范 瑩，李 敏，楊 楠，楊 釗

（1.海軍青島特勤療養(yǎng)中心藥劑科，山東 青島 266071；2.青島大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)系，山東 青島 266071；3.山東省青島市食品藥品檢驗(yàn)研究院，山東 青島 266071）

藥物共晶是由活性藥物成分（APIs）與共聚物（CCF）通過(guò)非共價(jià)相互作用按一定化學(xué)計(jì)量比結(jié)合在1個(gè)晶格中的晶體［1-2］。在此，主要對(duì)藥物共晶的特點(diǎn)、形成機(jī)理、篩選與制備、應(yīng)用、與鹽的鑒別等進(jìn)行綜述。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 特點(diǎn)

活性藥物成分和共聚物的選擇范圍廣泛。原則上所有的原料藥分子無(wú)論能否電離都具有形成共晶的潛力。共聚物分子可以是藥用輔料、食品添加劑等任何生理上可接受的安全物質(zhì)［3］。近年來(lái)，為了方便聯(lián)合用藥，提高患者的服藥依從性，越來(lái)越多的活性藥物也被作為共聚物分子進(jìn)行研究。臨床具有成本-效益優(yōu)勢(shì)和多靶點(diǎn)的固定劑量藥物聯(lián)用可幫助患者減少片劑用量和降低副作用風(fēng)險(xiǎn)，故可設(shè)計(jì)成共晶，如NECHIPADAPPU等［4］用2-氯-4-硝基苯甲酸和乙酰胺合成了氟芬那酸（FFA）的2種藥物共晶，減輕了患者的服藥負(fù)擔(dān)。DROZD等［5］將卡馬西平與對(duì)氨基水楊酸設(shè)計(jì)成藥物共晶，由于卡馬西平自噬的藥理學(xué)作用促進(jìn)了先天免疫和適應(yīng)性免疫對(duì)分枝桿菌感染的反應(yīng)，是一種不受抗菌藥物耐藥性影響的新型治療策略。同時(shí)，由于不涉及原料藥的結(jié)構(gòu)改變，該方法也可能會(huì)縮短藥物的研發(fā)周期。

藥物共晶能在不改變活性藥物結(jié)構(gòu)和藥理活性的前提下微調(diào)藥物的理化性質(zhì)。目前，藥物共晶已被應(yīng)用到改善藥物性能與性質(zhì)的各個(gè)方面，如溶解度［1］、光穩(wěn)定性［6］、引濕性［7］、熔點(diǎn)［8］、生物利用度［9］等。

對(duì)于藥物的研發(fā)和監(jiān)管分類，共晶具有重要的指導(dǎo)意義。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）在2013年發(fā)布的指南中將共晶分類為藥物中間體，使藥物共晶在開(kāi)發(fā)過(guò)程中需滿足額外的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的報(bào)道指出該分類不利于其自身的發(fā)展。在最新發(fā)布的《藥物共晶的監(jiān)管分類》修訂指南草案中，F(xiàn)DA將共晶分類為“溶劑化物的一種特殊情況，其第二組分是非易失性的”。如今，大量共晶藥物被批準(zhǔn)上市或正處在臨床試驗(yàn)階段，如FDA于2015年7月7日提前6周批準(zhǔn)的復(fù)方新藥Entresto［10］，是沙庫(kù)比曲與纈沙坦的共晶，屬血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑。

2 形成機(jī)理

共晶本質(zhì)上屬超分子自組裝系統(tǒng)，藥物和共聚物分子在一維空間中相互作用而形成超分子網(wǎng)格，經(jīng)過(guò)一系列堆疊、組裝及排列形成三維晶體結(jié)構(gòu)。形成共晶的非共價(jià)相互作用力有氫鍵、π-π堆積作用、范德華力、鹵鍵等，氫鍵本質(zhì)上是一種靜電相互作用，其鍵能遠(yuǎn)大于其他幾種非共價(jià)鍵，且具有方向性和飽和性的特征，在共晶形成中占主導(dǎo)地位。活性藥物和共聚物分子之間存在氫鍵受體和氫鍵供體，就有形成共晶的可能。常見(jiàn)的含有氫鍵供體的基團(tuán)包括羥基、酰氨基等，含氫鍵受體基團(tuán)包括羰基、吡啶、咪唑等，這些基團(tuán)通過(guò)氫鍵連接后形成“超分子合成子”，共晶間能形成氫鍵超分子合成的類型主要有O…H…O、O—H…N、N…H…O、N—H…N。常見(jiàn)超分子合成氫鍵類型［11］見(jiàn)圖1。

