劉 文，王 翀，馮 磊，朱 炯△，胡增峣

（1.中國食品藥品檢定研究院，北京 102629；2.國家藥品監(jiān)督管理局，北京 100037）

近年來，隨著科學技術的發(fā)展，不法分子不斷翻新藥品造假制劣手段，常利用藥品標準檢驗方法專屬性不強或檢驗檢測技術落后等方面的不足，以違法違規(guī)手段牟取不正當利益，影響公眾用藥的安全性及有效性［1-5］。自2014年以來，國家藥品抽檢部門針對上述突出矛盾和問題，要求承檢機構基于標準檢驗基礎開展探索性方法研究，并根據(jù)發(fā)現(xiàn)的藥品質量風險線索按程序部署相關部門對涉事生產企業(yè)開展現(xiàn)場檢查，并根據(jù)檢查結果依法處置，以此創(chuàng)建藥品質量風險排查處置機制，對于進一步加強藥品上市后監(jiān)管有重要意義［6］。同時，也暴露出了探索性研究的科學性和靶向性不足、風險排查處置力度不夠等問題。為此，參考人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）《質量風險管理手冊》第Q9號技術文件（ICH Q9）中的風險管理工具危害分析和關鍵控制點（HACCP）法對其進行關鍵控制點分析，并提出建議，為進一步完善藥品質量風險排查處置機制提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 基本情況

對于探索性研究發(fā)現(xiàn)的風險，國家藥品抽檢按對藥品質量影響的嚴重程度采取分級管理，包括嚴重風險核查處置和一般風險提示企業(yè)自查自糾等。探索性研究中發(fā)現(xiàn)的較嚴重的質量風險，包括非法添加、摻雜摻假、擅自改變生產工藝等嚴重影響用藥安全的行為。如抗骨增生片添加含解熱鎮(zhèn)痛類抗炎化學藥，胃康靈膠囊以藥材原粉替代提取物投料等。發(fā)現(xiàn)該類風險時，承檢機構及時按程序報告。國家藥品監(jiān)督管理局以此為線索部署相關部門開展現(xiàn)場檢查，采取風險控制和整改措施，依法查處違法違規(guī)行為。

藥品質量風險排查處置機制是基于國家藥品抽檢探索性研究結果，以強制性手段和制裁性方式對藥品生產過程中出現(xiàn)的偏差采取的行政干預措施。探索性研究是我國藥品抽檢獨有的技術優(yōu)勢，歐美等發(fā)達國家雖也開展藥品抽檢，但主要是依標檢驗，不開展探索性研究［7-9］。因此，藥品質量風險排查處置機制是我國首創(chuàng)的將抽檢探索性研究結果與監(jiān)督檢查相結合的監(jiān)管策略，是對藥品監(jiān)管科學理論的進一步豐富和發(fā)展。

據(jù)報道，近年來通過該機制對大量涉事企業(yè)采取了風險控制和整改措施，相繼查實了個別生產企業(yè)在沉香化氣丸、復方枇杷止咳顆粒、硫酸慶大霉素片等生產過程中存在的使用染色飲片、少投料、不投料、使用不合格原料藥等問題，依法依規(guī)立案查處［10］。2020年，通過藥品質量風險排查處置機制對62家涉事企業(yè)中的59家采取風險控制和整改措施，有效率為95.16%。其中，發(fā)現(xiàn)9家生產企業(yè)在石斛夜光丸、元胡止痛片等品種的生產過程中存在違法違規(guī)行為，包括使用不合格藥材、原料藥材摻偽、擅自改變生產工藝、低限投料、擅自改變處方、生產過程操作錯誤等行為，依法依規(guī)立案查處?？梢?，藥品質量風險排查處置機制在防控藥品質量安全風險，打擊假冒偽劣藥品方面發(fā)揮了重要作用，有效凈化了藥品市場，保護了公眾的用藥安全。

