謝福佳，方志杰

（南京理工大學(xué) 化工學(xué)院，江蘇南京 210094）

N,N,N’,N’-四（β-羥丙基）己二酰胺（簡(jiǎn)稱(chēng)“1260”）是一種新型粉末涂料固化劑，耐烘烤、耐水性等性能優(yōu)于N,N,N’,N’-四（β-羥乙基）己二酰胺（簡(jiǎn)稱(chēng)“552”）。

目前，關(guān)于“1260”合成的文獻(xiàn)報(bào)道較少。2007年，申濤等[1]用己二酸二甲酯和二異丙醇胺制備“1260”（合成路線見(jiàn)圖1），分別考察了投料比、催化劑種類(lèi)和反應(yīng)溶劑種類(lèi)，但均未獲得目標(biāo)產(chǎn)物，進(jìn)一步嘗試提高反應(yīng)底物活性，用己二酰氯替代己二酸二甲酯，也未能獲得目標(biāo)產(chǎn)物。2014年，許皓誠(chéng)[2]在150 ℃下，按照2.1∶1加入二異丙醇胺和己二酸二甲酯，并加入占物料總重0.4%的氫氧化鉀和0.6%的乙醇鈉作為混合堿催化劑，“1260”的收率為33.4%?？紫槲暮屯羯倨降萚3-4]也對(duì)“1260”的制備方法進(jìn)行了研究探索，但均未能提供適合工業(yè)生產(chǎn)，易獲得固體產(chǎn)品的制備方法。從上述文獻(xiàn)可以看出，“1260”合成條件較為苛刻，結(jié)晶性差，難結(jié)晶析出固體產(chǎn)品。

圖1 “1260”合成路線

本文在前人的基礎(chǔ)上，通過(guò)正交試驗(yàn)，HPLC檢測(cè)表征，研究己二酸二甲酯與二異丙醇胺制備“1260”的方法，明確各參數(shù)對(duì)反應(yīng)的影響，對(duì)反應(yīng)主要副產(chǎn)物進(jìn)行分析，從機(jī)理角度減少副產(chǎn)物的生產(chǎn)；同時(shí)對(duì)結(jié)晶工藝進(jìn)行研究，提供了油狀物粗品結(jié)晶獲得固體產(chǎn)品的方法。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

C-MAG HS7型數(shù)顯磁力加熱攪拌器，德國(guó)IKA公司；DZF-6053型真空干燥箱，上海一恒科學(xué)儀器有限公司；UW2200H型電子天平，島津菲律賓工廠；PSL-1820型磁力攪拌低溫恒溫水槽，上海愛(ài)朗儀器有限公司；OPTIMELT型熔點(diǎn)儀，美國(guó)Stanford Research Systems（SRS）公司；Waters Alliance 2695型液相色譜儀，沃特世科技（上海）有限公司；Agilent 1200LC/6110Ms型液相色譜-質(zhì)譜儀，安捷倫科技有限公司；Bruker AVANCE Ⅲ 500MHz UltraShield-PlusTM型全數(shù)字化核磁共振譜儀，瑞士Bruker公司。

己二酸二甲酯，化學(xué)純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；二異丙醇胺，分析純，南京紅寶麗醇胺化學(xué)有限公司；叔丁醇鉀，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；丙酮，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；乙腈，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 N,N,N’,N’-四（β-羥丙基）己二酰胺的合成

將50 g（287.0 mmol）己二酸二甲酯、130 g（976.0 mmol）二異丙醇胺、3.0 g叔丁醇鉀加入250 mL三口瓶中，升溫至140 ℃攪拌反應(yīng)16 h，停止加熱，液相檢測(cè)，產(chǎn)物“1260”純度（面積歸一化）為80.6%；加入220 g丙酮攪拌溶清后，置于冰柜中冷藏（-18 ℃）12 h，析出大量白色固體，過(guò)濾，少量丙酮洗滌濾餅，60 ℃真空干燥，得64 g白色固體產(chǎn)品，收率58.9%，熔點(diǎn)123～127 ℃。

MS ESI+：377.4和399.3，1H NMR（DMSO）：4.74（br，3H），3.79～3.84（dt，4H），3.46～3.49（m，3H），2.90～2.94（dd，1H），2.48（m，DMSO峰），2.21～2.46（m，4H），1.48（s，4H），0.84～1.24（m，12H）。

1.3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

在單因素試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，通過(guò)設(shè)計(jì)4因素3水平正交試驗(yàn)，考察各參數(shù)的具體影響程度，因素水平表見(jiàn)表1。

表1 正交試驗(yàn)的因素水平表

1.4 “1260”的液相檢測(cè)條件

波長(zhǎng)220 nm，流速1.0 mL/min，柱溫40 ℃，色譜柱為C18柱，稀釋劑為乙腈/水（1/1），洗脫梯度見(jiàn)表2。

表2 洗脫梯度

2 結(jié)果與分析

2.1 正交試驗(yàn)結(jié)果分析

以反應(yīng)物配比（己二酸二甲酯∶二異丙醇胺）、反應(yīng)溫度、催化劑配比（叔丁醇鉀∶己二酸二甲酯）及反應(yīng)時(shí)間為考察因素，以“1260”純度為指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)確定其最優(yōu)反應(yīng)條件，試驗(yàn)結(jié)果如表3所示。