圖1 常見(jiàn)超分子合成氫鍵類型Fig.1 Common types of hydrogen bonds in supramolecular synthons

雖然共晶多是通過(guò)原料藥和共聚物之間的氫鍵連接形成的，但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，鹵鍵也成了晶體學(xué)中研究較多的一類非共價(jià)相互作用。鹵鍵是含有孤對(duì)電子的雜原子（N，O，S）與鹵素原子（I，Cl，Br）形成的一種較弱的相互作用力，其中親電鹵素原子作為鹵鍵供體，而雜原子作為親核區(qū)在鹵鍵相互作用中為受體。有文獻(xiàn)報(bào)道了吡嗪酰胺、利多卡因與含氟化合物的共晶，證明了鹵鍵具有在不改變分子超結(jié)構(gòu)的前提下可改變固體性質(zhì)的能力［12］。

3 在改善藥物理化性質(zhì)中的應(yīng)用

3.1 熔點(diǎn)

共晶可應(yīng)用于修飾藥物熔點(diǎn)。藥物與另一種物質(zhì)形成共晶后，其分子間的作用力發(fā)生改變，故藥物的熔點(diǎn)也發(fā)生改變。在50種共晶的熔點(diǎn)中，有超過(guò)50%的共晶的熔點(diǎn)處于活性藥物與共聚物之間，也有一部分低于活性藥物和共聚物［13］。STANTON等［13］對(duì)15個(gè)合成的AMG517共晶及原料藥物和共聚物的熔點(diǎn)分別進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)有10種共晶的熔點(diǎn)處于組成共晶的2種組分熔點(diǎn)之間。差示掃描量熱（DSC）法可表征共晶熔點(diǎn)，通過(guò)測(cè)量共晶材料發(fā)生相轉(zhuǎn)換時(shí)的溫度來(lái)獲得熔點(diǎn)信息。金煬等［14］對(duì)合成的葛根素-吡乙酰胺共晶進(jìn)行了DSC表征，發(fā)現(xiàn)在葛根素與吡乙酰胺的熔點(diǎn)之間出現(xiàn)了新的吸熱峰，表明有新物質(zhì)生成，吸熱峰即為共晶的熔點(diǎn)。

3.2 引濕性和穩(wěn)定性

原料藥物在環(huán)境濕度較高的情況下會(huì)吸附空氣中的水分，造成藥物聚集、膨脹甚至潮解，影響藥物的穩(wěn)定性。同時(shí)，引濕性也是影響國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制和使用的重要物理特性。藥物共晶能作為一種降低藥物引濕性的方法，其原因?yàn)楣簿е兴幬锖凸簿畚锓肿娱g存在的氫鍵占據(jù)了藥物結(jié)構(gòu)中氫鍵形成位點(diǎn)，難以再與水相互作用。如左氧氟沙星在環(huán)境條件下無(wú)水形式會(huì)迅速轉(zhuǎn)化為半水合物和水合物形式，目前尚無(wú)其無(wú)水合物的物理化學(xué)性質(zhì)的研究。SHINOZAKI等［15］進(jìn)行了左氧氟沙星與異丙氨基酚共晶的物理穩(wěn)定性試驗(yàn)，表明在高相對(duì)濕度條件下，共晶未進(jìn)行水合作用，有效解決了左氧氟沙星原料藥物的引濕性問(wèn)題。相比于化學(xué)藥物，天然產(chǎn)物活性成分更易受到環(huán)境溫度、濕度及自身物理穩(wěn)定性的影響，故有學(xué)者將共晶視為提高天然活性成分藥劑學(xué)參數(shù)的契機(jī)［16］。

