中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

一、概述

原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康[1-3]。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）和混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌（Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA）三種不同病理學(xué)類型，三者在發(fā)病機制、生物學(xué)行為、病理組織學(xué)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中HCC占75%～85%、ICC占10%～15%[4]。本指南中的“肝癌”僅指HCC。

為進(jìn)一步規(guī)范我國肝癌診療行為，2017年6月原國家衛(wèi)生計生委公布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》，國家衛(wèi)生健康委于2019年12月進(jìn)行了更新?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》反映了當(dāng)時我國肝癌診斷和多學(xué)科綜合治療以及研究的狀況，對規(guī)范肝癌的診療行為、改善肝癌患者預(yù)后、保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全以及優(yōu)化醫(yī)療資源發(fā)揮了重要作用。自《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》發(fā)布，國內(nèi)、外在肝癌的診斷、分期及治療方面出現(xiàn)了許多符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級別證據(jù)，尤其是適應(yīng)中國國情的研究成果相繼問世。為此，國家衛(wèi)生健康委委托中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會聯(lián)合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會超聲醫(yī)學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會和中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會等組織全國肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，結(jié)合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》，旨在推動落實并達(dá)成《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中肝癌患者5年生存率提高15%的目標(biāo)。

證據(jù)評價與推薦意見分級、制定和評價（Grading of Recommendations,Assessment,Development and Evaluation,GRADE）方法學(xué)，是目前使用最廣泛的證據(jù)評價和推薦意見分級系統(tǒng)[5]。GRADE系統(tǒng)包括兩部分，第一部分為證據(jù)評價，根據(jù)證據(jù)中的偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個水平[6]。第二部分為推薦意見分級，GRADE系統(tǒng)考慮醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價值觀念與偏好以及成本與資源耗費等因素來制定推薦意見，并且將推薦意見分為強推薦和弱推薦（有條件推薦）2種[7]。醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊差別越大，證據(jù)質(zhì)量越高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費越小，則越應(yīng)該考慮強推薦。反之，則應(yīng)考慮弱推薦（有條件推薦）。本指南中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級評估參照了上述GRADE分級的指導(dǎo)原則，采用了《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級2011版》（OCEBM Levels of Evidence）作為輔助工具來具體執(zhí)行證據(jù)分級（附錄1）。在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見的方法上，專家組主要參考了上述的GRADE對推薦意見分級的指導(dǎo)原則，但是同時結(jié)合了ASCO指南的分級方案[8]對推薦意見分級做了相應(yīng)的修改（附錄2）。最終將推薦強度分為三個等級，分別是強推薦、中等程度推薦和弱推薦。強推薦代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有很高的信心，絕大多數(shù)甚至所有的目標(biāo)用戶均應(yīng)采納該推薦意見。中等程度推薦代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有中等程度的信心，多數(shù)目標(biāo)用戶會采納該推薦意見，但是執(zhí)行過程中應(yīng)注意考慮醫(yī)患共同決策。弱推薦代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有一定的信心，但是應(yīng)該有條件地應(yīng)用于目標(biāo)群體，強調(diào)醫(yī)患共同決策。

二、篩查和診斷

（一）肝癌高危人群的篩查與監(jiān)測

對肝癌高危人群的篩查與監(jiān)測，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，是提高肝癌療效的關(guān)鍵[9]。肝癌高危人群的快速、便捷識別是實施大范圍肝癌篩查的前提，而對人群肝癌風(fēng)險的分層評估是制定不同肝癌篩查策略的基礎(chǔ)。在我國，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）和/或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡>40歲的男性。目前，盡管抗HBV和抗HCV治療可以顯著降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險，但是仍然無法完全避免肝癌的發(fā)生[10]。由我國學(xué)者研發(fā)的適用于多種慢性肝病和各種族的肝癌風(fēng)險評估模型aMAP評分（age-Male-AlBi-Platelets score），可以便捷地將肝病人群分為肝癌低風(fēng)險（0～50分）、中風(fēng)險（50～60分）和高風(fēng)險（60～100分）組，各組肝癌的年發(fā)生率分別為0～0.2%、0.4%～1%和1.6%～4%，有助于確定肝癌的高風(fēng)險人群[11]（證據(jù)等級2，推薦B）。借助于肝臟超聲顯像和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）進(jìn)行肝癌早期篩查，建議高危人群至少每隔6個月進(jìn)行1次檢查[9]（證據(jù)等級2，推薦A）。通過實現(xiàn)社區(qū)、醫(yī)院一體化篩查新模式[12]，做到應(yīng)篩盡篩、應(yīng)治早治。

（二）肝癌的影像學(xué)檢查

各種影像學(xué)檢查手段各有特點，應(yīng)該強調(diào)綜合應(yīng)用、優(yōu)勢互補、全面評估。

1.超聲顯像

超聲顯像具有便捷、實時、無創(chuàng)和無放射輻射等優(yōu)勢，是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。常規(guī)灰階超聲顯像可以早期、敏感地檢出肝內(nèi)占位性病變，鑒別其是囊性或?qū)嵸|(zhì)性，初步判斷良性或惡性。同時，灰階超聲顯像可以全面篩查肝內(nèi)或腹腔內(nèi)其他臟器是否有轉(zhuǎn)移灶、肝內(nèi)血管及膽管侵犯情況等。彩色多普勒血流成像可以觀察病灶血供狀況，輔助判斷病灶良惡性，顯示病灶與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關(guān)系以及有無肝內(nèi)血管侵犯，也可以初步判斷肝癌局部治療后的療效情況。超聲造影檢查可以實時動態(tài)觀察肝腫瘤血流灌注的變化，鑒別診斷不同性質(zhì)的肝臟腫瘤，術(shù)中應(yīng)用可敏感檢出隱匿性的小病灶、實時引導(dǎo)局部治療，術(shù)后評估肝癌局部治療的療效等[13-16]（證據(jù)等級3，推薦A）。超聲聯(lián)合影像導(dǎo)航技術(shù)為肝癌，尤其是常規(guī)超聲顯像無法顯示的隱匿性肝癌的精準(zhǔn)定位和消融提供了有效的技術(shù)手段[13,17]（證據(jù)等級3，推薦B）。超聲剪切波彈性成像可以定量評估肝腫瘤的組織硬度及周邊肝實質(zhì)的纖維化/硬化程度，為規(guī)劃合理的肝癌治療方案提供有用的信息[18]（證據(jù)等級3，推薦B）。多模態(tài)超聲顯像技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，為肝癌精準(zhǔn)的術(shù)前診斷、術(shù)中定位、術(shù)后評估起到了重要作用。

2.CT和MRI

動態(tài)增強CT、多參數(shù)MRI掃描是肝臟超聲和/或血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。CT/MR（釓噴酸葡胺/釓貝葡胺）動態(tài)增強3期掃描包括：動脈晚期（門靜脈開始強化；通常注射對比劑后35 s左右掃描）、門脈期（門靜脈已完全強化；肝靜脈可見對比劑充盈；肝實質(zhì)通常達(dá)到強化峰值；通常注射對比劑后60～90 s掃描）、延遲期（門靜脈、肝靜脈均有強化但低于門脈期；肝實質(zhì)可見強化但低于門脈期；通常注射對比劑后3 min掃描）。肝細(xì)胞特異性磁共振對比劑（釓塞酸二鈉，Gd-EOB-DTPA）動態(tài)增強4期掃描包括：動脈晚期（同上）、門脈期（同上）、移行期（肝臟血管和肝實質(zhì)信號強度相同；肝臟強化是由細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外協(xié)同作用產(chǎn)生；通常在注射Gd-EOB-DTPA 2～5 min后掃描）、肝膽特異期（肝臟實質(zhì)信號高于肝血管；對比劑經(jīng)由膽管系統(tǒng)排泄；通常在注射釓塞酸二鈉20 min后掃描）。

目前肝臟CT平掃及動態(tài)增強掃描除常見應(yīng)用于肝癌的臨床診斷及分期外，也應(yīng)用于肝癌局部治療的療效評價，特別是觀察經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization,TACE）后碘油沉積狀況有優(yōu)勢?；谛g(shù)前CT的影像組學(xué)技術(shù)也可以用于預(yù)測首次TACE治療的療效[19]。同時，借助CT后處理技術(shù)可以進(jìn)行三維血管重建、肝臟體積和肝腫瘤體積測量、肺臟和骨骼等其他臟器組織轉(zhuǎn)移評價，已廣泛應(yīng)用于臨床。

肝臟多參數(shù)MRI具有無輻射影響、組織分辨率高、可以多方位多序列多參數(shù)成像等優(yōu)勢，且具有形態(tài)結(jié)合功能（包括彌散加權(quán)成像等）綜合成像技術(shù)能力，成為肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優(yōu)選影像技術(shù)。多參數(shù)MRI對直徑≤2.0 cm肝癌的檢出和診斷能力優(yōu)于動態(tài)增強CT[20,21]（證據(jù)等級1，推薦A）。多參數(shù)MRI在評價肝癌是否侵犯門靜脈、肝靜脈主干及其分支，以及腹腔或腹膜后間隙淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面，較動態(tài)增強CT具有優(yōu)勢。采用多參數(shù)MRI掃描對于肝癌局部治療療效的評價時，推薦使用修訂后實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Modified response evaluation criteria in solid tumor,mRECIST）加T2加權(quán)成像及彌散加權(quán)成像進(jìn)行綜合判斷。肝癌影像學(xué)診斷主要根據(jù)為動態(tài)增強掃描的“快進(jìn)快出”的強化方式[22-24]（證據(jù)等級1，推薦A）。動態(tài)增強CT和多參數(shù)MRI動脈期（主要在動脈晚期）肝腫瘤呈均勻或不均勻明顯強化，門脈期和/或延遲期肝腫瘤強化低于肝實質(zhì)?！翱爝M(jìn)”為非環(huán)形強化，“快出”為非周邊廓清。“快進(jìn)”在動脈晚期觀察，“快出”在門脈期及延遲期觀察。Gd-EOB-DTPA只能在門脈期觀察“快出”征象，移行期及肝膽特異期“快出”征象可以作為輔助惡性征象。

Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查顯示：肝腫瘤動脈期明顯強化，門脈期強化低于肝實質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號。5%～12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可以呈吸收對比劑的稍高信號[25]。

肝癌多參數(shù)MRI掃描，尤其用于診斷腫瘤直徑≤2.0 cm/<1.0 cm肝癌，強調(diào)尚需要結(jié)合其他征象（如包膜樣強化、T2加權(quán)成像中等信號和彌散受限等）及超閾值增長[6個月內(nèi)（含）病灶最大直徑增大50%（含）]進(jìn)行綜合判斷[26]（證據(jù)等級3，推薦A）。包膜樣強化定義為：光滑，均勻，邊界清晰，大部分或全部包繞病灶，特別在門脈期、延遲期或移行期表現(xiàn)為環(huán)形強化。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查聯(lián)合應(yīng)用肝膽特異期低信號、動脈期強化和擴散受限征象可以明顯提高直徑<1.0 cm肝癌的診斷敏感性[27-31]（證據(jù)等級2，推薦B），尤其肝硬化患者強烈推薦采用該方法，同時有助于鑒別高度異型增生結(jié)節(jié)（High-grade dysplastic nodules,HGDN）等癌前病變[32]（證據(jù)等級3，推薦B）。

基于肝癌CT和（或）MRI信息的臨床數(shù)據(jù)挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策（患者治療方案選擇、療效評價及預(yù)測等）[33]。對于術(shù)前預(yù)測肝癌微血管侵犯（Microvascular invasion,MVI），影像學(xué)征象特異性高但敏感性較低，列線圖及影像組學(xué)模型是術(shù)前預(yù)測MVI的可能突破點[34-36]（證據(jù)等級3，推薦B）。

3.數(shù)字減影血管造影

數(shù)字減影血管造影（Digital subtraction angiography,DSA）是一種微創(chuàng)性檢查，采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動脈進(jìn)行DSA檢查。該技術(shù)更多地用于肝癌局部治療或肝癌自發(fā)破裂出血的治療等。DSA檢查可以顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色，還可以明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。

4.核醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查

（1）正電子發(fā)射計算機斷層成像（Positron emission tomography-CT,PET-CT）、氟-18-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG）PETCT全身顯像的優(yōu)勢在于：①對腫瘤進(jìn)行分期，通過一次檢查能夠全面評價有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移[37,38]（證據(jù)等級1，推薦A）；②再分期，因PET-CT功能影像不受解剖結(jié)構(gòu)的影響，可以準(zhǔn)確顯示解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后或者解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶[39]（證據(jù)等級2，推薦B）；③對于抑制腫瘤活性的靶向藥物的療效評價更加敏感、準(zhǔn)確[40,41]（證據(jù)等級2，推薦A）；④指導(dǎo)放射治療生物靶區(qū)的勾畫、確定穿刺活檢部位[39]；⑤評價腫瘤的惡性程度和預(yù)后[42-45]（證據(jù)等級2，推薦B）。PET-CT對肝癌的診斷敏感性和特異性有限，可作為其他影像學(xué)檢查的輔助和補充，在肝癌的分期、再分期和療效評價等方面具有優(yōu)勢。采用碳-11標(biāo)記的乙酸鹽（11C-acetate）或膽堿（11C-choline）等顯像劑PET顯像可以提高對高分化肝癌診斷的靈敏度，與18F-FDG PET-CT顯像具有互補作用[46,47]。

（2）單光子發(fā)射計算機斷層成像（Single photon emission computed tomography-CT SPECTCT）：SPECT-CT已逐漸替代SPECT成為核醫(yī)學(xué)單光子顯像的主流設(shè)備，選擇全身平面顯像所發(fā)現(xiàn)的病灶，再進(jìn)行局部SPECT-CT融合影像檢查，可以同時獲得病灶部位的SPECT和診斷CT圖像，診斷準(zhǔn)確性得以顯著提高[48]（證據(jù)等級3，推薦A）。

（3）正電子發(fā)射計算機斷層磁共振成像（Positron emission tomography-MRI,PET-MRI）：一次PET-MRI檢查可以同時獲得疾病解剖與功能信息，提高肝癌診斷的靈敏度[49]（證據(jù)等級4，推薦B）。

