在治療時當以活血化瘀、宣痹止痛為主[34]，臨床研究表明，益氣活血中藥可降低ACS病人介入術(shù)后的血瘀癥狀，影響預(yù)后[35]。血栓通注射液是一種以中藥三七為其主要成分的，以中醫(yī)藥的提取工藝與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合提煉所得的中藥復(fù)方制劑，具有活血、祛瘀、止痛的功效，三七總皂苷可降低血清肌鈣蛋白水平，改善缺血區(qū)的供血，起到與鈣通道阻滯劑類似的作用[36]，可以選擇性擴張冠脈，改善冠脈供血，還可降低炎癥反應(yīng)，減少心肌缺氧，在心腦血管病的治療中有較好的療效。研究證實，三七總皂苷可通過增強阿司匹林的抗血小板的作用，發(fā)揮抗凝作用，從而改善血液黏度[37]，降低血栓形成[38]，對于急性心梗后的心肌具有一定保護作用[39]，通過改善微循環(huán)，進而一定程度上減輕外周血管阻力[40]。

此次Meta分析結(jié)果顯示，綜合目前已有的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血栓通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療急性冠脈綜合癥經(jīng)皮介入術(shù)后的患者，實驗組ET、IL-6、CRP、vWF水平改善較對照組明顯，表明血栓通注射液可改善急性冠脈綜合癥患者PCI術(shù)后的炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細胞功能，保護心肌，還可降低Fg、升高NO水平，有利于減少血栓形成，改善纖維化，在心血管事件方面，與常規(guī)治療相比，未見明顯差異，表明該藥具有一定安全性，可見，血栓通注射液在PCI術(shù)后的治療中可發(fā)揮一定的作用。對于臨床中西醫(yī)結(jié)合治療PCI術(shù)后的選擇上提供了更多思路。血栓通注射液雖為臨床常見中藥注射液，但是應(yīng)用于PCI術(shù)后的治療尚存在一定爭議，且缺乏血栓通注射液作用于PCI術(shù)后的大樣本RCT研究，需要更多研究挖掘其機制，證明其療效。目前尚無血栓通注射液輔助治療PCI術(shù)后的系統(tǒng)評價，故本研究的結(jié)論還需要未來更多臨床研究、系統(tǒng)評價等來進一步證實。

此次Meta分析納入的文獻語種較單一，全部為中文文獻，缺乏相應(yīng)的英文文獻支持；且Jadad評分總體較低，總體文獻質(zhì)量以及數(shù)量不夠，從而結(jié)果可能存在一定程度的偏倚，因此需要更多更高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)的支撐。