3.3 溶解度和溶出速率

固體藥物在被吸收前必須要經(jīng)過(guò)崩解和溶解，轉(zhuǎn)化為溶液才能被吸收，若藥物溶解度太低，即使是溶液達(dá)到飽和狀態(tài)，也無(wú)法獲得有效的血藥濃度，故對(duì)于溶解度或溶出度存在問(wèn)題的藥物，藥物共晶能改善其性能。NECHIPADAPPU等［4］合成了FFA與2-氯-4-對(duì)硝基苯甲酸（CNB）的共晶，增加了FFA的2倍溶解度，合成的共晶也非常穩(wěn)定，在水中無(wú)任何解離現(xiàn)象［11］。CHILDS等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，藥物共晶的溶解度與共聚物的選擇有關(guān)，當(dāng)鹽酸氟西汀與苯甲酸共晶時(shí)，藥物的溶解度變小，與琥珀酸的共晶溶解度變化不大，而與富馬酸的共晶溶解度顯著提高。因此，在制備共晶時(shí)選擇一個(gè)合適的共聚物才能達(dá)到提高藥物溶解度的目的。

4 篩選和制備

關(guān)于共晶的篩選，雖從理論上講共聚物的選擇廣泛，但活性藥物和共聚物之間以非共價(jià)相互作用結(jié)合的能力存在差異，故并非所有具備條件的物質(zhì)都能與藥物形成共晶，若逐一進(jìn)行嘗試需耗費(fèi)大量時(shí)間和精力，通過(guò)傳統(tǒng)篩選方法獲得的共晶產(chǎn)率又較低，需建立有效的共晶篩選方法以提高篩選效率。

據(jù)報(bào)道，共晶篩選過(guò)程正得到改善和簡(jiǎn)化［18］。利用晶體工程原理，結(jié)合藥物和共聚物分子間的相互作用，充分利用劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（CSD）與高通量篩選技術(shù)，來(lái)選擇邏輯上合理的共聚物，再進(jìn)行篩選，理論分析與試驗(yàn)相結(jié)合，可大大簡(jiǎn)化共晶篩選過(guò)程，提高篩選效率。高通量結(jié)晶系統(tǒng)篩選法可用于篩選共聚物和溶劑［19］。三元相圖分析法也可用于共晶的篩選，通過(guò)繪制原料藥與共聚物的三元相圖，可直觀地觀察到共晶的形成區(qū)域，相圖的對(duì)稱性越高，藥物與共聚物在溶劑中的溶解度差異則越小，形成共晶的范圍就越大。HONG等［20］結(jié)合應(yīng)用溶解度參數(shù)繪制共晶相圖，以相圖為前提條件制備出楊梅素-咖啡因的4種共晶。

藥物共晶的傳統(tǒng)制備方法主要包括溶劑法、機(jī)械法、熱合成法等，其中溶劑法最常用，包括溶液蒸發(fā)結(jié)晶和冷卻結(jié)晶。采用溶劑法制備共晶需滿足的條件是，原料藥與共聚物之間的相互作用大于每種物質(zhì)之間的分子相互作用，或大于每種物質(zhì)與溶劑分子的相互作用，這就要求制備共晶時(shí)所用溶劑對(duì)原料藥和共聚物有近似的溶解度。ZHANG等［21］運(yùn)用該理論，以乙腈為溶劑，采用溶劑蒸發(fā)結(jié)晶法制備了布洛芬-異煙酰胺共晶。機(jī)械法主要是指研磨法，包括干磨法和溶劑輔助研磨法。研磨法在制備共晶時(shí)，依靠的是2種固體物質(zhì)間分子結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性，常不使用溶劑或在溶劑滴磨時(shí)僅用到少量溶劑，符合綠色化學(xué)理念。聚合物輔助研磨技術(shù)為一種液體輔助研磨的替代方法，能提高共晶的反應(yīng)速率，同時(shí)在機(jī)械化學(xué)共結(jié)晶反應(yīng)中增加了產(chǎn)物的多樣性［22］。熱合成法包括熔融或膏狀物結(jié)晶、熱容擠壓技術(shù)等。該方法適用于具有適當(dāng)熔點(diǎn)的熱穩(wěn)定化合物，如褪黑素-庚二酸共晶［23］就是通過(guò)熔融結(jié)晶法得到的。