（三）肝癌的血液學(xué)分子標(biāo)志物

血清AFP是當(dāng)前診斷肝癌和療效監(jiān)測常用且重要的指標(biāo)。血清AFP≥400 μg/L，在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌；而血清AFP輕度升高者，應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查或進(jìn)行動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。異常凝血酶原（Protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ,PIVKAⅡ；Des-gamma carboxyprothrombin,DCP）、血漿游離微RNA（microRNA,miRNA）[50]和血清甲胎蛋白異質(zhì)體（Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP,AFP-L3）也可以作為肝癌早期診斷標(biāo)志物，特別是對于血清AFP陰性人群（證據(jù)等級1，推薦A）?；谛詣e、年齡、AFP、PIVKAⅡ和AFP-L3構(gòu)建的GALAD模型在診斷早期肝癌的敏感性和特異性分別為85.6%和93.3%，有助于AFP陰性肝癌的早期診斷[51]（證據(jù)等級2，推薦A）。目前已有基于中國人群大樣本數(shù)據(jù)的優(yōu)化的類GALAD模型用于肝癌的早期診斷?；?個miRNA的檢測試劑盒診斷肝癌的敏感性和特異性分別為86.1%和76.8%，對AFP陰性肝癌的敏感性和特異性分別為77.7%和84.5%[50]（證據(jù)等級2，推薦A）。肝癌早期診斷及療效評價的其他新型血液學(xué)分子標(biāo)志物介紹，參見附錄3。

（四）肝癌的穿刺活檢

具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢[23,52-54]（證據(jù)等級1，推薦A），特別是對于具有外科手術(shù)指征的肝癌患者。能夠手術(shù)切除或準(zhǔn)備肝移植的肝癌患者，不建議術(shù)前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤破裂出血、播散風(fēng)險。對于缺乏典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，肝病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝病灶穿刺活檢可以明確病灶性質(zhì)及肝癌分子分型[59]，為明確肝病病因、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后和進(jìn)行研究提供有價值的信息，故應(yīng)根據(jù)肝病灶穿刺活檢的患者受益、潛在風(fēng)險以及醫(yī)師操作經(jīng)驗綜合評估穿刺活檢的必要性。

肝病灶穿刺活檢通常在超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)行，可以采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢獲得病灶組織。其主要風(fēng)險是可能引起出血和腫瘤針道種植轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)前應(yīng)檢查血小板和出凝血功能，對于有嚴(yán)重出血傾向的患者，應(yīng)避免肝病灶穿刺活檢。穿刺路徑應(yīng)盡可能經(jīng)過正常肝組織，避免直接穿刺肝臟表面結(jié)節(jié)。穿刺部位應(yīng)選擇影像檢查顯示腫瘤活躍的腫瘤內(nèi)和腫瘤旁，取材后肉眼觀察取材的完整性以提高診斷準(zhǔn)確性。另外，受病灶大小、部位深淺等多種因素影響，肝病灶穿刺病理學(xué)診斷也存在一定的假陰性率，特別是對于直徑≤2cm 的病灶，假陰性率較高。因此，肝病灶穿刺活檢陰性結(jié)果并不能完全排除肝癌的可能，仍需觀察和定期隨訪。對于活檢組織取樣過少、病理結(jié)果陰性但臨床上高度懷疑肝癌的患者，可以重復(fù)進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或者密切隨訪。

要點論述

（1）借助肝臟超聲顯像聯(lián)合血清AFP進(jìn)行肝癌早期篩查，建議高危人群至少每隔6個月進(jìn)行1次檢查。

（2）動態(tài)增強CT、多參數(shù)MRI掃描是肝臟超聲顯像和/或血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。

（3）肝癌影像學(xué)診斷依據(jù)主要根據(jù)“快進(jìn)快出”的強化方式。

（4）肝臟多參數(shù)MRI檢查是肝癌臨床診斷、分期和療效評價的優(yōu)選影像技術(shù)。

（5）PET-CT掃描有助于對肝癌進(jìn)行分期及療效評價。

（6）血清AFP是診斷肝癌和療效監(jiān)測常用且重要的指標(biāo)。對血清AFP陰性人群，可以借助PIVKAⅡ、miRNA檢測試劑盒、AFP-L3和類GALAD模型進(jìn)行早期診斷。

（7）具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。

（五）肝癌的病理學(xué)診斷

1.肝癌病理診斷術(shù)語

原發(fā)性肝癌：統(tǒng)指起源于肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，主要包括HCC、ICC和cHCC-CCA。

（1）HCC：是指肝細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤。不推薦使用“肝細(xì)胞肝癌”或“肝細(xì)胞性肝癌”的病理診斷名稱。

（2）ICC：是指肝內(nèi)膽管分支襯覆上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，以腺癌最為多見。組織學(xué)上可以分為：①大膽管型：起源于肝小葉隔膽管以上至鄰近肝門區(qū)之間較大的膽管，腺管口徑大而不規(guī)則；②小膽管型：起源于肝小葉隔膽管及其以下的小膽管或細(xì)膽管，腺管口徑小而較規(guī)則，或可呈管腔閉合的實性細(xì)條索狀。有研究顯示，上述兩種亞型ICC的生物學(xué)行為和基因表型特點也有所不同，小膽管型患者的臨床預(yù)后好于大膽管型。

關(guān)于HCC和ICC的分子分型的臨床和病理學(xué)意義多處在研究和論證階段，但近年來有研究顯示，EB病毒相關(guān)的ICC具有特殊的臨床病理、免疫微環(huán)境及分子特征，預(yù)后較好并對免疫檢查點治療有較好的獲益，有望成為新的亞型[55]；而丙糖磷酸異構(gòu)酶1在ICC組織中高表達(dá)是評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的有用指標(biāo)等[56]。2019版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類》已不推薦對ICC使用“膽管細(xì)胞癌（Cholangiocellular carcinoma和Cholangioloce-llular carcinoma）”的病理診斷名稱[57]。ICC的大體取材和鏡下檢查要求主要參照HCC。

（3）cHCC-CCA：是指在同一個腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時出現(xiàn)HCC和ICC兩種組織成分，不包括碰撞癌。雖然有學(xué)者建議以兩種腫瘤成分占比分別≥30%作為cHCC-CCA的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[58]，但是目前還沒有國際統(tǒng)一的cHCC-CCA中HCC和ICC兩種腫瘤成分比例的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。為此，建議在cHCCCCA病理診斷時對兩種腫瘤成分的比例狀況加以標(biāo)注，以供臨床評估腫瘤生物學(xué)特性和制定診療方案時參考。

2.肝癌病理診斷規(guī)范

肝癌病理診斷規(guī)范由標(biāo)本處理、標(biāo)本取材、病理檢查和病理報告等部分組成[58,59]。

（1）標(biāo)本處理要點：①手術(shù)醫(yī)師應(yīng)在病理檢查申請單上明確標(biāo)注送檢標(biāo)本的部位、種類和數(shù)量，對手術(shù)切緣和重要病變可以用染料染色或縫線加以標(biāo)記；②盡可能在離體30 min以內(nèi)將腫瘤標(biāo)本完整地送達(dá)病理科切開固定。組織庫留取標(biāo)本時應(yīng)在病理科的指導(dǎo)下進(jìn)行以保證取材的準(zhǔn)確性，并應(yīng)首先滿足病理診斷的需要；③4%中性甲醛（10%中性福爾馬林）溶液固定12～24 h。

（2）標(biāo)本取材要點：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學(xué)行為的代表性區(qū)域。為此，要求采用7點基線取材法（圖1），在腫瘤的時鐘位12點、3點、6點和9點位置上于癌與癌旁肝組織交界處按1:1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材1塊；對距腫瘤邊緣≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（遠(yuǎn)癌旁）范圍內(nèi)的肝組織分別取材1塊。對于單個腫瘤最大直徑≤3 cm的小肝癌，應(yīng)全部取材檢查。實際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量等情況考慮[60,61]（證據(jù)等級2，推薦A）。

3.肝癌病理檢查要點

（1）大體標(biāo)本觀察與描述[62]：對送檢的所有手術(shù)標(biāo)本全面觀察，重點描述腫瘤的大小、數(shù)量、顏色、質(zhì)地、與血管和膽管的關(guān)系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣情況等。

（2）顯微鏡下觀察與描述[62]：對所有取材組織全面觀察，肝癌的病理診斷可參照2019版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類》[58]，重點描述以下內(nèi)容：肝癌的分化程度：可以采用國際上常用的Edmondson-Steiner四級（Ⅰ～Ⅳ）分級法或WHO推薦的高中低分化。肝癌的組織學(xué)形態(tài)：常見有細(xì)梁型、粗梁型、假腺管型和團片型等；肝癌的特殊亞型：如纖維板層型、硬化型、透明細(xì)胞型、富脂型、巨梁型、嫌色型、富中性粒細(xì)胞型、富淋巴細(xì)胞型和未分化型等；腫瘤壞死（如肝動脈化療栓塞治療后）、淋巴細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化的范圍和程度；肝癌生長方式：包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、MVI和衛(wèi)星結(jié)節(jié)等；慢性肝病評估：肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡便的Scheuer評分系統(tǒng)和中國慢性病毒性肝炎組織學(xué)分級和分期標(biāo)準(zhǔn)[63-65]。

（3）MVI診斷：MVI是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團[66]，肝癌以門靜脈分支侵犯（含包膜內(nèi)血管）最為多見，在ICC可有淋巴管侵犯。病理分級方法：M0：未發(fā)現(xiàn)MVI；M1（低危組）：≤5個MVI，且均發(fā)生于近癌旁肝組織（≤1 cm）；M2（高危組）：>5個MVI，或MVI發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織（>1 cm）[67]。MVI和衛(wèi)星灶可視為肝癌發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移過程的不同演進(jìn)階段，當(dāng)癌旁肝組織內(nèi)的衛(wèi)星結(jié)節(jié)或衛(wèi)星灶與MVI難以區(qū)分時，可一并計入MVI病理分級。MVI是評估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險和選擇治療方案的重要參考依據(jù)[58,59,68-70]，應(yīng)作為組織病理學(xué)常規(guī)檢查的指標(biāo)（證據(jù)等級2，推薦A）。

4.免疫組織化學(xué)檢查

肝癌免疫組化檢查的主要目的是：①肝細(xì)胞良性、惡性腫瘤之間的鑒別；②HCC與ICC以及其他特殊類型的肝臟腫瘤之間的鑒別；③原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌之間的鑒別。由于肝癌組織學(xué)類型的高度異質(zhì)性，現(xiàn)有的肝癌細(xì)胞蛋白標(biāo)志物在診斷的特異性和敏感性上均存在某種程度的不足，常需要合理組合、客觀評估，有時還需要與其他系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)志物聯(lián)合使用。

（1）HCC

以下標(biāo)志物對肝細(xì)胞標(biāo)記陽性，有助于提示肝細(xì)胞來源的腫瘤，但不能作為區(qū)別肝細(xì)胞良性、惡性腫瘤的依據(jù)。

①精氨酸酶-1：肝細(xì)胞漿/胞核染色。

②肝細(xì)胞抗原：肝細(xì)胞漿染色。

③肝細(xì)胞膜毛細(xì)膽管特異性染色抗體：如CD10、多克隆性癌胚抗原和膽鹽輸出泵蛋白等抗體，可以在肝細(xì)胞膜的毛細(xì)膽管面出現(xiàn)特異性染色，有助于確認(rèn)肝細(xì)胞性腫瘤。

以下標(biāo)志物有助于肝細(xì)胞良性、惡性腫瘤的鑒別。

①磷脂酰肌醇蛋白-3：肝細(xì)胞癌細(xì)胞漿及細(xì)胞膜染色。

②CD34：CD34免疫組化染色雖然并不直接標(biāo)記肝臟實質(zhì)細(xì)胞，但可以顯示不同類型肝臟腫瘤的微血管密度及其分布模式特點：如肝細(xì)胞癌為彌漫型、膽管癌為稀疏型、肝細(xì)胞腺瘤為斑片型、肝局灶性結(jié)節(jié)性增生為條索型等，結(jié)合腫瘤組織學(xué)形態(tài)有助于鑒別診斷。

③熱休克蛋白70：肝細(xì)胞癌細(xì)胞漿或細(xì)胞核染色。

④谷氨酰胺合成酶：肝細(xì)胞癌多呈彌漫性細(xì)胞漿強陽性；部分肝細(xì)胞腺瘤，特別是β聯(lián)蛋白突變激活型肝細(xì)胞腺瘤也可以表現(xiàn)為彌漫陽性；在HGDN為中等強度灶性染色，陽性細(xì)胞數(shù)<50%；在肝局灶性結(jié)節(jié)性增生呈特征性不規(guī)則地圖樣染色；在正常肝組織僅中央靜脈周圍的肝細(xì)胞染色，這些特點有助于鑒別診斷。

（2）ICC

①上皮細(xì)胞表面糖蛋白（MOC31）：膽管癌細(xì)胞膜染色。

②細(xì)胞角蛋白（cytokeratin,CK）7/CK19：膽管癌細(xì)胞胞漿染色。

③黏液蛋白-1（muc-1）：膽管癌細(xì)胞膜染色。

上述標(biāo)志物陽性雖然可以提示膽管上皮起源的腫瘤，但在非腫瘤性的膽管上皮也可以陽性表達(dá)，需注意鑒別。

（3）cHCC-CCA

HCC和ICC兩種成分分別表達(dá)上述各自腫瘤的標(biāo)志物。此外，CD56、CD117和上皮細(xì)胞黏附分子（Epithelial cell adhesion molecule,EpCAM）等標(biāo)志物陽性表達(dá)則可能提示腫瘤伴有干細(xì)胞分化特征，侵襲性更強。

5.轉(zhuǎn)化/新輔助治療后切除肝癌標(biāo)本的病理評估

（1）標(biāo)本取材

對于臨床標(biāo)注有術(shù)前行轉(zhuǎn)化/新輔助治療的肝癌切除標(biāo)本，可以按以下流程處理：在腫瘤床（腫瘤在治療前所處的原始位置）最大直徑處切開并測量三維尺寸。≤3 cm小肝癌應(yīng)全部取材；而>3 cm的腫瘤應(yīng)在最大直徑處按0.5～1 cm間隔將腫瘤切開，選擇腫瘤壞死及殘留最具代表性的切面進(jìn)行取材，注意在取材時同時留取腫瘤床及周邊肝組織以相互對照，也可以對大體標(biāo)本照相用于組織學(xué)觀察的對照。

（2）鏡下評估

主要評估肝癌切除標(biāo)本腫瘤床的3種成分比例：①壞死腫瘤；②存活腫瘤；③腫瘤間質(zhì)（纖維組織及炎癥）。腫瘤床的這3個面積之和等于100%。在病理報告中應(yīng)標(biāo)注取材數(shù)量，在評估每張切片上述3種成分百分比的基礎(chǔ)上，取均值確定殘存腫瘤的總百分比。

（3）完全病理緩解和明顯病理緩解評估：是評價術(shù)前治療療效和探討最佳手術(shù)時機的重要病理指標(biāo)。

完全病理緩解（Complete pathologic response,CPR）：是指在術(shù)前治療后，完整評估腫瘤床標(biāo)本的組織學(xué)后未發(fā)現(xiàn)存活腫瘤細(xì)胞。

