范冰杰，常宇，柳喜洋，張明智，張蕾

0 引言

原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見且獨(dú)特的淋巴瘤類型，占所有非霍奇金淋巴瘤的2%～4%[1]，在世界衛(wèi)生組織分類中被定義為一個(gè)獨(dú)特的臨床病理實(shí)體[2-3]。原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤與結(jié)節(jié)性霍奇金淋巴瘤在組織病理特征和臨床表現(xiàn)上有相似之處，臨床多表現(xiàn)為縱隔腫塊，患者常出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、胸痛和上腔靜脈綜合征[4]。

原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者對治療反應(yīng)較好、生存期較長，研究報(bào)道患者在2～3年生存曲線上呈現(xiàn)平臺期，晚期復(fù)發(fā)并不常見[5-6]。因此，選擇治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮放療和化療藥物的不良反應(yīng)，在提高治愈率和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)之間取得平衡[7]，尤其對于年輕女性患者，放療有引起乳腺癌及心肺功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤臨床發(fā)病率較低，缺乏大樣本的臨床研究，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。為了進(jìn)一步明確原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床特征以及治療策略對患者生存的影響，本研究回顧性分析了2001—2015年間SEER數(shù)據(jù)庫中統(tǒng)計(jì)的原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者資料，以期指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

本研究從SEER Stat軟件中獲取了2001年至2015年診斷為原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者的信息。由于2016年確診患者的分期未明，因此不再納入研究中。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤學(xué)國際分類ICD-0-3編碼為C9679/3；（2）診斷年份為2001—2015年；（3）病理活檢確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床數(shù)據(jù)不完整；（2）尸檢確診。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共確定了635例原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者，本研究分析包括以下人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床變量：年齡、性別、種族、診斷年份、婚姻狀況、手術(shù)、放療、化療、生存月數(shù)、生存狀況和死因。

一項(xiàng)研究[11]表明在美國的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，利妥昔單抗聯(lián)合化療方案的應(yīng)用比例從2000年的11%上升到2007年的76%，并且美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）于2006年推薦使用利妥昔單抗，在2006年之后，絕大多數(shù)原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者使用了利妥昔單抗治療。因此我們以2006年為界，分析利妥昔單抗時(shí)代前后接受不同治療的患者的生存情況。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SEER Stat（版本8.3.9）計(jì)算美國每100 000人中的原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病率，并將年齡調(diào)整為2 000個(gè)美國標(biāo)準(zhǔn)人口。使用SPSS21.0和R-Project（版本3.5.3）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，組間差異比較采用Log rank檢驗(yàn)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析，計(jì)算危險(xiǎn)比（HR）。雙側(cè)P值均<0.05，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特征

本研究納入SEER數(shù)據(jù)庫中2001—2015年確診的635例原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者，見圖1。其中男性253例（39.8%），女性382例（60.2%），確診時(shí)的中位年齡為36歲（范圍為9～94歲），年齡<40歲的患者399例（62.8%），Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期患者498例（78.4%）。在治療方面，接受化療者610例（96.1%），接受放療者250例（39.4%）。隨訪結(jié)束時(shí)有103例（16.2%）死亡，其中死于該腫瘤的有76例（73.8%），見表1。

表1 原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 635 primary mediastinal large B-cell lymphoma patients

原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤在2001—2015年的發(fā)病率呈相對穩(wěn)定上升趨勢，女性患者發(fā)病率高于男性患者，見圖2A。2001—2015年接受放療的患者比例呈下降趨勢，接受化療的患者比例較為穩(wěn)定，見圖2B。2001—2005年接受放療的患者57例（57.0%），2006—2015年接受放療的患者193例（36.1%），接受放療的患者比例逐漸降低（χ2=15.455,P<0.001），兩組間其他一般資料未見明顯差異，見表2。

表2 利妥昔單抗時(shí)代前后原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征差異 (n(%))Table 2 Differences in baseline characteristics of primary mediastinal large B-cell lymphoma patients before and after rituximab era (n(%))

2.2 Cox回歸分析

原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者的5年和10年的總生存（overall survival,OS）率分別為83.4%和79.4%，疾病特異性生存（disease-specific survival,DSS）率分別為87.1%和85.2%。單因素Cox回歸分析結(jié)果見表3，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸分析中，結(jié)果顯示，年齡、分期、化療是OS和DSS的獨(dú)立預(yù)后因素，見表4。年齡<40歲患者的OS和DSS均優(yōu)于年齡≥40歲患者，Ⅰ～Ⅱ期患者的預(yù)后優(yōu)于Ⅲ～Ⅳ期患者，接受化療患者的OS和DSS優(yōu)于未接受化療患者。