2 存在的問題

藥品質量風險排查處置機制在取得良好監(jiān)管成效的同時，也存在無法在生產企業(yè)查實質量風險的問題。主要原因為，部分承檢機構探索性研究的科學性和靶向性不足，以及部分藥品監(jiān)督管理部門對藥品質量風險的排查處置力度不足，主要表現(xiàn)在以下方面：1）承檢機構探索性研究結果被涉事生產企業(yè)質疑，認為該研究方法的限度標準應進一步推敲，該研究結果未排除輔料的干擾、檢出成分的專屬性不強等；2）藥品監(jiān)督管理部門在現(xiàn)場檢查中僅對批生產記錄、批檢驗記錄、物料購進記錄、投料監(jiān)控記錄等內容進行檢查，未見異常即認為符合《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP），卻忽略了這些記錄無法體現(xiàn)物料、人員、設施、設備、工藝、處方等可能影響藥品質量的細節(jié)問題，也未按承檢機構探索性研究方法開展樣品抽檢。

3 HACCP分析

3.1 HACCP法

ICH Q9中的HACCP法是推薦應用的質量風險管理工具之一，其危害分析是評估潛在危害，分析危害發(fā)生的原因，確定有重要影響并需解決的危害；關鍵控制點（CCP）分析是指可有效控制的步驟或環(huán)節(jié)，將潛在危害轉化為被預防、降低或消除到可接受水平［11］?？山梃bHACCP理念對藥品質量風險排查處置機制存在的上述問題進行危害分析和關鍵控制點分析。

3.2 危害分析

國家藥品抽檢探索性研究結果是藥品質量風險排查處置機制的基礎，故其科學性和靶向性是影響藥品質量風險排查處置成效的首要因素。首先，二者不足會對藥品監(jiān)督管理部門的公信力造成不良影響。公信力是藥品監(jiān)督管理部門依賴于人民群眾對監(jiān)管行為的認可而獲得的信任，并由此形成監(jiān)管秩序，是行政能力的客觀結果，也是人民群眾對藥品監(jiān)督管理部門的評價，反映了其滿意度和信任度。其次，二者不足造成藥品質量風險與生產企業(yè)實際情況不符，藥品監(jiān)督管理部門現(xiàn)場檢查無效，其權威性和行政能力等必然受到質疑和挑戰(zhàn)，滿意度和信任度也會大幅降低。再次，二者不足導致檢查無效，藥品監(jiān)督管理部門投入的人力物力不能帶來監(jiān)管成效，浪費監(jiān)管資源。

藥品監(jiān)督管理部門的檢查是驗證并處置承檢機構探索性研究發(fā)現(xiàn)的藥品質量風險的過程，是對藥品質量風險開展的源頭控制。藥品監(jiān)督管理部門的檢查力度不足不利于及時處理藥品質量風險，致使公眾用藥存在安全隱患或有效性持續(xù)受到影響。同時，對于檢查發(fā)現(xiàn)存在問題的生產企業(yè)，只有落實“四個最嚴”的精神依法從嚴查處，才能震懾不法分子，促使企業(yè)和個人充分重視藥品質量，切實采取質量把控措施，利于保障公眾用藥安全。

3.3 CCP分析

國家藥品抽檢探索性研究是承檢機構對藥品質量進行進一步分析研究的過程，其研究能力直接影響探索性方法和結果的科學性。同時，承檢機構對所檢藥品可能存在的質量風險了解程度對于能否精準鎖定問題也至關重要，直接關系到結果能否對應藥品生產過程的具體環(huán)節(jié)和要素。此外，國家藥品抽檢工作考核中，承檢機構報告風險為加分項，有利于承檢機構積極開展探索性研究，及時報告風險，為藥品監(jiān)管提供技術支持，但也存在部分承檢機構為了考核加分而急功近利，積極報告風險，卻對科學性和靶向性重視不足的問題。

當前，主要由省級藥品監(jiān)管部門根據(jù)藥品質量風險排查處置機制對本行政區(qū)域內生產企業(yè)開展現(xiàn)場檢查和處置。在排除承檢機構探索性研究結果的科學性和靶向性不足的情況下，省級藥品監(jiān)管部門針對藥品質量風險對涉事生產企業(yè)開展檢查，如不能發(fā)現(xiàn)問題或處置力度不足，則至少可以說明2個方面的問題：一是檢查能力不足，即藥品監(jiān)管部門沒有能力借助承檢機構探索性研究結果在企業(yè)生產過程中找到對應的缺陷，這與近年來因機構改革使專業(yè)人員流失、監(jiān)管人員不足［12］等現(xiàn)實問題有一定關系；二是藥品監(jiān)督管理部門的檢查不夠深入，未全面排查所有風險因素。