明顯病理緩解（Major pathologic response,MPR）：是指在術(shù)前治療后，存活腫瘤減少到可以影響臨床預(yù)后的閾值以下。在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞減少到≤10%[71]，這與肝癌術(shù)前經(jīng)TACE治療后，腫瘤壞死程度與預(yù)后的相關(guān)性研究結(jié)果也相同[72]。MPR具體閾值有待進(jìn)一步的臨床研究確認(rèn)。建議對初診為MPR的腫瘤標(biāo)本進(jìn)一步擴大取材范圍加以明確。

（4）對免疫檢查點抑制劑治療后肝癌標(biāo)本壞死程度的組織學(xué)評估方法，可參考借鑒一些開展相關(guān)研究較多的腫瘤類型[73]，在工作中不斷加深對肝癌組織學(xué)特點的了解，同時注意觀察癌周肝組織有無免疫相關(guān)性肝損傷，包括肝細(xì)胞損傷、小葉內(nèi)肝炎及膽管炎等。

6.肝癌病理診斷報告

主要由大體標(biāo)本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查和病理診斷名稱等部分組成，必要時還可以向臨床提出說明和建議（附錄4）。此外，還可以附有與肝癌克隆起源檢測、藥物靶點檢測、生物學(xué)行為評估以及預(yù)后判斷等相關(guān)的分子病理學(xué)檢查結(jié)果，提供臨床參考。

要點論述

（1）肝癌切除標(biāo)本的規(guī)范化處理和及時送檢對保持組織和細(xì)胞的完整及正確病理診斷十分重要。

（2）肝癌標(biāo)本取材應(yīng)遵循“七點基線取材”的規(guī)范，有利于獲得肝癌代表性的病理生物學(xué)特征信息。（3）肝癌病理學(xué)診斷報告內(nèi)容應(yīng)規(guī)范全面，應(yīng)特別重視影響對肝癌預(yù)后的重要因素——MVI的診斷和病理分級評估。

（六）肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及路線圖

結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標(biāo)志物，依據(jù)路線圖的步驟對肝癌進(jìn)行臨床診斷（圖2）。

1.有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個月進(jìn)行1次超聲檢查及血清AFP 檢測，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2 cm結(jié)節(jié)，多參數(shù)MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影或肝細(xì)胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI 4項檢查中至少有2項顯示動脈期病灶明顯強化、門脈期和/或延遲期肝內(nèi)病灶強化低于肝實質(zhì)即“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑>2 cm結(jié)節(jié)，則上述4種影像學(xué)檢查中只要有1項典型的肝癌特征，即可以臨床診斷為肝癌。

2.有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2 cm結(jié)節(jié)，若上述4種影像學(xué)檢查中無或只有1 項檢查有典型的肝癌特征，可以進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或每2～3個月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP水平以明確診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑>2 cm的結(jié)節(jié)，上述4 種影像學(xué)檢查無典型的肝癌特征，則需進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或每2～3個月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP水平以明確診斷。

3.有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高，特別是持續(xù)升高，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查以明確肝癌診斷；若上述4種影像學(xué)檢查中只要有1項檢查有典型的肝癌特征即可以臨床診斷為肝癌；如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤的前提下，應(yīng)密切隨訪血清AFP變化以及每隔2～3個月進(jìn)行1次影像學(xué)復(fù)查。

三、分期

肝癌的分期對于治療方案的選擇、預(yù)后評估至關(guān)重要。國外有多種分期方案，如：BCLC、TNM、JSH和APASL等。結(jié)合中國的具體國情及實踐積累，依據(jù)患者體力活動狀態(tài)（Performance status,PS）、肝腫瘤及肝功能情況，建立中國肝癌的分期方案（China liver cancer staging,CNLC），包括：CNLC Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期，具體分期方案描述見圖3。

CNLCⅠa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B 級，單個腫瘤、直徑≤5 cm，無影像學(xué)可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移；

CNLCⅠb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，單個腫瘤、直徑>5 cm，或2～3個腫瘤、最大直徑≤3 cm，無影像學(xué)可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移；

CNLC Ⅱa 期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，2～3個腫瘤、最大直徑>3 cm，無影像學(xué)可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移；

CNLC Ⅱb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，腫瘤數(shù)目≥4個、腫瘤直徑不論，無影像學(xué)可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移；

CNLC Ⅲa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，腫瘤情況不論、有影像學(xué)可見血管癌栓而無肝外轉(zhuǎn)移；

CNLC Ⅲb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，腫瘤情況不論、有無影像學(xué)可見血管癌栓不論、有肝外轉(zhuǎn)移；

CNLC Ⅳ期：PS 3～4分，或肝功能Child-Pugh C級，腫瘤情況不論、有無影像學(xué)可見血管癌栓不論、有無肝外轉(zhuǎn)移不論。

四、治療

肝癌治療領(lǐng)域的特點是多學(xué)科參與、多種治療方法共存，常見治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、消融治療、TACE、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等多種手段，針對不同分期的肝癌患者選擇合理的治療方法可以使療效最大化。合理治療方法的選擇需要有高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。目前，有序組合的規(guī)范化綜合療法治療肝癌的長期療效最佳，但是基于不同治療手段的現(xiàn)行分科診療體制與實現(xiàn)規(guī)范化綜合療法之間存在一定矛盾。因此，肝癌診療須重視多學(xué)科診療團隊（Multidisciplinary team,MDT）的診療模式，特別是對疑難復(fù)雜病例的診治，從而避免單科治療的局限性，促進(jìn)學(xué)科交流、提高整體療效。建議肝癌MDT管理應(yīng)圍繞國家衛(wèi)生健康委肝癌診療質(zhì)控核心指標(biāo)開展工作，但也需要同時考慮地區(qū)經(jīng)濟水平以及各醫(yī)院醫(yī)療能力和條件的差異。

（一）外科治療

肝癌的外科治療是肝癌患者獲得長期生存的重要手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。

1.肝切除術(shù)的基本原則。

（1）徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤；

（2）安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術(shù)后肝功能代償，減少手術(shù)并發(fā)癥、降低死亡率。

2.術(shù)前患者的全身情況及肝臟儲備功能評估

在術(shù)前應(yīng)對患者的全身情況、肝臟儲備功能及肝臟腫瘤情況（分期及位置）進(jìn)行全面評價，常采用美國東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評分（ECOG PS）評估患者的全身情況；采用肝功能Child-Pugh 評分、吲哚菁綠（Indocyanine green,ICG）清除試驗或瞬時彈性成像測定肝臟硬度，評價肝臟儲備功能情況[74-79]。研究結(jié)果提示：經(jīng)過選擇的合并門靜脈高壓癥的肝癌患者，仍可以接受肝切除手術(shù)，其術(shù)后長期生存優(yōu)于接受其他治療[80,81]。因此，更為精確地評價門靜脈高壓的程度（如肝靜脈壓力梯度測定等）[82,83]，有助于篩選適合手術(shù)切除的患者。如預(yù)期保留肝臟組織體積較小，則采用CT、MRI 或肝臟三維重建測定剩余肝臟體積，并計算剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積的百分比[75]。通常認(rèn)為，肝功能Child-Pugh A級、ICG 15 min滯留率（ICG-R15)<30%是實施手術(shù)切除的必要條件；剩余肝臟體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的40%以上（伴有慢性肝病、肝實質(zhì)損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者），也是實施手術(shù)切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多的剩余肝臟體積。

3.肝癌切除的適應(yīng)證

（1）肝臟儲備功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首選治療方式是手術(shù)切除。既往研究結(jié)果顯示，對于直徑≤3 cm肝癌，手術(shù)切除和射頻消融治療療效無顯著差異[84,85]（證據(jù)等級1，推薦B），但是新近的研究顯示手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)率顯著低于射頻消融后[86,87]，且手術(shù)切除的遠(yuǎn)期療效更好[88-90]（證據(jù)等級1，推薦A）。即使對于復(fù)發(fā)性肝癌，手術(shù)切除的預(yù)后仍然優(yōu)于射頻消融[91]（證據(jù)等級2，推薦B）。

（2）對于CNLC Ⅱb期肝癌患者，多數(shù)情況下不宜首選手術(shù)切除，而以TACE為主的非手術(shù)治療為首選。如果腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可以同時行術(shù)中消融處理切除范圍外的病灶，即使腫瘤數(shù)目>3個，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療更好的效果[92,93]，因此也推薦手術(shù)切除（證據(jù)等級2，推薦B），但是需更為謹(jǐn)慎地進(jìn)行術(shù)前多學(xué)科評估。

（3）對于CNLCⅢa期肝癌，絕大多數(shù)不宜首選手術(shù)切除，而以系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的非手術(shù)治療為首選。如符合以下情況也可以考慮手術(shù)切除：①合并門靜脈分支癌栓（程氏分型Ⅰ/Ⅱ型）者（附錄5），若腫瘤局限于半肝或肝臟同側(cè)，可以考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術(shù)后再實施TACE治療、門靜脈化療或其他系統(tǒng)抗腫瘤治療；門靜脈主干癌栓（程氏分型Ⅲ型）者術(shù)后短期復(fù)發(fā)率較高，多數(shù)患者的術(shù)后生存不理想，因此不是手術(shù)切除的絕對適應(yīng)證[94]（證據(jù)等級3，推薦B）。對于可以切除的有門靜脈癌栓的肝癌患者，術(shù)前接受三維適形放射治療，可以改善術(shù)后生存[95]（證據(jù)等級2，推薦B）。②合并膽管癌栓但肝內(nèi)病灶亦可以切除者。③部分肝靜脈受侵犯但肝內(nèi)病灶可以切除者。

（4）對于伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（CNLC Ⅲb期），可以考慮切除腫瘤的同時行肝門淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療。周圍臟器受侵犯可以一并切除者，也可以考慮手術(shù)切除。

此外，對于術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)不適宜手術(shù)切除的肝癌，可以考慮行術(shù)中肝動脈、門靜脈插管化療或術(shù)中其他的局部治療措施，或待手術(shù)創(chuàng)傷恢復(fù)后接受后續(xù)TACE 治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等非手術(shù)治療。

4.肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)

（1）術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③肝臟切緣距腫瘤邊界≥1 cm；如切緣<1 cm，則切除肝斷面組織學(xué)檢查無腫瘤細(xì)胞殘留，即切緣陰性。

（2）術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后1～2個月行超聲、CT、MRI檢查（必須有其中兩項）未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術(shù)前血清AFP、DCP等血清腫瘤標(biāo)記物升高者，則要求術(shù)后2個月血清腫瘤標(biāo)記物定量測定，其水平降至正常范圍內(nèi)。切除術(shù)后血清腫瘤標(biāo)記物如AFP下降速度，可以早期預(yù)測手術(shù)切除的徹底性[96]。

5.手術(shù)切除技術(shù)

常用的肝切除技術(shù)主要是包括入肝和出肝血流控制技術(shù)、肝臟離斷技術(shù)以及止血技術(shù)。術(shù)前三維可視化技術(shù)進(jìn)行個體化肝臟體積計算和虛擬肝切除有助于在實現(xiàn)腫瘤根治性切除目標(biāo)的前提下，設(shè)計更為精準(zhǔn)的切除范圍和路徑以保護剩余肝臟的管道、保留足夠的殘肝體積[97-99]（證據(jù)等級2，推薦A）。

近年來，腹腔鏡肝臟外科飛速發(fā)展。腹腔鏡肝切除術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點[100]，其腫瘤學(xué)效果在經(jīng)過選擇的患者中與開腹肝切除術(shù)相當(dāng)[101]（證據(jù)等級3，推薦B）。腹腔鏡肝切除術(shù)其適應(yīng)證和禁忌證盡管原則上與開腹手術(shù)類似，但是仍然建議根據(jù)腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤數(shù)目、合并肝臟基礎(chǔ)疾病以及手術(shù)團隊的技術(shù)水平等綜合評估、謹(jǐn)慎開展。對于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴(yán)格選擇后由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師實施該治療。應(yīng)用腹腔鏡超聲檢查結(jié)合吲哚菁綠熒光腫瘤顯像，可以有助于發(fā)現(xiàn)微小病灶、標(biāo)記切除范圍從而獲得腫瘤陰性切緣[102]。

解剖性切除與非解剖性切除均為常用的肝切除技術(shù)，都需要保證有足夠的切緣才能獲得良好的腫瘤學(xué)效果。解剖性切除對于伴有MVI的肝癌病例，相對于非解剖性切除，雖然總體生存沒有區(qū)別，但局部復(fù)發(fā)率更低[103,104]（證據(jù)等級3，推薦B）。有研究發(fā)現(xiàn)，寬切緣（≥1 cm的切緣）的肝切除效果優(yōu)于窄切緣的肝切除術(shù)[105,106]（證據(jù)等級2，推薦A），特別是對于術(shù)前可預(yù)判存在MVI 的患者[107]。對于巨大肝癌，可以采用最后游離肝周韌帶的前徑路肝切除法[108]。對于多發(fā)性肝癌，可以采用手術(shù)切除結(jié)合術(shù)中消融治療[109]（證據(jù)等級4，推薦C）。對于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術(shù)時應(yīng)暫時阻斷健側(cè)門靜脈血流，防止癌栓播散[110]。對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可以行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓[111]。對于肝癌伴膽管癌栓者，切除肝臟腫瘤的同時聯(lián)合膽管切除，爭取獲得根治切除的機會[80,112,113]（證據(jù)等級3，推薦C）。

對于開腹后探查發(fā)現(xiàn)肝硬化程度較重、腫瘤位置深在、多結(jié)節(jié)的肝癌，可以考慮僅行術(shù)中消融治療以降低手術(shù)風(fēng)險。

6.以手術(shù)為主的綜合治療策略

基于既往的大宗病例的數(shù)據(jù)，中晚期肝癌（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期）手術(shù)后總體生存雖然不令人滿意，但在缺乏其他有效的治療手段的情況下，手術(shù)切除仍可以使部分患者獲益[80]（證據(jù)等級4，推薦C）。當(dāng)前系統(tǒng)抗腫瘤治療與綜合治療取得了長足進(jìn)步，系統(tǒng)抗腫瘤治療和/或局部治療控制腫瘤的效果可以為中晚期肝癌患者行根治性切除、降低術(shù)后復(fù)發(fā)和改善預(yù)后提供更多可能[114]（證據(jù)等級4，推薦B）。因此，中晚期肝癌患者直接手術(shù)切除的策略需要重新認(rèn)識。探索中晚期肝癌以手術(shù)為主的綜合治療新策略已成為近期關(guān)注重點。

（1）潛在可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療

轉(zhuǎn)化治療是將不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長期生存的途徑之一[115]。對于潛在可以切除的肝癌，建議采用多模式、高強度的抗腫瘤治療策略促其轉(zhuǎn)化[114,116-119]，同時必須兼顧治療的安全性和生活質(zhì)量[115]。