表3 原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者的總生存和疾病特異性生存的單因素Cox回歸分析Table 3 Univariate Cox regression analysis of overall survival(OS) and disease-specific survival(DSS) of patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma

表4 原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者的總生存和疾病特異性生存的多因素Cox回歸分析Table 4 Multivariable Cox regression analysis of overall survival and disease-specific survival of patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma

2.3 不同年份患者的生存分析

2001—2005年（利妥昔單抗前時(shí)代）確診的原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者的5年OS率和DSS率分別為80.8%和86.4%，2006—2015年（利妥昔單抗時(shí)代）確診患者的5年OS率和DSS率分別為84.0%和87.1%，Kaplan-Meier生存分析顯示，不同年份組的OS（χ2=1.042,P=0.307）和DSS（χ2<0.001,P=0.999）無明顯差異，見圖3。2001—2005年（利妥昔單抗前時(shí)代）接受單純化療患者的5年OS率和DSS率分別為67.7%和80.0%，2006—2015年（利妥昔單抗時(shí)代）接受單純化療患者的5年OS率和DSS率分別為85.0%和87.4%。Kaplan-Meier生存分析顯示，2006—2015年接受單純化療患者的OS明顯優(yōu)于2001—2005年的患者（χ2=10.002,P=0.002），見圖4A，兩組患者的DSS無明顯差異（χ2=1.811,P=0.178），見圖4B。

2.4 化療亞組生存分析

對610例接受化療的患者進(jìn)行了亞組分析，其中聯(lián)合放療的249例（40.8%），未行放療的361例（59.2%）?；熉?lián)合放療組的5年OS率和DSS率分別為85.9%和88.8%，單純化療組的5年OS率和DSS率分別為82.8%和86.7%。Kaplan-Meier生存分析顯示，化療聯(lián)合放療組與單純化療組的OS和DSS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5A～B。2001—2005年（利妥昔單抗前時(shí)代）接受化療聯(lián)合放療患者的OS（χ2=6.745,P=0.009）明顯優(yōu)于接受單純化療的患者，兩組患者的DSS（χ2=1.914,P=0.167）未見明顯差異。然而，在2006—2015年（利妥昔單抗時(shí)代）確診的患者中，聯(lián)合治療在OS和DSS上均未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢（OS:χ2=0.008,P=0.927;DSS:χ2=0.010,P=0.921），見圖6。

2.5 不同分期患者的生存分析

Ⅰ～Ⅱ期患者的5年OS率和DSS率分別為86.2%和89.3%，Ⅲ～Ⅳ期患者的5年OS率和DSS率分別為73.4%和78.7%。Ⅰ～Ⅱ期組接受放療的患者205例（41.2%），Ⅲ～Ⅳ期組接受放療的患者45例（32.8%），Kaplan-Meier生存分析顯示，接受化療聯(lián)合放療的Ⅰ～Ⅱ期患者的OS（χ2=11.615,P=0.001）和DSS（χ2=7.150,P=0.0075）均優(yōu)于Ⅲ～Ⅳ期患者，見圖7。

3 討論

原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤具有獨(dú)特的病理特征和臨床表現(xiàn)，遠(yuǎn)期預(yù)后明顯優(yōu)于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，目前治療方式包括化療、放療、靶向治療、造血干細(xì)胞移植和CAR-T治療[12-14]。由于該病發(fā)病率較低、生存期長，因此在選擇治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮較強(qiáng)化療方案和放療對患者體質(zhì)的影響，避免并發(fā)第二腫瘤和心肺疾病。Giri等[15]分析了基于SEER數(shù)據(jù)庫于2006—2011年確診的原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者，結(jié)果提示放療未能改善利妥昔單抗時(shí)代患者的OS，但這項(xiàng)研究未特異性分析放療在接受化療的患者中的作用。為了進(jìn)一步明確放化療聯(lián)合治療與單純化療對患者生存的影響，本研究重點(diǎn)選擇了接受化療的人群，同時(shí)擴(kuò)大了樣本量，進(jìn)一步探索預(yù)后相關(guān)變量以及指導(dǎo)治療方案選擇。

