王洪偉，張建偉，吳云飛

作者單位：駐馬店市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河南 駐馬店463000

乳腺癌是全世界女性最常見的癌癥死亡原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018 年全世界大約有62.6 萬人死于乳腺癌［1-2］。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是乳腺癌治療失敗的原因之一，其中骨骼是乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，骨轉(zhuǎn)移與病人預(yù)后不良有關(guān)［3］。目前，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移輔助診斷的方法包括影像學(xué)檢查和血清骨代謝標(biāo)志物檢查。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（single photo emis?sion computer tomography，SPECT）核素骨顯像檢查診斷腫瘤骨轉(zhuǎn)移靈敏度較高，但特異性較差［4］。血清Ⅰ型膠原羧基端肽（Ⅰcollagen carboxyterminal telopeptide，ⅠCTP）為骨基質(zhì)Ⅰ型膠原特異性組成成分，也是骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物之一［5］?？咕剖崴嵝粤姿崦?b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRACP5b）主要由破骨細(xì)胞分泌釋放，可在一定程度上反映骨吸收和破骨細(xì)胞活性［6］。既往研究顯示，血清ⅠCTP、TRACP5b對(duì)溶骨性骨轉(zhuǎn)移或者以溶骨性骨轉(zhuǎn)移為主的混合性骨轉(zhuǎn)移有較高的診斷價(jià)值［7］。本研究通過分析SPECT核素骨顯像聯(lián)合血清ⅠCTP、TRACP5b診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值，旨在為乳腺癌診斷、治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016 年1 月至2019 年1 月駐馬店市中心醫(yī)院確診的乳腺癌病人194例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理性檢查診斷為乳腺癌；②均接受SPECT 核素骨顯像檢查；③入組前未接受放化療等治療；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>1 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并既往骨代謝疾病史、甲狀腺功能亢進(jìn)病史者；②合并其他惡性腫瘤者；③除骨骼以外其他部位轉(zhuǎn)移者；④局部復(fù)發(fā)者；⑤嚴(yán)重心、腦、血管疾病者。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或其近親屬簽署知情同意書。將1年隨訪時(shí)間內(nèi)得到的SPECT 核素骨顯像檢查結(jié)果按Soloway 骨顯像分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分組，分為S0組（無骨轉(zhuǎn)移病灶，n=51）、S1組（1～5 個(gè)骨轉(zhuǎn)移病灶，n=56）、S2組（6～19 個(gè)骨轉(zhuǎn)移病灶，n=63）和S3組（≥20 個(gè)骨轉(zhuǎn)移病灶或者超級(jí)骨顯像，n=24）。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［8］。

1.2 儀器和試劑SPECT 核素骨顯像檢查采用美國GE 公司的SPECT 儀，探頭型號(hào)Discovery VH，血清骨代謝標(biāo)志物檢查采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELI?SA）試劑盒和酶標(biāo)儀，ⅠCTP ELISA試劑盒購買自上海晶抗生物工程公司，TRACP5b ELISA 試劑盒購買自上海蓋寧生物科技有限公司，酶標(biāo)儀購買自廣東丹利科技有限公司。

1.3 方法通過病人肘靜脈注射骨顯像劑99mTc-MDP，期間囑咐病人盡量多飲水，2～3 h 內(nèi)進(jìn)行全身骨顯像檢查，檢查前囑咐病人盡量排盡尿液，讓病人躺到掃描床上，仰臥位，使用雙探頭從前位和后位同時(shí)進(jìn)行圖像采集，掃描條件：能峰140 keV，窗寬20%，矩陣256×1 024，速度15～20 cm/min，放大倍數(shù)：1.0～1.5，以獲得從頭部到足部連續(xù)掃描的全身骨骼圖像，由3 名資深醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片。于完成SPECT 核素骨顯像檢查后1 周進(jìn)行血清ⅠCTP、TRACP5b 檢查。收集入組病人晨起空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血3 mL，采用ELISA 檢測(cè)血清ⅠCTP、TRACP5b水平。

1.4 觀察指標(biāo)分析病人SPECT 核素骨顯像檢查結(jié)果，并比較各組乳腺癌病人血清ⅠCTP、TRACP5b水平差異，分析SPECT 核素骨顯像Soloway 分級(jí)與血清ⅠCTP、TRACP5b 水平的相關(guān)性，評(píng)估SPECT核素骨顯像聯(lián)合血清ⅠCTP、TRACP5b 檢測(cè)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行，各組計(jì)量資料結(jié)果以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，多組間的兩兩比較采用Bonfer?roni 校正法；計(jì)數(shù)資料結(jié)果以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性用Spearman 相關(guān)性分析；診斷價(jià)值用ROC曲線分析。P<0.05，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組病人基線資料比較四組病人年齡、病理類型、手術(shù)方法基線資料比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 四組乳腺癌病人基線資料比較

2.2 SPECT 核素骨顯像檢查194 例乳腺癌術(shù)后病人，1 年隨訪內(nèi)2.2SPECT 核素骨顯像檢查顯示骨轉(zhuǎn)移143 例，轉(zhuǎn)移率為73.71%，共發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶1 217 個(gè)，骨轉(zhuǎn)移累及部位包括肋骨、中軸骨（腰椎、胸椎），以及盆骨。