1）針對腫瘤的轉(zhuǎn)化治療

①系統(tǒng)抗腫瘤治療：系統(tǒng)抗腫瘤治療的單獨或聯(lián)合應(yīng)用是中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一[114]（證據(jù)等級4，推薦B）。肝癌緩解的深度、速度和持續(xù)時間以及器官特異性的緩解，是影響后續(xù)治療決策的重要因素。不同的藥物組合對肝臟組織和后續(xù)手術(shù)安全性的影響，需要更多的探索。

②局部治療：包括TACE[120]（證據(jù)等級3，推薦B）、肝動脈置管持續(xù)化療灌注（Hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）[121]（證據(jù)等級4，推薦C）等局部治療手段為初始不可切除肝癌患者創(chuàng)造潛在手術(shù)切除機會，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益。放射治療聯(lián)合HAIC[122]、HAIC聯(lián)合TACE[123]可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率。系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合局部治療有望獲得更高的腫瘤緩解和更高的轉(zhuǎn)化切除率[124]（證據(jù)等級4，推薦B）。

2）針對余肝體積不足的轉(zhuǎn)化治療

①經(jīng)門靜脈栓塞（Portal vein embolization,PVE）腫瘤所在的半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤[125]。PVE成功率為60%～80%，并發(fā)癥發(fā)生率約10%～20%。PVE后余肝增生時間相對較長（通常4～6周），約有20%以上患者因腫瘤進(jìn)展或余肝增生體積不足而失去手術(shù)機會（證據(jù)等級3，推薦B）。

②聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS），適合于預(yù)期剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積小于30%～40%的患者。近年來已出現(xiàn)多種ALPPS 改進(jìn)術(shù)式，主要集中于一期手術(shù)肝斷面分隔操作（部分分隔和使用射頻消融、微波、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創(chuàng)入路行ALPPS[126,127]。術(shù)前評估非常重要，需要綜合考慮肝硬化程度、患者年齡、短期承受兩次手術(shù)的能力等[128]。ALPPS術(shù)可以在短期內(nèi)提高肝癌的切除率，快速誘導(dǎo)余肝增生的能力優(yōu)于PVE[129]（證據(jù)等級2，推薦A）；因兩期手術(shù)間隔短，故能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險，腫瘤切除率達(dá)95%～100%。研究結(jié)果顯示，ALPPS治療巨大或多發(fā)肝癌的效果優(yōu)于TACE[130]（證據(jù)等級3，推薦B）。需注意短期內(nèi)兩次手術(shù)的創(chuàng)傷以及二期手術(shù)失敗的可能性，建議謹(jǐn)慎、合理地選擇手術(shù)對象并由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師施行ALPPS術(shù)。另外，對于老年肝癌患者慎行ALPPS術(shù)。

（2）新輔助治療

根據(jù)美國國立癌癥研究院的定義，新輔助治療是在主要治療（通常是外科手術(shù)）之前縮小腫瘤的治療，常見的新輔助治療包括系統(tǒng)抗腫瘤治療、介入治療、放射治療等，其目標(biāo)是減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長術(shù)后生存。對于可以切除的中晚期肝癌（CNLCⅡb、Ⅲa期），通過新輔助治療將腫瘤學(xué)特征較差的肝癌轉(zhuǎn)化為腫瘤學(xué)特征較好的肝癌，從而減少術(shù)后復(fù)發(fā)、延長生存。如可手術(shù)切除肝癌合并門靜脈癌栓者，術(shù)前行三維適形放射治療可以提高療效[95]（證據(jù)等級2，推薦B）。但對于外科技術(shù)上可以切除的肝癌，術(shù)前TACE并不能延長患者生存[131,132]（證據(jù)等級2，推薦A）。免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯(lián)合治療等策略用于可以手術(shù)切除肝癌的術(shù)前或圍術(shù)期治療，有望進(jìn)一步提高手術(shù)療效[133]（證據(jù)等級2，推薦B）。而對于更為早期的肝癌（CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa 期），術(shù)前治療能否改善患者生存、減少復(fù)發(fā)，仍需要臨床研究證實。

（3）輔助治療

肝癌切除術(shù)后5 年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～70%，這與術(shù)前可能已經(jīng)存在微小播散灶或多中心發(fā)生有關(guān)，故所有患者術(shù)后需要接受密切隨訪。對于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，兩項隨機對照研究證實術(shù)后TACE治療具有減少復(fù)發(fā)、延長生存的效果[134,135]（證據(jù)等級1，推薦A）。另一項隨機對照研究結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后接受槐耳顆粒治療可以減少復(fù)發(fā)并延長患者生存時間[136]（證據(jù)等級1，推薦A）。對于HBV感染的肝癌患者，核苷類似物抗病毒治療不僅能夠控制基礎(chǔ)肝病，還有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[137-139]（證據(jù)等級1，推薦A）。對于HCV感染的肝癌患者，直接作用抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents,DAAs）可以獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，目前沒有確鑿的數(shù)據(jù)表明DAAs治療與肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險增加或降低、復(fù)發(fā)的時間差異或復(fù)發(fā)肝癌的侵襲性相關(guān)[140]（證據(jù)等級3，推薦C）。此外，對于伴有門靜脈癌栓患者術(shù)后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合TACE，也可以延長患者生存[141]（證據(jù)等級2，推薦A）。盡管有臨床隨機研究提示，α-干擾素可以減少復(fù)發(fā)、延長生存時間[142-144]（證據(jù)等級1，推薦B），但仍存爭議[145]。有報道發(fā)現(xiàn)，肝癌miR-26a表達(dá)與α-干擾素治療的療效相關(guān)[146]，該結(jié)果也有待于進(jìn)一步多中心隨機對照試驗證實。術(shù)后利用免疫治療、靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、HAIC單獨或聯(lián)合應(yīng)用的策略正在積極探索中[147]。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，根據(jù)復(fù)發(fā)腫瘤的特征，可以選擇再次手術(shù)切除、消融治療、介入治療、放射治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療等，延長患者生存。

要點論述

（1）肝切除術(shù)是肝癌患者獲得長期生存的重要手段。

（2）肝切除術(shù)的原則是完整切除腫瘤并且保留足夠體積且有功能的肝組織，因此完善的術(shù)前肝臟儲備功能評估與腫瘤學(xué)評估非常重要。

（3）一般認(rèn)為肝功能Child-Pugh A級、ICG-R15<30%是實施手術(shù)切除的必要條件；剩余肝臟體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的40%以上（伴有慢性肝病、肝實質(zhì)損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者），也是實施手術(shù)切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多的剩余肝臟體積。術(shù)前評估，還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測定等。

（4）肝臟儲備功能良好的CNLCⅠa 期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首選治療是手術(shù)切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌患者中，不宜首選手術(shù)切除，但部分患者經(jīng)謹(jǐn)慎術(shù)前多學(xué)科評估，仍有機會從手術(shù)切除中獲益。

（5）肝切除時經(jīng)常采用入肝（肝動脈和門靜脈）和出肝（肝靜脈）血流控制技術(shù)；術(shù)前三維可視化技術(shù)有助于提高肝切除的準(zhǔn)確性；腹腔鏡技術(shù)有助于減少手術(shù)創(chuàng)傷，但對于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴(yán)格選擇后由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師實施。

（6）對于潛在可切除的肝癌，建議采用多模式、高強度的治療策略促其轉(zhuǎn)化。對于剩余肝臟體積較小的患者，可以采用ALPPS或PVE使剩余肝臟代償性增生的方法提高切除率。

（7）肝癌術(shù)后輔助治療以減少復(fù)發(fā)為主要目標(biāo)。針對術(shù)后復(fù)發(fā)高危患者的TACE治療可以減少復(fù)發(fā)、延長生存；術(shù)后口服槐耳顆粒也有助于減少復(fù)發(fā)、延長生存。此外，術(shù)后使用核苷類似物抗HBV治療和α-干擾素等也有抑制復(fù)發(fā)、延長生存的作用。

（8）系統(tǒng)抗腫瘤治療、局部治療單獨或聯(lián)合在圍手術(shù)期的應(yīng)用策略正在積極探索中。

7.肝移植術(shù)

（1）肝癌肝移植適應(yīng)證

肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及消融治療的小肝癌患者。合適的肝癌肝移植適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效、保證寶貴的供肝資源得到公平合理應(yīng)用、平衡有或無腫瘤患者預(yù)后差異的關(guān)鍵[148]（證據(jù)等級3，推薦A）。

關(guān)于肝癌肝移植適應(yīng)證，國際上主要采用米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)、美國加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)等。國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)[149]、杭州標(biāo)準(zhǔn)[150]、華西標(biāo)準(zhǔn)[151]和三亞共識[152]等，這些標(biāo)準(zhǔn)對于無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都是一致的，但是對于腫瘤大小和數(shù)目的要求不盡相同。上述國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)在未明顯降低術(shù)后總體生存率的前提下，均不同程度地擴大了肝癌肝移植的適用范圍，使更多的肝癌患者因肝移植手術(shù)受益，但是需要多中心協(xié)作研究以支持和證明，從而獲得高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。經(jīng)專家組充分討論，現(xiàn)階段本指南推薦采用UCSF標(biāo)準(zhǔn)，即單個腫瘤直徑≤6.5 cm；腫瘤數(shù)目≤3個，其中最大腫瘤直徑≤4.5 cm，且腫瘤直徑總和≤8.0 cm；無大血管侵犯。中國人體器官分配與共享基本原則和核心政策對肝癌肝移植有特別說明，規(guī)定肝癌受體可以申請早期肝細(xì)胞癌特例評分，申請成功可以獲得終末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）評分22分（≥12歲肝臟移植等待者），每3個月進(jìn)行特例評分續(xù)期。

符合肝癌肝移植適應(yīng)證的肝癌患者在等待供肝期間可以接受橋接治療控制腫瘤進(jìn)展，以防止患者失去肝移植機會，是否降低肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)概率目前證據(jù)有限[153,154]（證據(jù)等級2，推薦C）。部分腫瘤負(fù)荷超出肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者可以通過降期治療將腫瘤負(fù)荷縮小而符合適應(yīng)證范圍。通常用于治療肝癌的姑息治療方法都可以被用于橋接或者降期治療，包括TACE、釔-90放射栓塞、消融治療、立體定向放射治療（Stereotactic body radiation therapy,SBRT）和系統(tǒng)抗腫瘤治療等。降期治療成功后的肝癌病例，肝移植術(shù)后療效預(yù)后優(yōu)于非肝移植病例[155,156]（證據(jù)等級2，推薦B）。

外科技術(shù)的發(fā)展擴大了可用供肝的范圍?；铙w肝移植治療肝癌的適應(yīng)證可以嘗試進(jìn)一步擴大[157,158]（證據(jù)等級4，推薦C）。

（2）肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療

腫瘤復(fù)發(fā)是肝癌肝移植術(shù)后面臨的主要問題[159]。其危險因素包括腫瘤分期、腫瘤血管侵犯、術(shù)前血清AFP水平以及免疫抑制劑用藥方案等。術(shù)后早期撤除或無激素方案[160]、減少肝移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率[161]（證據(jù)等級3，推薦A）。肝癌肝移植術(shù)后采用以哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司）為主的免疫抑制方案可以能減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率[162-166]（證據(jù)等級2，推薦A）。

肝癌肝移植術(shù)后一旦腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（75%的病例發(fā)生在肝移植術(shù)后2年內(nèi)），病情進(jìn)展迅速，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后患者中位生存時間為7～16個月[167]。在多學(xué)科診療的基礎(chǔ)上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術(shù)切除、TACE、消融治療、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等綜合治療手段，可能延長患者生存[168,169]（證據(jù)等級3，推薦B）。免疫檢查點抑制劑用于肝癌肝移植術(shù)前及術(shù)后的治療仍需慎重[170,171]（證據(jù)等級4，推薦C）。

要點論述

（1）肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及消融治療的小肝癌患者。

（2）推薦UCSF標(biāo)準(zhǔn)作為中國肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)。

（3）肝癌肝移植術(shù)后早期撤除/無激素方案、減少肝移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量、采用以mTOR抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司）為主的免疫抑制方案等有助于減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率。

（4）肝癌肝移植術(shù)后一旦腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展迅速，在多學(xué)科診療基礎(chǔ)上的綜合治療，可能延長患者生存時間。

（二）消融治療

盡管外科手術(shù)被認(rèn)為是肝癌根治性治療的首選治療方式，但由于大多數(shù)患者合并有不同程度的肝硬化，部分患者不能耐受手術(shù)治療。目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用的消融治療，具有對肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點，在一些早期肝癌患者中可以獲得與手術(shù)切除相類似的療效。

肝癌消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)，對腫瘤病灶靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融（Radiofrequency ablation,RFA）、微波消融（Microwave ablation,MWA）、無水乙醇注射治療（Percutaneous ethanol injection,PEI）、冷凍消融（Cryoablation,CRA）、高強度超聲聚焦消融（High intensity focused ultrasound ablation,HIFU）、激光消融（laser ablation,LA）、不可逆電穿孔（Irreversible electroporation,IRE）等。消融治療常用的引導(dǎo)方式包括超聲、CT和MRI，其中最常用的是超聲引導(dǎo)，具有方便、實時、高效的特點。CT、MRI可以用于觀察和引導(dǎo)常規(guī)超聲無法探及的病灶。CT及MRI引導(dǎo)技術(shù)還可以應(yīng)用于肺、腎上腺、骨等肝癌轉(zhuǎn)移灶的消融治療。

消融的路徑有經(jīng)皮、腹腔鏡、開腹或經(jīng)內(nèi)鏡四種方式。大多數(shù)的小肝癌可以經(jīng)皮穿刺消融，具有經(jīng)濟、方便、微創(chuàng)等優(yōu)點。位于肝包膜下的肝癌、特別是突出肝包膜外的肝癌經(jīng)皮穿刺消融風(fēng)險較大，影像學(xué)引導(dǎo)困難的肝癌或經(jīng)皮消融高危部位的肝癌（貼近心臟、膈肌、胃腸道、膽囊等），可以考慮采用經(jīng)腹腔鏡消融、開腹消融或水隔離技術(shù)的方法。

消融治療主要適用于CNLCⅠa期及部分Ⅰb期肝癌（即單個腫瘤、直徑≤5 cm；或2～3個腫瘤、最大直徑≤3 cm）；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-Pugh A/B級者，可以獲得根治性的治療效果[84,89,172-175]（證據(jù)等級1，推薦A）。對于不適合手術(shù)切除的直徑3～7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可以聯(lián)合TACE治療，其效果優(yōu)于單純的消融治療[176-179]（證據(jù)等級1，推薦B）。