在本研究中，2006—2015年的放療比例低于2001—2005年，但兩組不同診斷時(shí)間患者的OS和DSS未見明顯差異，這可能表明在利妥昔單抗時(shí)代，可在不影響預(yù)后的情況下逐漸降低放療的應(yīng)用比例。為了進(jìn)一步明確利妥昔單抗對患者生存的影響，我們分析了2006年前后接受單純化療患者的OS和DSS，結(jié)果表明，2006年后（利妥昔單抗時(shí)代）接受單純化療患者的OS優(yōu)于2006年前（利妥昔單抗前時(shí)代）接受單純化療的患者。在一些回顧性研究中也得到了相似的結(jié)果[16]，利妥昔單抗的廣泛應(yīng)用使原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者的生存率明顯提高。

化療是原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者的首選治療方案，多項(xiàng)研究提出化療后行縱隔放療可提高局部控制率、改善長期生存[17]，然而還有一些研究認(rèn)為化療聯(lián)合放療的遠(yuǎn)期收益并不優(yōu)于單純化療[18]。雖然藥力較重的化療和強(qiáng)輻射的放療提高了短期疾病緩解率，但是對于可獲得長期生存的人群，化療和放療的并發(fā)癥可能是真正影響生活質(zhì)量和生存率的因素。一項(xiàng)研究提出，治療結(jié)束時(shí)的PET-CT結(jié)果為Deauville1～3分的患者可在不影響生存的情況下放棄放療，對于PET-CT結(jié)果陽性的患者應(yīng)綜合考慮患者的病情，動(dòng)態(tài)觀察，謹(jǐn)慎選擇是否放療[19]。Vassilakopoulos等[20]同樣認(rèn)為治療結(jié)束時(shí)的PET-CT結(jié)果對于評估是否采取后續(xù)放療至關(guān)重要，這種適配治療能使更多的患者獲益。為了避免常規(guī)放療的不良反應(yīng)，僅采用R-DAEPOCH和R-CHOP/ICE方案也可取得較好的療效[6]。本研究Cox回歸分析表明，化療是原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤的獨(dú)立預(yù)后影響因素，放療對患者預(yù)后無明顯影響?；焷喗M分析顯示，放化療組患者的OS和DSS與單純化療組患者無明顯差異。為了進(jìn)一步明確不同治療策略對患者生存的影響，本研究分析了2006年前后患者的生存情況，結(jié)果提示，在利妥昔單抗時(shí)代之前（2001—2006年），放化療聯(lián)合治療能夠顯著改善患者生存。然而在利妥昔單抗時(shí)代（2006—2015年），放化療與單純化療對患者的生存影響無顯著差異。本研究的時(shí)間范圍較長，人數(shù)較多，對于臨床治療選擇具有一定指示作用。

原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者在診斷時(shí)多為Ⅰ～Ⅱ期（78.4%），Ann-Arbor分期較早患者的OS和DSS均優(yōu)于晚期患者。此外，本研究中初診年齡<40歲的患者占62.8%，Cox回歸分析顯示年齡<40歲是患者的預(yù)后良好因素。因此，分期早、低齡可能是原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后較好的原因。目前抗PD-1/PD-L1抗體、JAK2抑制劑、抗CD30抗體藥物耦聯(lián)物在原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤中逐漸應(yīng)用[21-23]，進(jìn)一步提高了復(fù)發(fā)難治患者的生存率，部分患者在接受挽救治療后行造血干細(xì)胞移植仍能夠獲得長期生存。

本研究納入了美國15年來確診的原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者，通過分析患者的長期生存進(jìn)一步明確放療對預(yù)后的影響，但仍有一些局限性。首先，該研究是回顧性研究，本身具有一定偏倚性；其次，SEER數(shù)據(jù)庫中未包含患者的具體化療方案、放療劑量和放療靶點(diǎn)的信息；另外，為了方便對比利妥昔單抗時(shí)代前后患者治療方案選擇和生存預(yù)后的差異，本研究以美國開始普遍應(yīng)用利妥昔單抗的2006年為分界點(diǎn)，雖然不夠完全精確，但仍具有一定指導(dǎo)意義；最后，SEER數(shù)據(jù)庫中缺少免疫組織化學(xué)染色結(jié)果、乳酸脫氫酶、縱隔腫塊大小、PET-CT結(jié)果等信息，這些因素對患者的預(yù)后非常重要。

總之，在利妥昔單抗時(shí)代前，接受放化療的PMBCL患者的OS優(yōu)于接受單獨(dú)化療的患者。在利妥昔單抗時(shí)代，PMBCL患者具有更好的預(yù)后，在接受化療的患者中，聯(lián)合放療不能進(jìn)一步改善長期生存。