電噴霧技術(shù)屬單步連續(xù)制造技術(shù)，通過(guò)電場(chǎng)力來(lái)克服溶劑固有的表面張力，使液體分散成液滴或離子。電噴霧技術(shù)誘導(dǎo)共晶形成的原因?yàn)榘l(fā)生庫(kù)侖裂變過(guò)程時(shí)，泰勒錐中的高能振動(dòng)和溶劑快速蒸發(fā)，提高了晶體成核和生長(zhǎng)的速度。PATIL等［24］通過(guò)電噴霧技術(shù)探討溶劑性質(zhì)和共聚物結(jié)構(gòu)對(duì)共晶形成的影響，證明了該技術(shù)作為共晶合成的探針，可替代傳統(tǒng)共晶篩選方法的技術(shù)。對(duì)于2種組分不穩(wěn)定且易分解的共晶系統(tǒng)也多有報(bào)道，咖啡因-草酸共晶易受環(huán)境高濕度的影響，如EDDLESTON等［25］采用漿液法使咖啡因水合物與草酸水合物轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的無(wú)水形式共晶，證實(shí)漿液法可成為不易在高濕度條件下分解的共晶篩選的通用方法。

5 藥物的共晶與鹽

5.1 本質(zhì)差異

共晶和鹽的本質(zhì)差異在于質(zhì)子化程度［26］，如何對(duì)二者進(jìn)行區(qū)分，F(xiàn)DA在最新修訂的指南中提到，若API和共晶形成體之間ΔpKa（pKa堿的共軛酸-pKa酸）＞1，將有大量的質(zhì)子轉(zhuǎn)移，造成電離和相對(duì)于共晶潛在的成鹽可能性；ΔpKa＜1，將有少量質(zhì)子轉(zhuǎn)移，復(fù)合物應(yīng)歸為共晶。

5.2 理化性質(zhì)差異

藥物共晶和鹽屬不同固體形態(tài)，2種復(fù)合物分子間相互作用形式不同，對(duì)結(jié)構(gòu)的晶格產(chǎn)生的影響也不同，故其性能存在一定差異，質(zhì)子在組成多組分體系物質(zhì)中的作用可直接影響其理化性質(zhì)，如溶解度、穩(wěn)定性［27］。成鹽和共晶均能提高藥物的溶解度，但二者的溶解度有時(shí)也有差異。共晶在溶液中的原料藥以分子狀態(tài)存在，而鹽則由于發(fā)生了質(zhì)子轉(zhuǎn)移，活性藥物成分在溶液中以離子形式存在，故鹽的溶解度常高于共晶。關(guān)于同種藥物的共晶和鹽的穩(wěn)定性差異研究較少，從熔點(diǎn)對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響來(lái)說(shuō)［28］，鹽的穩(wěn)定性可能大于共晶，因?yàn)榇蟛糠止簿У娜埸c(diǎn)介于活性藥物和共聚物之間，而成鹽后的藥物熔點(diǎn)多比原藥物成分的熔點(diǎn)高，但還需考慮其他因素對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，如吸濕性和分解性。對(duì)于一些吸濕性較強(qiáng)、易與水發(fā)生相互作用的原料藥物，形成共晶后能保護(hù)藥物分子不受水分子的攻擊，故穩(wěn)定性較好，而成鹽后的藥物常易受水分子的影響導(dǎo)致穩(wěn)定性差。

5.3 鑒別技術(shù)

單晶X射線衍射是判斷是否發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移或形成氫鍵最常用的方法，可獲得被測(cè)樣品的全部三維信息，包括鍵長(zhǎng)、鍵角、分子在晶體中的堆積方式。MEKALA等［29］采用單晶X射線衍射法測(cè)定了2-氨基-4，6-二甲基嘧啶與沒(méi)食子酸形成的復(fù)合物性質(zhì)，在二羧酸的羧基陰離子上通常有2個(gè)相似的C—O距離，對(duì)于中性羧酸，C—O鍵長(zhǎng)有明顯不同，通過(guò)比較長(zhǎng)鍵和短鍵鍵長(zhǎng)的差異來(lái)判斷是否發(fā)生了質(zhì)子轉(zhuǎn)移。若DC—O幾乎無(wú)差異（ΔDC—O＜0.03?），表明有質(zhì)子轉(zhuǎn)移發(fā)生，復(fù)合物為鹽可能性更大；若DC—O有較大差異（ΔDC—O＞0.08?），說(shuō)明此時(shí)的藥物明顯未發(fā)生質(zhì)子化［30］。