1.目前常用消融治療手段

（1）RFA：RFA是肝癌微創(chuàng)治療常用消融方式，其優(yōu)點是操作方便、住院時間短、療效確切、消融范圍可控性好，特別適用于高齡、合并其他疾病、嚴(yán)重肝硬化、腫瘤位于肝臟深部或中央型肝癌的患者。對于能夠手術(shù)的早期肝癌患者，RFA的無瘤生存率和總生存率類似或略低于手術(shù)切除，但并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時間較短[84,85,89,172-175]（證據(jù)等級1，推薦A）。對于單個直徑≤2 cm肝癌，有證據(jù)顯示RFA的療效與手術(shù)切除類似，特別是位于中央型的肝癌[180,181]（證據(jù)等級3，推薦A）。RFA治療的技術(shù)要求是腫瘤整體滅活和具有足夠的消融安全邊界，并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對腫瘤浸潤范圍的準(zhǔn)確評估和衛(wèi)星灶的識別。因此，強調(diào)治療前精確的影像學(xué)檢查。超聲造影技術(shù)有助于確認(rèn)腫瘤的實際大小和形態(tài)、界定腫瘤浸潤范圍、檢出微小肝癌和衛(wèi)星灶，尤其在超聲引導(dǎo)消融過程中可以為制定消融方案滅活腫瘤提供可靠的參考依據(jù)。

（2）MWA ：近年來MWA應(yīng)用比較廣泛，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面與RFA相比都無統(tǒng)計學(xué)差異[182-184]（證據(jù)等級1，推薦B）。其特點是消融效率高、所需消融時間短、能降低RFA所存在的“熱沉效應(yīng)”。利用溫度監(jiān)控系統(tǒng)有助于調(diào)控功率等參數(shù)，確定有效熱場范圍，保護熱場周邊組織避免熱損傷，提高M(jìn)WA消融安全性。至于MWA和RFA這兩種消融方式的選擇，可以根據(jù)腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式[185]。

（3）PEI：PEI對直徑≤2 cm的肝癌消融效果確切，遠(yuǎn)期療效與RFA 類似，但>2 cm腫瘤局部復(fù)發(fā)率高于RFA[186]（證據(jù)等級2，推薦B）。PEI 的優(yōu)點是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點穿刺以實現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)彌散作用。

2.基本技術(shù)要求

（1）操作醫(yī)師必須經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)和積累足夠的實踐經(jīng)驗，掌握各種消融技術(shù)手段的優(yōu)缺點與治療選擇適應(yīng)證。治療前應(yīng)該全面充分地評估患者的全身狀況、肝功能狀態(tài)、凝血功能及腫瘤的大小、位置、數(shù)目以及與鄰近器官的關(guān)系，制定合理的穿刺路徑、消融計劃及術(shù)后照護，在保證安全的前提下，達(dá)到有效的消融安全范圍。

（2）根據(jù)腫瘤的大小、位置，強調(diào)選擇適合的影像引導(dǎo)設(shè)備（超聲或CT等）和消融方法（RFA、MWA或PEI等），有條件的可采用多模態(tài)融合影像引導(dǎo)。

（3）鄰近肝門部或靠近一、二級膽管的肝癌需要謹(jǐn)慎應(yīng)用消融治療，避免發(fā)生損傷膽管等并發(fā)癥。采用PEI的方法較為安全，或消融聯(lián)合PEI 方法。如果采用熱消融方法，腫瘤與一、二級肝管之間要有足夠的安全距離（至少超過5 mm），并采用安全的消融參數(shù)（低功率、短時間、間斷輻射）。對于有條件的消融設(shè)備推薦使用溫度監(jiān)測方法。對直徑>5 cm的病灶推薦TACE 聯(lián)合消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療。

（4）消融范圍應(yīng)力求覆蓋包括至少5 mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的癌灶，在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可的情況下，建議適當(dāng)擴大消融范圍。

3.對于直徑3～5 cm的肝癌治療選擇

數(shù)項前瞻性隨機對照臨床試驗和系統(tǒng)回顧性分析顯示，宜首選手術(shù)切除[90,172,174]（證據(jù)等級1，推薦A）。在臨床實踐中，應(yīng)該根據(jù)患者的一般狀況和肝功能，腫瘤的大小、數(shù)目、位置決定，并結(jié)合從事消融治療醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認(rèn)為，如果患者能夠耐受肝切除術(shù)，以及肝癌位置表淺或位于肝臟邊緣或不適合消融的高危部位肝癌，應(yīng)首選手術(shù)切除。對于2～3個癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型的肝癌，可以選擇消融治療或者手術(shù)切除聯(lián)合消融治療。

4.肝癌消融治療后的評估和隨訪

局部療效評估的推薦方案是在消融后1個月左右，復(fù)查動態(tài)增強CT、多參數(shù)MRI掃描或超聲造影，以評價消融效果。另外，還要檢測血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物動態(tài)變化。影像學(xué)評判消融效果可以分為[187]：（1）完全消融：經(jīng)動態(tài)增強CT、多參數(shù)MRI掃描或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶動脈期未見強化，提示腫瘤完全壞死；（2）不完全消融：經(jīng)動態(tài)增強CT、多參數(shù)MRI掃描或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶內(nèi)動脈期局部有強化，提示有腫瘤殘留。對治療后有腫瘤殘留者，可以進(jìn)行再次消融治療；若2次消融后仍有腫瘤殘留，應(yīng)放棄消融療法，改用其他療法。完全消融后應(yīng)定期隨訪復(fù)查，通常情況下每隔2～3個月復(fù)查血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物、超聲顯像、增強CT或多參數(shù)MRI掃描，以便及時發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，利用消融治療微創(chuàng)安全和簡便易于反復(fù)施行的優(yōu)點，有效地控制腫瘤進(jìn)展。

5.肝癌消融與系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合

消融聯(lián)合系統(tǒng)治療尚處于臨床探索階段。相關(guān)研究顯示，消融治療提高腫瘤相關(guān)抗原和新抗原釋放；增強肝癌相關(guān)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答；激活或者增強機體抗腫瘤的免疫應(yīng)答反應(yīng)[188-190]。消融治療聯(lián)合免疫治療可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用[188,191,192]。目前多項相關(guān)臨床研究正在開展之中。

要點論述

（1）消融治療適用于CNLCⅠa期及部分Ⅰb期肝癌（即單個腫瘤、直徑≤5 cm；或2～3個腫瘤、最大直徑≤3 cm），可以獲得根治性的治療效果。對于不能手術(shù)切除的直徑3～7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可以聯(lián)合TACE 治療。

（2）對于直徑≤3 cm的肝癌患者，消融治療的無瘤生存率和總生存率類似或稍低于手術(shù)切除，但并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間低于手術(shù)切除。對于單個直徑≤2 cm肝癌，消融治療的療效類似于手術(shù)切除，特別是中央型肝癌。

（3）RFA與MWA在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面，兩者無顯著差異，可以根據(jù)腫瘤的大小、位置來選擇。

（4）PEI對直徑≤2 cm的肝癌遠(yuǎn)期療效與RFA類似。PEI的優(yōu)點是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點穿刺以實現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)彌散作用。

（5）消融治療后定期復(fù)查動態(tài)增強CT、多參數(shù)MRI掃描、超聲造影和血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，以評價消融效果。

（三）經(jīng)動脈化療栓塞

TACE是肝癌常用的非手術(shù)治療方法[193-198]。

1.TACE的基本原則

（1）要求在數(shù)字減影血管造影機下進(jìn)行;（2）必須嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證；（3）必須強調(diào)超選擇插管至腫瘤的供養(yǎng)血管內(nèi)治療；（4）必須強調(diào)保護患者的肝功能；（5）必須強調(diào)治療的規(guī)范化和個體化;（6）如經(jīng)過3～4次TACE 治療后，腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)考慮換用或聯(lián)合其他治療方法，如消融治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療、放射治療以及外科手術(shù)等。

2.TACE適應(yīng)證

（1）有手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證，但由于高齡、肝功能儲備不足、腫瘤高危部位等非手術(shù)原因，不能或不愿接受上述治療方法的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌患者；（2）CNLCⅡb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者，肝功能Child-Pugh A/B級，ECOG PS評分0～2；（3）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側(cè)支血管豐富或通過門靜脈支架植入可以恢復(fù)門靜脈血流的肝癌患者；（4）肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血的肝癌患者；（5）具有高危復(fù)發(fā)因素（包括腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術(shù)、術(shù)后AFP等腫瘤標(biāo)志物未降至正常范圍等）肝癌患者手術(shù)切除后，可以采用輔助性TACE治療，降低復(fù)發(fā)、延長生存；（6）初始不可切除肝癌手術(shù)前的TACE治療，可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，為手術(shù)切除及消融創(chuàng)造機會；（7）肝移植等待期橋接治療；（8）肝癌自發(fā)破裂患者。

3.TACE禁忌證

（1）肝功能嚴(yán)重障礙（Child-Pugh C級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征等；（2）無法糾正的凝血功能障礙；（3）門靜脈主干完全被癌栓/血栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；（4）嚴(yán)重感染或合并活動性肝炎且不能同時治療者；（5）腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期<3個月者；（6）惡病質(zhì)或多器官功能衰竭者；（7）腫瘤占全肝體積的比例≥70%（如果肝功能基本正常，可以考慮采用少量碘油乳劑和顆粒性栓塞劑分次栓塞）；（8）外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞<3.0×109/L，血小板<50×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進(jìn)者，排除化療性骨髓抑制）；（9）腎功能障礙：血肌酐 >2 mg/dl或者血肌酐清除率<30 ml/min。

4.TACE操作程序要點和分類[199,200]

（1）規(guī)范的動脈造影：通常采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動脈（或橈動脈）途徑插管，將導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動脈行DSA，減影圖像采集應(yīng)包括動脈期、實質(zhì)期及靜脈期；如發(fā)現(xiàn)肝臟部分區(qū)域血管稀少/缺乏或腫瘤染色不完全，必須尋找腫瘤側(cè)支動脈供血，需做腸系膜上動脈、胃左動脈、膈下動脈、右腎動脈（右腎上腺動脈）或胸廓內(nèi)動脈等造影，以發(fā)現(xiàn)異位起源的肝動脈或肝外動脈側(cè)支供養(yǎng)血管。仔細(xì)分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤部位、大小、數(shù)目以及供血動脈支。

（2）根據(jù)動脈插管化療、栓塞操作的不同，通常分為：①動脈灌注化療或HAIC（具體應(yīng)用見附錄6）：是指經(jīng)腫瘤供血動脈灌注化療，包括留置導(dǎo)管行持續(xù)灌注化療，常用化療藥物有蒽環(huán)類、鉑類和氟尿嘧啶類等，需根據(jù)化療藥物的藥代動力學(xué)特點設(shè)計灌注藥物的濃度和時間[201]。②動脈栓塞（Transarterial embolization,TAE）：單純用顆粒型栓塞劑栓塞腫瘤的供血動脈分支。③TACE：是指將帶有化療藥物的碘化油乳劑或載藥微球、補充栓塞劑[明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒（Polyvinyl alcohol,PVA）]等經(jīng)腫瘤供血動脈支的栓塞治療。栓塞時應(yīng)盡可能栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以盡量使腫瘤去血管化。根據(jù)栓塞劑的不同，可以分為常規(guī)TACE（Conventional-TACE,cTACE）和藥物洗脫微球TACE（Drug-eluting beads-TACE,DEB-TACE；又稱載藥微球TACE）。cTACE 是指采用以碘化油化療藥物乳劑為主，輔以明膠海綿顆粒、空白微球或PVA的栓塞治療。通常先灌注一部分化療藥物，一般灌注時間不應(yīng)<20 min。然后將另一部分化療藥物與碘化油混合成乳劑進(jìn)行栓塞。超液化碘化油與化療藥物需充分混合成乳劑，碘化油用量一般為5～20 ml，最多不超過30 ml。在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘化油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支顯影為碘化油乳劑栓塞的終點。在碘化油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑。盡量避免栓塞劑反流栓塞正常肝組織或進(jìn)入非靶器官。DEB-TACE是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球為主的栓塞治療。載藥微球可以負(fù)載阿霉素、伊立替康等正電荷化療藥物，載藥微球粒徑大小主要有70～150 μm、100～300 μm、300～500 μm或500～700 μm等，應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、血供情況和治療目的選擇不同粒徑的微球，常用為100～300 μm、300～500 μm。DEB-TACE可以栓塞肝癌供血動脈使腫瘤缺血壞死，同時作為化療藥物的載體，持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物的優(yōu)勢，可以使腫瘤局部達(dá)到較高血藥濃度。DEB-TACE推注速度推薦1 ml/min，需注意微球栓塞后再分布，盡可能充分栓塞遠(yuǎn)端腫瘤滋養(yǎng)動脈，同時注意保留腫瘤近端供血分支，減少微球返流對正常肝組織損害[202]。

（3）精細(xì)TACE治療：為減少腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致TACE療效的差異，提倡精細(xì)TACE治療。精細(xì)TACE包括：①微導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤的供血動脈分支進(jìn)行栓塞[199,202-203]；②推薦TACE術(shù)中采用錐形束CT技術(shù)為輔助的靶血管精確插管及監(jiān)測栓塞后療效[204]；③栓塞材料的合理應(yīng)用，包括碘化油、微球、藥物洗脫微球等[205]；④ 根據(jù)患者腫瘤狀況、肝功能情況和治療目的采用不同的栓塞終點。

5.TACE術(shù)后常見不良反應(yīng)和并發(fā)癥

TACE治療的最常見不良反應(yīng)是栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關(guān)。此外，還有穿刺部位出血、白細(xì)胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應(yīng)。介入治療術(shù)后的不良反應(yīng)會持續(xù)5～7天，經(jīng)對癥治療后大多數(shù)患者可以完全恢復(fù)。

并發(fā)癥：急性肝、腎功能損害；消化道出血；膽囊炎和膽囊穿孔；肝膿腫和膽汁瘤形成；栓塞劑異位栓塞（包括碘化油肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等）。

6.TACE的療效評價

根據(jù)mRECIST以及EASL評價標(biāo)準(zhǔn)等評估肝癌局部療效，長期療效指標(biāo)為患者總生存時間（Overall survival,OS）；短期療效為客觀緩解率（Objective response rate,ORR）、TACE治療至疾病進(jìn)展時間。

7.影響TACE 遠(yuǎn)期療效的主要因素[193]

（1）肝硬化程度、肝功能狀態(tài)；（2）血清AFP 水平；（3）腫瘤負(fù)荷和臨床分期；（4）腫瘤包膜是否完整；（5）門靜脈/肝靜脈、下腔靜脈有無癌栓；（6）腫瘤血供情況；（7）腫瘤的病理分型；（8）患者的體能狀態(tài)；（9）有慢性乙型肝炎背景患者的血清HBV-DNA 水平；（10）是否聯(lián)合消融、分子靶向治療、免疫治療、放射治療以及外科手術(shù)等綜合治療。