表3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

由表3可知，影響程度排序?yàn)锳＞B＞D＞C，即溫度對(duì)反應(yīng)影響最大，其次為反應(yīng)物配比和反應(yīng)時(shí)間，催化劑量影響較小；且根據(jù)K值分析，最優(yōu)反應(yīng)條件為A3B3D3C3，即反應(yīng)溫度140 ℃、反應(yīng)物配比1.0∶3.4、催化劑配比0.06∶1.0、反應(yīng)時(shí)間16 h（催化劑量影響較?。?，該條件下反應(yīng)液“1260”純度可達(dá)80.6%。

2.2 基于正交試驗(yàn)結(jié)果的優(yōu)化

正交試驗(yàn)得出的最優(yōu)反應(yīng)條件為A3B3D3C3，對(duì)該反應(yīng)條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)確認(rèn)，并繼續(xù)考察升高反應(yīng)溫度，減少二異丙醇和催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響，具體結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 正交試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證

由表4可見(jiàn)，正交試驗(yàn)確定的最優(yōu)反應(yīng)條件可信度高，提高反應(yīng)溫度，可以提高反應(yīng)速率，但副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化速率大于“1260”，反應(yīng)液“1260”純度會(huì)降低。

2.3 粗品結(jié)晶工藝研究

2.3.1 溶解性考察

“1260”結(jié)晶性很差，反應(yīng)完后很難析出固體，通過(guò)減壓蒸餾去除過(guò)量的二異丙醇胺，也很難析出固體產(chǎn)品?！?260”和二異丙醇胺在各溶劑中的溶解情況見(jiàn)表5。由表5可知，丙酮和乙腈為潛在的結(jié)晶溶劑。

表5 “1260”和二異丙醇胺溶解性研究

2.3.2 結(jié)晶溶劑種類(lèi)考察

在控制其他變量相同（溫度、用量和時(shí)間）的情況下，考察在丙酮和乙腈中的結(jié)晶情況，結(jié)果見(jiàn)表6。由表6可知，丙酮的結(jié)晶效果優(yōu)于乙腈。

表6 結(jié)晶溶劑種類(lèi)考察

2.3.3 結(jié)晶溶劑量和溫度考察

根據(jù)表6研究結(jié)果，選擇丙酮作為結(jié)晶溶劑，進(jìn)一步考察結(jié)晶溫度和結(jié)晶溶劑量對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表7。由表7可知，m丙酮∶m粗品=2時(shí)，結(jié)晶溫度越低結(jié)晶速率越快，結(jié)晶溶劑量過(guò)低不利于結(jié)晶。

表7 溶劑量和溫度考察

2.3.4 結(jié)晶時(shí)間考察

控制變量（溫度-20 ℃，溶劑量為粗品的2倍）相同條件下，考察結(jié)晶時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表8。由表8可知，結(jié)晶時(shí)間12 h后，繼續(xù)延長(zhǎng)結(jié)晶時(shí)間對(duì)收率無(wú)明顯影響。

表8 結(jié)晶時(shí)間考察

2.4 “1260”檢測(cè)和LC-MS分析

反應(yīng)液粗品LC-MS數(shù)據(jù)見(jiàn)表9。

表9 粗品LC-MS數(shù)據(jù)

液質(zhì)數(shù)據(jù)顯示主要副產(chǎn)物為1.62 min的峰，質(zhì)譜顯示該副產(chǎn)物基峰（[M+H]+）的質(zhì)荷比為620.4，與二聚物分子量一致，碎片峰（[M+H]+）質(zhì)荷比為276.2，與單取代中間體分子量一致，因此推斷該副產(chǎn)物為二聚物，結(jié)構(gòu)如圖2、圖3所示。

圖2 二聚物

圖3 單取代中間體

結(jié)合液相中控?cái)?shù)據(jù)推斷，該副產(chǎn)物生成過(guò)程為：（1）己二酸二甲酯與過(guò)量的二異丙醇胺反應(yīng)完全轉(zhuǎn)變?yōu)閱稳〈虚g體；（2）單取代中間體與二異丙醇胺繼續(xù)反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物“1260”，與此同時(shí)，高溫下“1260”會(huì)與體系中的二異丙醇胺反應(yīng)生成二聚物副產(chǎn)物。因此最后反應(yīng)產(chǎn)物中單取代中間體的剩余量與二聚物副產(chǎn)物的含量是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程，單取代中間體剩余量越少，反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，副產(chǎn)物含量越大，可以根據(jù)中控情況選擇合適的反應(yīng)時(shí)間，使得“1260”純度最高。

3 結(jié)論

本文以己二酸二甲酯和二異丙醇胺為原料，叔丁醇鉀為催化劑制備“1260”，通過(guò)正交試驗(yàn)，明確反應(yīng)的關(guān)鍵影響參數(shù)為投料比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，并確定最佳反應(yīng)條件（己二酸二甲酯∶二異丙醇胺投料比1.0∶3.4，催化劑用量6%，反應(yīng)時(shí)間16 h，反應(yīng)溫度140 ℃），且該反應(yīng)條件下反應(yīng)液純度可達(dá)80.6%；對(duì)粗品結(jié)晶工藝進(jìn)行了研究，提供了易獲得固體產(chǎn)品的結(jié)晶方法，收率可達(dá)58.9%，為工藝放大生產(chǎn)提供思路和方向。