2.3 四組病人血清ⅠCTP、TRACP5b 水平比較四組病人血清ⅠCTP、TRACP5b水平比較結(jié)果顯示，S0組

表2 四組乳腺癌病人血清ⅠCTP、TRACP5b水平比較/± s

表2 四組乳腺癌病人血清ⅠCTP、TRACP5b水平比較/± s

注：ⅠCTP 為血清Ⅰ型膠原羧基端肽，TRACP5b 為抗酒石酸酸性磷酸酶5b。①與S0組相比，P<0.05。②與S1組相比，P<0.05。③與S2組相比，P<0.05。

TRACP5b/（U/L）3.59±4.11 7.42±2.89①10.23±4.68①②17.81±7.20①②③58.52<0.001組別S0組S1組S2組S3組F值P值例數(shù)51 56 63 24ⅠCTP/（μg/L）4.78±3.61 9.86±3.15①17.02±6.35①②21.67±7.25①②③86.85<0.001

2.4 SPECT 核素骨顯像Soloway 分級(jí)與血清ⅠCTP、TRACP5b 水平的相關(guān)性分析SPECT 核素骨顯像Soloway 分級(jí)與血清ⅠCTP、TRACP5b水平存在明顯正相關(guān)性（r=0.286，P=0.001；r=0.249，P=0.003），提示病人血清ⅠCTP、TRACP5b 水平越高，SPECT核素骨顯像Soloway分級(jí)也就越高。

2.5 SPECT 核素骨顯像聯(lián)合血清ⅠCTP、TRACP5b 檢測(cè)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值分析SPECT 核素骨顯像聯(lián)合血清ⅠCTP、TRACP5b 檢測(cè)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的曲線下面積（AUC）為0.954，靈敏度為98.60%，特異度為86.30%，均高于SPECT核素骨顯像單獨(dú)檢測(cè)和血清ⅠCTP、TRACP5b 單獨(dú)檢測(cè)以及ⅠCTP+TRACP5b檢測(cè)。見表3。

表3 SPECT核素骨顯像聯(lián)合血清ⅠCTP、TRACP5b檢測(cè)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值

3 討論

越來越多的證據(jù)表明，遺傳因素和環(huán)境因素均可能與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)［9-10］。骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最為常見的并發(fā)癥之一，尤其是乳腺癌早期極其容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人總體生存期大約為2 年［11］。研究表明，乳腺X 線、磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描、正電子發(fā)射斷層掃描以及SPECT 核素骨顯像等成像技術(shù)均可用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷，其中SPECT 核素骨顯像是目前公認(rèn)的可盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移病灶最為靈敏的檢查手段［12-13］。SPECT 檢查原理為經(jīng)肘靜脈注射骨顯像劑99mTc-MDP 以后，99mTc-MDP 將隨血液流動(dòng)進(jìn)入全身骨骼，進(jìn)而與骨骼組織中的無機(jī)物羥基磷灰石晶體發(fā)生反應(yīng)，并與骨骼組織中有機(jī)成分結(jié)合，通過SPECT 檢測(cè)放射性核素骨顯像劑在骨骼內(nèi)的分布情況，進(jìn)而得到全身骨骼影像［14］。本研究通過1 年隨訪內(nèi)SPECT 核素骨顯像檢查發(fā)現(xiàn)，194 例乳腺癌術(shù)后病人中有143 例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為73.71%，共發(fā)現(xiàn)累及部位包括肋骨、中軸骨以及盆骨的骨轉(zhuǎn)移病灶1 217 個(gè)。與既往報(bào)道的高達(dá)75%的乳腺癌病人最終會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移結(jié)論一致［15］。但單獨(dú)SPECT 檢測(cè)特異度較低，如若合并其他骨骼疾病在掃描圖像上均會(huì)出現(xiàn)異常骨顯像劑增高影［16］。

而除了影像學(xué)檢查手段之一，各種生化標(biāo)志物的檢測(cè)也可作為診斷乳腺癌的有效手段之一。ⅠCTP 是Ⅰ型膠原的代謝產(chǎn)物，血清中ⅠCTP 水平可體現(xiàn)Ⅰ型膠原降解速率和骨質(zhì)病理性破壞程度［17］。ⅠCTP 不僅可以作為骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物，也可作為多種惡性腫瘤治療和預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)［18］。吳春嬌等［19］研究顯示，乳腺癌多處骨轉(zhuǎn)移病人血清ⅠCTP水平顯著高于一處骨轉(zhuǎn)移病人，治療后疾病穩(wěn)定和部分緩解病人血清ⅠCTP 水平顯著低于治療前，血清ⅠCTP 對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移早期診斷有一定意義。TRACP5b 由破骨細(xì)胞分泌進(jìn)入血液系統(tǒng)，并可降解骨骼組織中的鈣磷礦化底物，血清中TRACP5b含量可體現(xiàn)骨代謝狀況［20］。Feng 等［21］報(bào)道指出，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人TRACP5b 表達(dá)水平顯著高于非轉(zhuǎn)移病人和良性病變病人，且乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人TRACP5b表達(dá)水平與腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤局部浸潤(rùn)以及TNM分期有關(guān)，TRACP5b可能參與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展。本研究通過對(duì)比不同骨轉(zhuǎn)移程度乳腺癌病人血清ⅠCTP、TRACP5b 水平發(fā)現(xiàn)，S0組

綜上所述，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人血清ⅠCTP、TRACP5b 水平顯著升高，SPECT 核素骨顯像聯(lián)合血清ⅠCTP、TRACP5b 檢測(cè)在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的靈敏度和特異度均較高，是一種理想的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷方式，值得借鑒。