8.隨訪及TACE間隔期間治療

一般建議第一次TACE治療后4～6周時復(fù)查增強CT和/或多參數(shù)MRI掃描、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等；若影像學(xué)隨訪顯示肝臟腫瘤灶內(nèi)碘油沉積濃密、腫瘤組織壞死無強化且無新病灶，暫時可以不做TACE治療。后續(xù)是否需要TACE治療及頻次應(yīng)依隨訪結(jié)果而定，主要包括患者對上一次治療的反應(yīng)、肝功能和體能狀況的變化。隨訪時間可以間隔1～3個月或更長時間，依據(jù)CT和/或MRI動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進(jìn)行TACE治療。對于大肝癌/巨塊型肝癌常要3～4次或以上的TACE治療。目前主張TACE聯(lián)合其他治療方法，目的是控制腫瘤、提高患者生活質(zhì)量和延長生存。

9.TACE治療注意點

（1）提倡精細(xì)TACE 治療：主要為微導(dǎo)管超選擇性插管至腫瘤的供血動脈支，精準(zhǔn)地注入碘化油乳劑和顆粒性栓塞劑，以提高療效和保護肝功能。

（2）DEB-TACE與cTACE治療的總體療效無顯著差異，但腫瘤的客觀有效率方面DEB-TACE 具有一定的優(yōu)勢[205]（證據(jù)等級1，推薦B）。

（3）重視局部治療聯(lián)合局部治療、局部治療聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療[193]：

①TACE聯(lián)合消融治療：為了提高TACE療效，主張在TACE治療基礎(chǔ)上酌情聯(lián)合消融治療，包括RFA、MWA以及冷凍等治療[206,207]（證據(jù)等級3，推薦B）。目前臨床有兩種TACE聯(lián)合熱消融治療方式：序貫消融：先行TACE治療，術(shù)后1～4周內(nèi)加用消融治療；同步消融：在TACE治療的同時給予消融治療，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷[206]。

②TACE聯(lián)合外放射治療[208,209]（證據(jù)等級1，推薦B）：主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療。

③TACE聯(lián)合二期外科手術(shù)切除：大肝癌或巨塊型肝癌在TACE治療后轉(zhuǎn)化并獲得二期手術(shù)機會時，推薦外科手術(shù)切除[120,123]（證據(jù)等級3，推薦A）。

④TACE聯(lián)合其他抗腫瘤治療：包括聯(lián)合分子靶向藥物、免疫治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療、放射免疫和靶向藥物等。

⑤TACE聯(lián)合抗病毒治療：對有HBV、HCV 感染背景肝癌患者TACE治療同時應(yīng)積極抗病毒治療[210,211]（證據(jù)等級3，推薦A）。

（4）對肝癌伴門靜脈癌栓患者，在TACE基礎(chǔ)上可以使用門靜脈內(nèi)支架置入術(shù)聯(lián)合碘-125粒子條或碘-125粒子門靜脈支架置入術(shù)，有效處理門靜脈主干癌栓[212]（證據(jù)等級2，推薦B）。采用碘-125粒子條或直接穿刺植入碘-125粒子治療門靜脈一級分支癌栓[213,214]（證據(jù)等級4，推薦C）。

（5）外科術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者預(yù)防性TACE 治療[134,135]（證據(jù)等級1，推薦A）：對腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、腫瘤直徑>5 cm 的患者，預(yù)防性TACE 能延長患者總生存期和無瘤生存期。

要點論述

（1）TACE 是肝癌常用的非手術(shù)治療方法，主要適用于CNLCⅡb、Ⅲa 和部分Ⅲb 期肝癌患者。

（2）提倡精細(xì)TACE治療，以減少腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致TACE療效的差異。

（3）TACE治療（包括cTACE 和DEBTACE）必須遵循規(guī)范化和個體化的方案。

（4）提倡TACE聯(lián)合消融治療、放射治療、外科手術(shù)、分子靶向藥、免疫治療和抗病毒治療等綜合治療，以進(jìn)一步提高TACE 療效。

（5）對肝癌伴門靜脈主干或一級分支癌栓可以在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合使用門靜脈內(nèi)支架置入術(shù)聯(lián)合碘-125粒子治療或直接穿刺植入碘-125粒子進(jìn)行治療。

（四）放射治療

放射治療分為外放射治療和內(nèi)放射治療。外放射治療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外對腫瘤照射。內(nèi)放射治療是利用放射性核素，經(jīng)機體管道或通過針道植入腫瘤內(nèi)。

1.外放射治療

（1）外放射治療適應(yīng)證

①CNLCⅠa、部分Ⅰb期肝癌患者，如無手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證或不愿接受有創(chuàng)治療，可以酌情考慮采用SBRT作為治療手段[215-221]（證據(jù)等級2，推薦B）。②CNLCⅡa、Ⅱb期肝癌患者，TACE聯(lián)合外放射治療，可以改善局部控制率、延長生存時間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯(lián)合索拉非尼治療的療效好[208,216,222-226]（證據(jù)等級1，推薦B），可以適當(dāng)采用。③CNLCⅢa期肝癌患者，可以切除的伴門靜脈癌栓的肝癌行術(shù)前新輔助放射治療或術(shù)后輔助放射治療，延長生存[95,227]（證據(jù)等級2，推薦C）；對于不能手術(shù)切除的，可以行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯(lián)合治療，延長患者生存[208,225,226]（證據(jù)等級2，推薦B）。④CNLCⅢb期肝癌患者，部分寡轉(zhuǎn)移灶者，可以行SBRT，延長生存時間；淋巴結(jié)、肺、骨、腦或腎上腺等轉(zhuǎn)移灶，外放射治療可以減輕轉(zhuǎn)移灶相關(guān)疼痛、梗阻或出血等癥狀，延長生存時間[209,228-229]（證據(jù)等級3，推薦A）。⑤一部分無法手術(shù)切除的肝癌患者腫瘤放射治療后縮小或降期，可以轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除[209,218]（證據(jù)等級3，推薦B）；外放射治療也可以用于等待肝癌肝移植術(shù)前的橋接治療[230]；肝癌術(shù)后病理示有MVI者、肝癌手術(shù)切緣距腫瘤≤1 cm 的窄切緣者，術(shù)后輔助放射治療可以減少病灶局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長患者無瘤生存期[231,232]（證據(jù)等級4，推薦C）。

（2）外放射治療禁忌證

肝癌患者如肝內(nèi)病灶彌散分布，或CNLCⅣ期者，不建議行外放射治療。

（3）外放射治療實施原則與要點

肝癌外放射治療實施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放射治療技術(shù)。肝癌外放射治療實施要點為：①放射治療計劃制定時，肝內(nèi)病灶在增強CT中定義，必要時參考MRI影像等多種影像資料，可以利用正常肝組織的增生能力，放射治療時保留部分正常肝不受照射，可能會使部分正常肝組織獲得增生。②肝癌照射劑量，與患者生存時間及局部控制率密切相關(guān)，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[122,233]。肝癌照射劑量：立體定向放射治療一般推薦≥45～60 Gy/3～10分次（Fraction,Fx）[234]、放射治療生物等效劑量（Biological effective dose,BED）約≥80 Gy左右（α/β比值取10 Gy），病灶可獲得較好的放療療效[215]；常規(guī)分割放射治療為50～75 Gy；新輔助放射治療門靜脈癌栓的劑量可以為3 Gy×6 Fx[95]。具有圖像引導(dǎo)放射治療（Image guided radiation therapy,IGRT）技術(shù)條件者，部分肝內(nèi)病灶、癌栓或肝外淋巴結(jié)、肺、骨等轉(zhuǎn)移灶可以行低分割放射治療，以提高單次劑量、縮短放射治療時間、療效也不受影響甚至可以提高[235-237]；非SBRT的低分割外放射治療，可以利用模型計算，有HBV感染患者的肝細(xì)胞α/β比值取8 Gy，腫瘤細(xì)胞α/β比值取10～15 Gy，作為劑量換算參考[122,209,238]。③正常組織耐受劑量需考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝（肝臟-腫瘤）體積、胃腸道淤血和凝血功能狀況等（附錄7）。④肝癌放射治療技術(shù)：建議采用三維適形或調(diào)強放射治療、IGRT或SBRT等技術(shù)。IGRT優(yōu)于非IGRT技術(shù)[233]，螺旋斷層放射治療適合多發(fā)病灶的肝癌患者。呼吸運動是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放射治療過程中運動和形變的主要原因，目前可以采取多種技術(shù)以減少呼吸運動帶來的影響，如門控技術(shù)、實時追蹤技術(shù)、呼吸控制技術(shù)以及腹部加壓結(jié)合4D-CT確定內(nèi)靶區(qū)技術(shù)等[239]。⑤目前缺乏較高級別的臨床證據(jù)以支持肝癌患者質(zhì)子放射治療的生存率優(yōu)于光子放射治療[216]。

（4）外放射治療主要并發(fā)癥

放射性肝?。≧adiation-induced liver disease,RILD）是肝臟外放射治療的劑量限制性并發(fā)癥，分典型性和非典型性兩種：①典型RILD：堿性磷酸酶升高>2倍正常值上限、無黃疸性腹腔積液、肝腫大；②非典型RILD：堿性磷酸酶>2倍正常值上限、谷丙轉(zhuǎn)氨酶>正常值上限或治療前水平5倍、肝功能Child-Pugh評分下降≥2分，但是無肝腫大和腹腔積液。診斷RILD必須排除肝腫瘤進(jìn)展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害[209]。

2.質(zhì)子束放射療法與內(nèi)放射治療

質(zhì)子放射治療（Proton radiotherapy,PBT）對于術(shù)后復(fù)發(fā)或殘留肝癌病灶（大小<3 cm，數(shù)目≤2個）的療效與RFA 相似[240]（證據(jù)等級2，推薦C）。

內(nèi)放射治療是局部治療肝癌的一種方法，包括釔-90微球療法、碘-131單抗、放射性碘化油、碘-125粒子植入等[47,228,229]。RFA治療肝癌后序貫使用碘-131-美妥昔單抗治療，可以降低RFA 治療后局部復(fù)發(fā)率，改善患者生存[241]（證據(jù)等級2，推薦C）。粒子植入技術(shù)包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入，分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓。氯化鍶（89SrCl2）發(fā)射出β射線，可以用于靶向治療肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶[242]（證據(jù)等級3，推薦C）。

要點論述

（1）CNLCⅢa期肝癌患者，合并可切除門脈癌栓的肝癌可以行術(shù)前新輔助放射治療或術(shù)后輔助放射治療，延長生存；對于不能手術(shù)切除者，可以行姑息性放射治療，或放射治療與TACE等聯(lián)合治療，延長患者生存。

（2）CNLCⅢb期肝癌患者，部分寡轉(zhuǎn)移灶者可以行SBRT放射治療，延長生存；外放射治療也可以減輕淋巴結(jié)、肺、骨、腦或腎上腺轉(zhuǎn)移所致疼痛、梗阻或出血等癥狀。

（3）部分患者可以通過放射治療轉(zhuǎn)化獲得手術(shù)切除機會。

（4）肝腫瘤照射劑量：立體定向放射治療一般推薦≥45～60 Gy/3～10 Fx，常規(guī)分割放射治療一般為50～75 Gy，照射劑量與患者生存密切相關(guān)。部分肝內(nèi)病灶或肝外轉(zhuǎn)移灶可以行低分割放射治療，以提高單次劑量、縮短放射治療時間。

（5）正常組織的耐受劑量必須考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh分級、正常肝（肝臟-腫瘤）體積、胃腸道瘀血和凝血功能狀況等。

（6）IGRT優(yōu)于三維適形放射治療或調(diào)強放射治療，立體定向放射治療必須在IGRT下進(jìn)行。

（7）內(nèi)放射治療是肝癌局部治療的一種方法。

（五）系統(tǒng)抗腫瘤治療

系統(tǒng)治療或稱之為全身性治療，主要指抗腫瘤治療，包括分子靶向藥物治療、免疫治療、化學(xué)治療和中醫(yī)中藥治療等；另外還包括了針對肝癌基礎(chǔ)疾病的治療，如抗病毒治療、保肝利膽和支持對癥治療等。

由于肝癌起病隱匿，首次診斷時只有不到30%的肝癌患者適合接受根治性治療，系統(tǒng)抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過程中發(fā)揮重要的作用。系統(tǒng)抗腫瘤治療可以控制疾病的進(jìn)展，延長患者的生存時間。系統(tǒng)抗腫瘤治療的適應(yīng)證主要為：①CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌患者；②不適合手術(shù)切除或TACE治療的CNLCⅡb期肝癌患者；③TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌患者。

1.一線抗腫瘤治療

（1）阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗被批準(zhǔn)用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝癌患者（證據(jù)等級1，推薦A）。IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示[243,244]，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位生存時間和無進(jìn)展生存期（Progression free survival,PFS）較索拉非尼組均有明顯延長，死亡風(fēng)險降低34%，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低35%。對于中國亞群人群，聯(lián)合治療組患者也有明顯的臨床獲益，與索拉非尼相比死亡風(fēng)險降低47%，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低40%。并且聯(lián)合治療延遲了患者報告的中位生活質(zhì)量惡化時間。常見的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、甲狀腺功能減退、腹瀉以及食欲下降等。

（2）信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物

信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物已在我國被批準(zhǔn)用于既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌的一線治療（證據(jù)等級1，推薦A）。ORIENT32全國多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示[245]，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物療效顯著優(yōu)于索拉非尼組，與索拉非尼組相比，聯(lián)合治療組死亡風(fēng)險下降43%，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降44%。聯(lián)合方案安全性較好，聯(lián)合治療組最常見的不良反應(yīng)為蛋白尿、血小板減少、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓和甲狀腺功能減退等。

（3）多納非尼

多納非尼在我國已被批準(zhǔn)用于既往未接受過全身系統(tǒng)性抗腫瘤治療的不可切除肝癌患者（證據(jù)等級1，推薦A）。與索拉非尼相比，多納非尼能夠明顯延長晚期肝癌的中位生存時間，死亡風(fēng)險下降17%；多納非尼和索拉非尼兩組的中位PFS 相似，但多納非尼組具有良好的安全性和耐受性[246]。最常發(fā)生的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽紅素升高、血小板降低和腹瀉等。

（4）侖伐替尼

侖伐替尼適用于不可切除的肝功能Child-Pugh A級的晚期肝癌患者（證據(jù)等級1，推薦A）。REFLECT 全球多中心臨床Ⅲ期對照研究顯示[247]，其中位生存時間非劣于索拉非尼，研究達(dá)到非劣效終點[風(fēng)險比（hazard ratio,HR）為0.92，95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）為0.79～1.06]。侖伐替尼組中位PFS顯著優(yōu)于索拉非尼組，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降34%。常見不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、疲勞以及手足綜合征等。