振動(dòng)光譜如紅外光譜和拉曼光譜可用來(lái)鑒別共晶和鹽在分子水平上的差異，二者的結(jié)合互補(bǔ)可促進(jìn)藥物分子結(jié)構(gòu)研究的進(jìn)一步深入，以此來(lái)探索分子間氫鍵的相互作用，振動(dòng)光譜的能量是量子化的，用來(lái)鑒別共晶和鹽時(shí)需結(jié)合密度泛函理論的量子化學(xué)原理計(jì)算。拉曼光譜和紅外振動(dòng)光譜是鑒別活性藥物多態(tài)性的有效方法，在區(qū)分藥物共晶和鹽方面潛力巨大［31］。ALI等［32］利用拉曼光譜和紅外光譜，結(jié)合量子化學(xué)計(jì)算和單晶數(shù)據(jù)分析，研究了吲哚美辛共晶和吲哚美辛鹽在固態(tài)下的氫鍵模式和強(qiáng)度，在吲哚美辛和糖精復(fù)合物的拉曼光譜中，相對(duì)于原料藥，在1 684 cm-1和1 717 cm-1波數(shù)處出現(xiàn)2個(gè)新的ν（C＝O）波段，是判斷共晶形成的標(biāo)志，這為樣品的在線檢測(cè)奠定了基礎(chǔ)。同時(shí)，觀察到吲哚美辛和2-氨基-5-甲基吡啶紅外光譜中OH氫鍵和羧酸二聚帶由于失去質(zhì)子而消失，故確認(rèn)鹽的形成。

固態(tài)核磁共振法用于部分難以制備單晶的樣品更具優(yōu)勢(shì)，通過(guò)檢測(cè)固體材料中原子核的共振峰強(qiáng)度來(lái)推斷核周圍的環(huán)境狀態(tài)，同種藥物分子的不同固體形態(tài)之間，相同原子的化學(xué)環(huán)境不同而表現(xiàn)為化學(xué)位移的差異［33］。若復(fù)合物與原料藥的化學(xué)位移差異不明顯，表明無(wú)質(zhì)子轉(zhuǎn)移發(fā)生，復(fù)合物為共晶；反之，表明發(fā)生了質(zhì)子轉(zhuǎn)移，復(fù)合物為鹽。

傳統(tǒng)提高藥物溶解度的方法是成鹽，但對(duì)于很弱的堿（p Ka＜4）則不可行，此時(shí)的鹽酸鹽易歧化，弱電離或中性化合物對(duì)鹽的形成能力有限，故藥物共晶可作為一種可替代鹽的方法來(lái)改善某些不能成鹽藥物的水溶性。氟康唑?yàn)閴A性極弱的堿，其共軛酸的pKa值為1.76，這限制了其成鹽能力，故為了改善氟康唑在溶解度方面的缺陷，有研究報(bào)道了它的共晶［34］。

6 多晶型現(xiàn)象

大部分多晶型均見(jiàn)于單組分藥物，多組分藥物的多晶型相對(duì)較少。有研究認(rèn)為，多組分藥物比單組分藥物更不易形成多晶型［35］。但后續(xù)研究中有越來(lái)越多的共晶在制備過(guò)程中意外地得到了多晶型，如水楊酰胺和乙二酸的共晶具有2種多晶型［36］，非甾體抗炎藥物氟比洛芬與脯氨酸的共晶得到了2種具有相同分子結(jié)構(gòu)但內(nèi)部相互作用方式不同的多晶型。某種化學(xué)藥物晶體結(jié)構(gòu)不同時(shí)，其理化性質(zhì)如熔點(diǎn)、溶解度等也存在差異，故有關(guān)藥物共晶多晶型的研究對(duì)于篩選優(yōu)良性質(zhì)的藥物形式具有重要意義，是確保藥物質(zhì)量和臨床生物利用度的重要環(huán)節(jié)。