4 應對建議

4.1 加強能力建設

藥品抽檢是一門專業(yè)性較強的學科，對研究能力和監(jiān)管能力的要求較高。藥品質量風險排查處置機制是監(jiān)檢結合的典范，需從業(yè)人員具有較強的專業(yè)背景、先進的技術手段及嚴謹?shù)墓ぷ鞒绦?。因此，建議承檢機構和藥品監(jiān)督管理部門加大綜合素質人才的培養(yǎng)，加大專業(yè)技術裝備的投入，不斷加強業(yè)務能力建設。對于承檢機構，還應在充分調研的基礎上建立試驗方法，并進行嚴格的方法學驗證，做到方法科學、數(shù)據(jù)精準，并將檢驗數(shù)據(jù)置藥品工業(yè)化生產的背景中進行分析，謹慎論證原因，盡可能提供佐證信息，從檢驗數(shù)據(jù)向“檢驗證據(jù)”轉化，不斷提高藥品質量風險報告的科學性和靶向性。

4.2 優(yōu)化任務分配

在經(jīng)濟學領域，資源合理配置是利用科學技術管理手段，對資源系統(tǒng)進行改造、設計、組合、布局，實現(xiàn)收益的最大化。在藥品監(jiān)管工作中，也可借鑒這一理念，從優(yōu)化任務分配的角度逆向實現(xiàn)資源合理配置。針對藥品質量風險排查處置機制存在的問題，建議國家藥品監(jiān)督管理局分配藥品抽檢任務時充分考慮各承檢機構的能力水平和既往工作表現(xiàn)；同時，應充分借助117家國家藥品監(jiān)督管理局重點實驗室的技術和管理優(yōu)勢，不斷提升探索性研究的水平。

4.3 加強考核督導

沒有考核就沒有管理?？己耸窃u定和推動任務完成情況、職責履行程度的重要手段。為鼓勵先進、懲戒落后，建議國家藥品監(jiān)督管理局將藥品質量風險排查處置機制的執(zhí)行結果作為一項獨立指標納入對承檢機構和省級藥監(jiān)部門的考核范圍。對于積極報告探索性研究發(fā)現(xiàn)的風險并能被藥品監(jiān)督管理部門查實問題的，對承檢機構和相關藥品監(jiān)督管理部門予以全系統(tǒng)通報表揚；對于不積極報告探索性研究發(fā)現(xiàn)的風險或所報告的風險經(jīng)驗證屬誤報的承檢機構，予以全系統(tǒng)通報批評，并減少甚至取消任務分配；對于不及時按國家藥品監(jiān)督管理局部署對涉事生產企業(yè)開展現(xiàn)場檢查的藥品監(jiān)督管理部門，要予以全系統(tǒng)通報批評，對相關責任人依法、依規(guī)、依紀嚴肅追責。

4.4 借鑒先進經(jīng)驗

對于藥品GMP檢查，歐美等發(fā)達國家起步較早，經(jīng)驗豐富。如美國的有因檢查也是基于市場抽檢、投訴舉報等原因開展的現(xiàn)場檢查，由美國食品和藥物管理局（FDA）總部或監(jiān)管事務辦公室（ORA）發(fā)起，鼓勵審評人員與檢查人員合作，以更好地實現(xiàn)基于風險的檢查［13-15］。歐盟的藥品檢查注重溯源性，追溯藥品生產過程中使用到的原料、輔料、包材等，下游環(huán)節(jié)和企業(yè)的問題均需追溯上游環(huán)節(jié)和企業(yè)，要求對所有偏差均開展調查，并啟動糾正與預防程序，確保對藥品質量無影響［16-17］。因此，建議藥品監(jiān)管部門在藥品質量風險排查處置機制的現(xiàn)場檢查環(huán)節(jié)借鑒歐美國家經(jīng)驗，打破以省級藥品監(jiān)管部門為主的模式，提高國家藥品監(jiān)管局直接開展飛行檢查的占比，組織承檢機構探索性研究人員參與檢查，檢查過程中深入排查各環(huán)節(jié)、各因素，注重溯源性，并對所有偏差均開展調查，嚴格依法、依規(guī)采取處罰和處置措施。