（5）索拉非尼

索拉非尼是最早用于肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療的分子靶向藥物。多項臨床研究表明，索拉非尼對于不同國家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存獲益[248,249]（證據(jù)等級1，推薦A）。索拉非尼可以用于肝功能Child-Pugh A級或B 級的患者，但是相對于肝功能Child-Pugh B級，Child-Pugh A級的患者生存獲益比較明顯[250]。治療過程中應(yīng)定期評估療效和監(jiān)測毒性。常見的不良反應(yīng)為腹瀉、手足綜合征、皮疹、高血壓、納差以及乏力等，一般發(fā)生在治療開始后的2～6周內(nèi)。治療過程中需要密切監(jiān)測血壓，定期檢查肝腎功能、HBV-DNA、血常規(guī)、凝血功能以及尿蛋白等。在治療過程中，還需要注意心肌缺血風(fēng)險，特別高齡患者應(yīng)給予必要的監(jiān)測和相關(guān)檢查。

（6）系統(tǒng)化療

FOLFOX4方案在我國被批準(zhǔn)用于一線治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌[251,252]（證據(jù)等級1，推薦A）。另外，三氧化二砷對中晚期肝癌具有一定的姑息治療作用[253]（證據(jù)等級3，推薦C），在臨床應(yīng)用時應(yīng)注意監(jiān)測和防治肝腎毒性。

（7）其他一線治療進(jìn)展

免疫檢查點抑制劑治療廣泛應(yīng)用于各種實體瘤的治療，單一的免疫檢查點抑制劑有效率較低。目前多項臨床研究證實，抗血管生成治療可以改善腫瘤的微環(huán)境，增強PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的敏感性，抗血管生成聯(lián)合免疫治療可以取得協(xié)同抗腫瘤效果。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合大分子抗血管生成藥物（貝伐珠單抗或生物類似物）一線治療晚期肝癌，已經(jīng)有兩項Ⅲ期研究（IMbrave150，0RIENT32）取得成功；聯(lián)合小分子抗血管生成藥物有多項臨床研究正在開展之中。這些研究包括且不限于：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼Ⅲ期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310），侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗Ⅲ期臨床研究（LEAP 002），侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗Ⅰb期臨床研究（Study 117）,CS1003（PD-1單抗）聯(lián)合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究（CS1003-305），特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究等。除此之外，免疫檢查點抑制劑與其他藥物聯(lián)合的臨床研究也在開展中，如卡瑞利珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療的Ⅲ期臨床研究，度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗Ⅲ期臨床研究（HIMALAYA），信迪利單抗聯(lián)合IBI310（抗CTLA-4單抗）Ⅲ期臨床研究等。

2.二線抗腫瘤治療

（1）瑞戈非尼

瑞戈非尼被批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療的肝癌患者（證據(jù)等級1，推薦A）。國際多中心Ⅲ期RESORCE 研究評估了瑞戈非尼用于索拉非尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展的肝癌患者的療效和安全性。其結(jié)果顯示[254]，與安慰劑對照組相比，瑞戈非尼組患者死亡風(fēng)險顯著降低37%，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降54%。常見不良反應(yīng)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)、乏力及腹瀉等。其不良反應(yīng)與索拉非尼類似，因此，不適合用于那些對索拉非尼不能耐受的患者。

（2）阿帕替尼

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的小分子靶向新藥，已被批準(zhǔn)單藥用于既往接受過至少一線系統(tǒng)性抗腫瘤治療后失敗或不可耐受的晚期肝癌患者（證據(jù)等級1，推薦A）。阿帕替尼二線治療中國晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明[255]，與安慰劑相比，阿帕替尼顯著延長二線或以上晚期肝癌患者的中位生存時間，死亡風(fēng)險降低21.5%,疾病進(jìn)展風(fēng)險下降52.9%。常見不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、白細(xì)胞減少癥以及血小板減少癥等。在使用過程中，應(yīng)密切隨訪患者的不良反應(yīng)，需要根據(jù)患者的耐受性給予必要的劑量調(diào)整。

（3）卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗已被批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝癌患者的治療（證據(jù)等級3，推薦B）。卡瑞利珠單抗在既往系統(tǒng)抗腫瘤治療過的中國肝癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示[256]，ORR為14.7%，6個月生存率為74.4%，12個月生存率為55.9%。常見的不良反應(yīng)是反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能減退和乏力等。多項臨床研究表明[257,258]，卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用后，反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生率明顯下降。

（4）替雷利珠單抗

替雷利珠單抗被批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過一次全身抗腫瘤治療的肝癌患者的治療（證據(jù)等級3，推薦B）。一項全球、多中心旨在評估替雷利珠單抗用于治療既往接受過至少一種全身治療的不可切除的肝癌的療效和安全性的Ⅱ期研究（RATIONALE 208）結(jié)果顯示[259]，中位無進(jìn)展時間2.7個月，中位生存時間13.2個月，其中接受過一線治療患者和二線及以上治療患者的中位生存時間分別為13.8 個月和12.4個月?？?cè)巳旱腛RR為13.3%，其中接受過一線全身治療患者的ORR為13.8%，接受過二線及以上治療患者的ORR為12.6%。安全性良好，主要不良反應(yīng)為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、無力和甲狀腺功能減退等。目前替雷利珠單抗對比索拉非尼一線治療不可切除肝癌患者的國際多中心Ⅲ期研究（RATIONALE 301），以及替雷利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除肝癌患者的中國多中心Ⅱ期研究（BGB-A317-211）正在開展中。

（5）其他二線抗腫瘤治療方案

美國FDA曾附條件批準(zhǔn)帕博利珠單抗[260]（證據(jù)等級3，推薦B）和納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗[261]（證據(jù)等級3，推薦B），用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無法耐受索拉非尼的肝癌患者，卡博替尼用于一線系統(tǒng)抗腫瘤治療后進(jìn)展的肝癌患者[262]（證據(jù)等級1，推薦B），雷莫蘆單抗用于血清AFP水平≥400 μg/L肝癌患者的二線治療[263,264]（證據(jù)等級1，推薦B）。

目前免疫檢查點抑制劑治療與靶向藥物、化療藥物、局部治療的聯(lián)合方案用于肝癌的二線治療的研究也在不斷地探索之中。

3.其他治療

（1）中國醫(yī)藥學(xué)治療

在病證辨治[265]中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)體系指導(dǎo)下，采取病證結(jié)合[266]臨床診療模式，運用中國醫(yī)藥學(xué)方藥、現(xiàn)代中藥制劑以及中醫(yī)藥特色診療技術(shù)，統(tǒng)籌治則在肝癌的圍手術(shù)期、術(shù)后輔助治療期、隨訪康復(fù)期、姑息期等不同時期，配合西醫(yī)治療以控制癥狀、保駕護航、預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及延長生存的作用。

1）中國醫(yī)藥學(xué)方藥

①圍手術(shù)期的應(yīng)用

治療目標(biāo)：改善肝功能，提高手術(shù)耐受性。

治療原則：理氣、疏肝、健脾。

推薦方藥：《重慶堂醫(yī)學(xué)隨筆》青附金丹加減。

②術(shù)后輔助治療的應(yīng)用

治療目標(biāo)：減少術(shù)后并發(fā)癥，加快術(shù)后康復(fù)。

治療原則：扶正、健脾、養(yǎng)血。

推薦方藥：《濟生方》歸脾湯加減。

③隨訪康復(fù)期的應(yīng)用

治療目標(biāo)：提高生活質(zhì)量，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

治療原則：疏肝、健脾、扶正。

推薦方藥：《太平惠民和劑局方》逍遙散加減。

④姑息期的應(yīng)用

治療目標(biāo)：減毒增效，延長生存期。

治療原則：養(yǎng)陰、軟堅、化瘀。

推薦方藥：《柳州醫(yī)話》一貫煎合《姜春華全集》益肝清癥湯加減。

2）現(xiàn)代中藥制劑

除了中國醫(yī)藥學(xué)中方藥煎煮成湯劑外，若干種現(xiàn)代中藥制劑[如槐耳顆粒[136]（證據(jù)等級2，推薦A）、華蟾素聯(lián)合解毒顆粒[267]（證據(jù)等級2，推薦B）]已被用于肝癌手術(shù)切除后的輔助治療。國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)淫羊藿素軟膠囊上市。該藥用于不適合或患者拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療，且既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的、不可切除的肝細(xì)胞癌，患者外周血復(fù)合標(biāo)志物滿足以下檢測指標(biāo)的至少兩項：AFP≥400 ng/ml；TNF-α<2.5 pg/ml；IFN-γ≥7.0 pg/ml。另外，槐耳顆粒、欖香烯、華蟾素、康萊特、康艾、肝復(fù)樂、金龍膠囊、艾迪、鴉膽子油、復(fù)方斑蝥膠囊和慈丹膠囊等用于治療晚期肝癌[268-275]，具有一定的療效，患者的依從性、安全性和耐受性均較好，但是需要進(jìn)一步開展規(guī)范化臨床研究以獲得高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3）中醫(yī)藥特色診療技術(shù)[267-275]

①針灸治療

根據(jù)病情及臨床實際可以選擇應(yīng)用體針、頭針、電針、耳針、腕踝針、眼針、灸法、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴壓豆和拔罐等方法。

針灸治療的取穴以肝俞、足三里為主穴，配以陽陵泉、期門、章門、三陰交等；穴位敷貼以章門、期門、肝俞、內(nèi)關(guān)、公孫主穴，疼痛者配外關(guān)、足三里、陽陵泉；腹水配氣海、三陰交、陰陵泉等。

②其他治療

根據(jù)病情酌情使用活血化瘀、清熱解毒等中藥、中成藥，進(jìn)行外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等。

（2）抗病毒治療及其他保肝治療

合并有HBV 感染的肝癌患者，口服核苷（酸）類似物抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程。手術(shù)前如果HBV-DNA水平較高，且谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平>2倍正常值上限，可以先給予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)切除，提高手術(shù)安全性；對于HBV-DNA水平較高，但肝功能未見明顯異常者可以盡快手術(shù)同時給予有效的抗病毒治療。若乙肝表面抗原（HBsAg）陽性，均建議應(yīng)用強效低耐藥的恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋等[211]（證據(jù)等級1，推薦A）。對于HCV相關(guān)肝癌，HCV RNA陽性均建議采用DAAs行抗病毒治療[276,277]（證據(jù)等級1，推薦A）。

肝癌患者在自然病程中或治療過程中可能會伴隨肝功能異常，應(yīng)及時適當(dāng)?shù)厥褂镁哂锌寡?、抗氧化、解毒、利膽和肝?xì)胞膜修復(fù)保護作用的保肝藥物，如異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復(fù)方甘草酸苷、雙環(huán)醇、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿以及烏司他丁等。這些藥物可以保護肝功能、提高治療安全性，降低并發(fā)癥和改善生活質(zhì)量。

（3）對癥支持治療

肝癌患者往往合并有肝硬化、脾臟腫大，并因抗腫瘤治療等導(dǎo)致一系或多系血細(xì)胞減少，可考慮給予血制品輸注或藥物治療。中性粒細(xì)胞減少患者可酌情給予粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G-CSF），包括聚乙二醇化重組人G-CSF和重組人G-CSF[278]。血紅蛋白<80 g/L的患者可酌情輸注紅細(xì)胞懸液或藥物治療，包括鐵劑、葉酸、維生素B12和促紅細(xì)胞生成素。血小板減少患者可酌情考慮輸注血小板，為減少血小板輸注，非緊急情況下可使用重組人血小板生成素或血小板生成素受體激動劑等提升血小板計數(shù)[279]。

對于晚期肝癌患者，應(yīng)給予最佳支持治療，包括積極鎮(zhèn)痛、糾正低白蛋白血癥、加強營養(yǎng)支持，控制合并糖尿病患者的血糖水平，處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血及肝腎綜合征等并發(fā)癥。針對有癥狀的骨轉(zhuǎn)移患者，可以使用雙膦酸鹽類藥物。另外，適度的康復(fù)運動可以增強患者的免疫功能。同時，要重視患者的心理干預(yù)，增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心，把消極心理轉(zhuǎn)化為積極心理，通過舒緩療護讓其享有安全感、舒適感，而減少抑郁與焦慮。

4.系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效評價

對于采用系統(tǒng)抗腫瘤治療的患者，目前大多采用實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor,RECIST）1.1 進(jìn)行療效評價。對于接受抗血管分子靶向治療的患者，可以聯(lián)合應(yīng)用mRECIST。對于接受免疫檢查點抑制劑治療的患者，也可以應(yīng)用實體腫瘤免疫療效評價標(biāo)準(zhǔn)（immune RECIST,iRECIST）[280]。

要點論述

（1）系統(tǒng)抗腫瘤治療的適應(yīng)證：CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌患者，不適合手術(shù)切除或TACE治療的CNLCⅡb期肝癌患者，TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌患者。

（2）一線抗腫瘤治療方案可以選擇阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物、多納非尼、侖伐替尼、索拉非尼或者含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療。

（3）二線抗腫瘤治療方案，在我國可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗。

（4）根據(jù)病情需要，可以應(yīng)用中醫(yī)中藥。

（5）在抗腫瘤治療的同時，抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程，同時酌情進(jìn)行保肝利膽、支持對癥治療等。

（六）肝癌自發(fā)破裂的治療

肝癌自發(fā)破裂是肝癌潛在的致死性并發(fā)癥，單純保守治療在院病死率極高，但并非影響患者長期生存的決定因素。因此，在最初搶救成功后，應(yīng)充分評估患者血流動力學(xué)、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂個體化治療方案[281-285]。

1.對于肝腫瘤可切除、肝臟儲備功能良好、血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者，首選手術(shù)切除[286,287]（證據(jù)等級2，推薦A）。

2.對于肝臟儲備功能差，血流動力學(xué)不穩(wěn)定、無手術(shù)條件的患者，可以選擇TAE[288]（證據(jù)等級4，推薦B）。

3.受急診條件限制，肝功能及肝腫瘤情況無法充分評估，可以先行TAE，結(jié)合后續(xù)評估再選擇相應(yīng)治療方案，若能行二期手術(shù)切除可以獲得顯著的生存獲益[286]（證據(jù)等級3，推薦A）。

4.肝癌自發(fā)破裂是手術(shù)后的高危復(fù)發(fā)因素，術(shù)中應(yīng)充分的沖洗腹腔、術(shù)后予輔助治療；術(shù)后單純腹膜轉(zhuǎn)移的患者可以考慮行積極根治性切除[289]（證據(jù)等級3，推薦C）。