藥物共晶多晶型的類別主要有合成子多晶型、堆積多晶型、構(gòu)象多晶型、互變異構(gòu)多晶型［37］。較常見(jiàn)的為合成子多晶型，主要是由于共晶的分子間相互作用力的不同形成的，當(dāng)活性藥物與共聚物間存在多個(gè)氫鍵供體和受體時(shí)，可能會(huì)使2種藥物共晶間存在多種可能的氫鍵連接方式，形成合成子多晶型。由于分子排列方式的不同，導(dǎo)致晶體結(jié)構(gòu)不同而形成的多晶型為堆積多晶型。如肖田田等［38］研究發(fā)現(xiàn)了煙酰胺和庚二酸共晶的2種不同構(gòu)象的共晶體，其中晶型1屬三斜晶系，每層通過(guò)氫鍵連接的2個(gè)分子在同一個(gè)平面上組成堆積結(jié)構(gòu)；晶型2屬正交晶系，兩對(duì)煙酰胺和庚二酸分子與另外2對(duì)分子邊對(duì)面堆積，形成魚骨狀結(jié)構(gòu)，因此該共晶的兩個(gè)多晶型屬堆積多晶型。構(gòu)象多晶型是指由于活性藥物成分和共聚物具有構(gòu)象異構(gòu)體而導(dǎo)致的具有不同結(jié)構(gòu)的晶體。

通常共晶的多晶型是在共晶的篩選過(guò)程中被意外發(fā)現(xiàn)的，迄今尚無(wú)科學(xué)的篩選系統(tǒng)，但可通過(guò)改變傳統(tǒng)共晶制備條件來(lái)增加多晶型共晶的生成概率，如在溶液結(jié)晶法制備共晶時(shí)，可使用不同極性的溶劑增加獲得共晶的多晶型的可能性［39］。聚合物誘導(dǎo)的異核化提供了一種從單一溶劑中獲得不同成核條件的方法，為發(fā)現(xiàn)共晶的多晶型提供了參考［40］。

7 小結(jié)與展望

共晶由于其性能優(yōu)勢(shì)及有利于專利保護(hù)的特點(diǎn)，在制藥領(lǐng)域已獲得廣泛認(rèn)可，現(xiàn)如今越來(lái)越多的活性藥物被設(shè)計(jì)成為共晶，以改善藥物的性能，提高其穩(wěn)定性和生物利用度。雖然對(duì)共晶的溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等性質(zhì)已有全面認(rèn)識(shí)，但眾多產(chǎn)物某些性質(zhì)缺陷的問(wèn)題仍未能攻破，同時(shí)傳統(tǒng)的篩選方法效率較低，導(dǎo)致理論上可行的共晶藥物在實(shí)際合成過(guò)程中很難獲得，故共晶篩選工作不能僅限于傳統(tǒng)單一的方法。隨著科學(xué)技術(shù)的深入發(fā)展，僅研究某種藥物共晶的合成、理化性質(zhì)鑒別、結(jié)構(gòu)鑒定已不能滿足當(dāng)前需要。未來(lái)藥物共晶的研究將朝著更廣闊的方向探索，如共晶與鹽的鑒別技術(shù)。此外，共晶的多晶型現(xiàn)象也逐漸受到重視，多個(gè)晶型中一般會(huì)存在穩(wěn)態(tài)晶型和亞穩(wěn)態(tài)晶型，研究共晶的多晶型，篩選出藥物具有更好性能的晶型，是在藥物共晶優(yōu)化其理化性質(zhì)的基礎(chǔ)上，將其改善原料藥性能的作用發(fā)揮到極致。同時(shí)，目前多數(shù)共晶的獲得還僅局限于試驗(yàn)條件下，上市的共晶藥物或與劑型相結(jié)合的藥物共晶研究相對(duì)較少，這是未來(lái)的研究方向。