五、聲明

本指南的編撰工作獨立于任何贊助單位，并且所有編寫人員都承諾過編撰內(nèi)容與是否受到資助無關(guān)。

附錄1

附錄2

附錄3

肝癌的新型標(biāo)志物與分子分型介紹

近年來，“液體活檢”（Liquid biopsy）包括循環(huán)游離微RNA（Circulating cell-free microRNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating tumor cell,CTC ）、循環(huán)腫瘤DNA（Circulating tumor DNA,ctDNA）等，在腫瘤早期診斷和療效評價等方面展現(xiàn)出重要價值。肝癌“液體活檢”也取得較多進(jìn)展，相比于血清AFP等臨床常用血清學(xué)分子標(biāo)志物可能具有更高的靈敏度和特異性[290]。

CTC檢測可以成為一種肝癌預(yù)后預(yù)測和療效評價的臨床新工具[291,292]。有報道，外周血EpCAM+CTC具有干細(xì)胞樣特性，是肝癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測指標(biāo)[293]；檢測CTC對經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)治療后及放射治療后肝癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展具有預(yù)測作用[294]；不同部位的CTC能預(yù)測不同轉(zhuǎn)移類型[295]；動態(tài)檢測CTC可以用于監(jiān)控肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。

ctDNA是由腫瘤釋放至外周血的特異性突變DNA片段，能夠反應(yīng)腫瘤的基因組信息，可以用于早期診斷、監(jiān)測腫瘤進(jìn)展及對治療反應(yīng)等。有報道，ctDNA用于肝癌早期診斷的靈敏度和特異性均優(yōu)于血清AFP[296,297]，還可以反映肝癌術(shù)后動態(tài)變化[298,299]。也有報道，利用特定基因表觀遺傳修飾特征，如甲基化[300]、5-hmc[301]等也可以用于肝癌早期診斷。

基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組及蛋白組學(xué)等的研究為肝癌的分子分型提供了依據(jù)，這些不同的分子分型反映了肝癌不同的生物學(xué)背景，對肝癌患者療效的預(yù)測和治療的選擇有重要影響[302]。目前，可以將中國肝癌患者分為3個亞型，即代謝驅(qū)動型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅(qū)動型[303]；或3種蛋白質(zhì)組亞型，即S-Ⅰ、S-Ⅱ和S-Ⅲ型[304]。

附錄4

附錄5

門靜脈癌栓分型

程氏分型[305]：

Ⅰ型，門靜脈癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；

Ⅱ型，門靜脈癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；

Ⅲ型，門靜脈癌栓侵犯至門靜脈主干；

Ⅳ型，門靜脈癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；

Ⅰ0型，術(shù)后病理學(xué)診斷門靜脈微血管侵犯。

日本肝癌研究學(xué)會的Vp分型[306]：

Vp1，門靜脈癌栓局限于門靜脈二級分支以遠(yuǎn)；

Vp2，門靜脈癌栓侵犯門靜脈二級分支；

Vp3，門靜脈癌栓侵犯門靜脈一級分支；

Vp4，門靜脈癌栓侵犯門靜脈主干或?qū)?cè)一級分支。

附錄6

經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療進(jìn)展

（1）HAIC：作為一種動脈內(nèi)灌注化療的介入治療方式，HAIC目前尚未形成統(tǒng)一治療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，療效差異較大。日本多中心、RCTⅡ期臨床試驗研究（SCOOP-2試驗）對比順鉑HAIC序貫索拉非尼與標(biāo)準(zhǔn)索拉非尼單藥治療晚期肝癌患者，結(jié)果顯示HAIC聯(lián)合治療組的中位生存期為10個月，對比索拉非尼單藥治療組的15.2個月，療效不理想。HAIC聯(lián)合治療組中有23%的患者由于一般狀況惡化而無法在HAIC后接受任何進(jìn)一步的治療[307]。多中心隨機三期試驗（SILIUS試驗）除證實了該前瞻性隨機Ⅱ期試驗的陰性結(jié)果外，還測試了不同的HAIC方案（低劑量順鉑-氟尿嘧啶）聯(lián)合索拉非尼對比索拉非尼單藥治療日本晚期肝癌患者，同樣為陰性結(jié)果[308]。因此，多數(shù)日本專家討論意見：單獨化療或聯(lián)合靶向藥均無可證實的療效，HAIC不宜作為晚期肝癌的治療方式（證據(jù)等級2，推薦B）。近年來我國學(xué)者采用mFOLFOX為基礎(chǔ)的灌注方案使HAIC療效得以提高。有研究表明，HAIC治療對于多次TACE治療產(chǎn)生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、外科術(shù)后存在高危復(fù)發(fā)、肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者，療效優(yōu)于索拉非尼治療[117,121,309]（證據(jù)等級2，推薦B）；對肝癌伴門靜脈癌栓患者（CNLCⅢa期）采用HAIC聯(lián)合索拉非尼治療療效明顯優(yōu)于單純索拉非尼治療。與TACE類似，mFOLFOX-HAIC對部分腫瘤最大徑>7 cm，初始不適合外科手術(shù)切除的肝癌患者，有助于轉(zhuǎn)化，但一般建議連續(xù)完成4次或以上的HAIC治療才能達(dá)到轉(zhuǎn)化治療的機會。

（2）TACE預(yù)后的術(shù)前預(yù)測模型：①“Six-andtwelve”模型：即腫瘤大小+數(shù)量之和≤6，>6且≤12，>12。該模型對接受TACE治療的肝癌患者進(jìn)行個體化預(yù)后評估和危險分層，患者的風(fēng)險分層不同，其中位生存時間差異顯著。因此，使用“Six-and-twelve”模型，能為肝癌患者TACE術(shù)前提供術(shù)后預(yù)期生存的參考值，輔助患者選擇不同的治療方式[310]（證據(jù)等級2，推薦A）。② TACE的預(yù)后列線圖模型：包含門靜脈侵犯、腫瘤數(shù)目、腫瘤包膜、血清AFP、谷草轉(zhuǎn)氨酶、ICG-R15等因素。該模型經(jīng)868例肝癌患者驗證，其預(yù)測生存相關(guān)的C指數(shù)達(dá)0.755[311]。因此，使用上述兩種模型能為肝癌患者TACE術(shù)前提供術(shù)后預(yù)期生存的參考值，輔助患者選擇不同的治療方式。③“TACEpredict”模型：是針對肝癌TACE人群，可以在術(shù)前應(yīng)用并在術(shù)后再次校準(zhǔn)的個體化預(yù)后評估和危險分層模型。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤數(shù)目與直徑、AFP、白蛋白、膽紅素、血管侵犯、病因是TACE術(shù)前患者的預(yù)后因素；腫瘤數(shù)目與直徑、AFP、膽紅素、血管侵犯及影像學(xué)應(yīng)答是TACE術(shù)后患者的預(yù)后因素。據(jù)此建立了Pre-TACE-Predict模型和Post-TACE-Predict模型，該模型可分別在TACE術(shù)前和術(shù)后計算患者生存概率。Pre-TACE-Predict模型和Post-TACE-Predict模型的預(yù)測能力優(yōu)于HAP和mHAPⅢ評分。Post-TACE-Predict模型能夠在術(shù)后對患者進(jìn)行進(jìn)一步預(yù)后評估和危險分層，并有助于輔助TACE后續(xù)的治療決策，對指導(dǎo)臨床實踐具有重大意義[312]。

（3）TACE/HAIC聯(lián)合分子靶向、免疫治療：TACTICSⅡ期臨床研究表明，TACE聯(lián)合索拉非尼對比單純TACE，聯(lián)合組的PFS有明顯改善（22.8個月vs.13.5個月，P=0.02）[313]，但最終OS未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異（36.2個月vs.30.8個月，P=0.40）（證據(jù)等級2，推薦B）。TACE/HAIC等可能影響腫瘤微環(huán)境，聯(lián)合分子靶向藥物或免疫治療等已經(jīng)顯示出良好的治療前景，但目前多為小樣本，循證醫(yī)學(xué)級別不高的研究，尚需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步明確[314]。

附錄7

肝癌外放射治療正常組織具體耐受劑量參考

（1）立體定向放射治療：①肝功能Child-Pugh A級，放射治療分次數(shù)3～5 Fx，正常肝體積[肝臟體積-大體腫瘤體積，Liver-GTV]>700 ml或>800 ml，Liver-GTV平均劑量分別<15 Gy或<18 Gy；放射治療分次數(shù)6 Fx，Liver-GTV體積>800 ml，平均劑量<20 Gy；每次腫瘤分割劑量4～8 Gy，Liver-GTV平均劑量<23 Gy為安全劑量[315,316]（證據(jù)等級2，推薦A）。②亞洲肝癌患者常伴有肝硬化和脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致胃腸道瘀血和凝血功能差，胃腸道的放射耐受劑量低于RTOG推薦的劑量[317]；目前文獻(xiàn)及專家共識認(rèn)為，放射治療分次數(shù)3～5 Fx，胃和小腸最大劑量均應(yīng)<22.2～35 Gy，最佳<30 Gy。③放射治療分次數(shù)3～5 Fx，雙腎平均劑量最佳<10 Gy，脊髓最大劑量<21.9～30 Gy，最佳<18～23 Gy[318]。

（2）常規(guī)分割劑量放射治療：①肝功能Child-Pugh A級，Liver-GTV平均劑量<28～30 Gy；肝功能Child-Pugh B級者，肝臟對射線的耐受量明顯下降，最佳<6 Gy,避免肝功能Child-Pugh C級患者行肝區(qū)放射治療[209,316]。②胃和小腸最大劑量均應(yīng)<54 Gy，胃V45<45%，小腸V50≤5%。③雙腎平均劑量≤15 Gy，如一側(cè)腎臟平均劑量大于19 Gy，則另一側(cè)腎臟盡量避開；脊髓最大劑量<45 Gy[315]。

附錄8

正在進(jìn)行與免疫檢查點抑制劑有關(guān)的研究（部分）

納武利尤單抗：Ⅰ、Ⅱ期研究Checkmate 040 表明，納武利尤單抗用于既往使用索拉非尼的肝癌患者，mOS達(dá)到15.6個月，其中亞洲患者的中位OS為14.9個月；無論PD-L1表達(dá)陽性或陰性，均可以獲得臨床緩解[319]。因此，美國FDA有條件批準(zhǔn)了納武利尤單抗二線治療肝癌。推薦劑量為一次 3 mg/kg或240 mg、每2周1次；或者1次480 mg、每4周1次。但是，Ⅲ期研究Checkmate 459，即比較納武利尤單抗對比索拉非尼一線治療肝癌，2020年1月公布的結(jié)果納武利尤單抗中位OS和PFS均有延長趨勢，但并沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的終點。納武利尤單抗中位OS 16.4個月，索拉非尼14.7個月（HR0.85,95%CI:0.72～1.00,P=0.0522）[320]。2021年4月FDA 撤回納武利尤單抗二線治療肝癌適應(yīng)證。

帕博利珠單抗：Ⅱ期研究Keynote224表明，帕博利珠單抗用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無法耐受索拉非尼治療、肝功能Child-Pugh A級肝癌患者，客觀緩解率17%、疾病穩(wěn)定率44%、中位PFS 為4.9個月、中位OS為12.9個月[260]。因此，美國FDA有條件批準(zhǔn)了帕博利珠單抗二線治療肝癌。用法為1次200 mg、每3周1次。但是，2019年2月Ⅲ期研究Keynote240結(jié)果揭曉，帕博利珠單抗聯(lián)合最佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療二線治療肝癌，OS和PFS均有所延長，但未達(dá)到預(yù)設(shè)的終點[321]。2021年9月，針對接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療、采用帕博利珠單抗二線治療亞太區(qū)肝癌患者的臨床研究Keynote394宣布獲得陽性結(jié)果，其主要終點OS和次要終點PFS、ORR均達(dá)到陽性[322]，具體數(shù)據(jù)將在后續(xù)學(xué)術(shù)會議予以公布。

卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼：全國多中心的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肝細(xì)胞癌（RESCUE）的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示[257,323]，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于肝細(xì)胞癌一線治療組的ORR為34.3%，mPFS為5.7個月，中位OS為20.1個月；二線治療組的ORR為22.5%，中位PFS為5.5個月，中位OS為21.8個月（證據(jù)等級3，推薦B）。用法為阿帕替尼250 mg 每天1次，卡瑞利珠單抗200 mg（體重≥50 kg）或3 mg/kg（體重 <50 kg），每2周1次。

侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療不可切除肝癌患者的Ⅰb期研究，旨在評估聯(lián)合治療的有效性和安全性[324,325]。共納入了104例患者，研究結(jié)果顯示根據(jù)mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)ORR為46.0%，mPFS為9.3個月，根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)ORR為36.0%，mPFS為8.6個月。mOS為22個月（證據(jù)等級3，推薦B）。同時毒性是可控的，沒有意外的安全信號，最常見的3級治療相關(guān)的不良事件是高血壓（17%）。推薦用法為侖伐替尼12 mg（體重≥60 kg）或8 mg（體重<60 kg），每日一次；帕博利珠單抗200 mg，每3周1次。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗（LEAP-002）正在進(jìn)行中。

卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4全身化療：卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案或GEMOX方案一線治療晚期肝癌患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示[326]，在肝癌隊列34例可評估的患者中，ORR為26.5%，DCR為79.4%，mPFS為5.5個月，mDOR未達(dá)到。最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少，多為1～2級，耐受性良好且安全可控（證據(jù)等級4，推薦B）。目前評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4與對比標(biāo)準(zhǔn)療法（索拉非尼或FOLFOX4）在晚期肝癌一線治療中作用的Ⅲ期臨床研究正在開展中。

伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗：基于Check-Mate040研究，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（納武利尤單抗1 mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3 mg/kg治療，每3周1次，連續(xù)用藥4個周期后，序貫納武利尤單抗240 mg每2周1次）被FDA批準(zhǔn)用于索拉非尼治療失敗或無法耐受索拉非尼的肝癌患者[261]（證據(jù)等級3，推薦B）。2021年3月更新的長期隨訪結(jié)果顯示[327]，共納入148例患者，中位隨訪至少44個月，患者隨機分為三組，A組：納武利尤單抗1 mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3 mg/kg治療，每3周1次，連續(xù)用藥4個周期后，序貫納武利尤單抗240 mg，每2周1次；B組：納武利尤單抗3 mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗1 mg/kg治療，每3周1次，連續(xù)用藥4個周期后，序貫納武利尤單抗240 mg，每2周1次；C組：納武利尤單抗3 mg/kg，每2周1次，聯(lián)合伊匹木單抗1 mg/kg，每6周1次。三組的ORR（BICR RECIST1.1）分別為32%、31%和31%，中位OS分別為22.2個月、12.5個月和12.7個月；三組的36個月OS率分別為42%、26%和30%。A組免疫治療相關(guān)不良事件發(fā)生率高于B組和C組。最常見的是皮疹、肝炎和腎上腺功能不全。大多數(shù)免疫治療相關(guān)不良事件是可逆且可控的。

曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗：Study22的Ⅱ期隨機擴展隊列研究旨在評價曲美木單抗（T）聯(lián)合度伐利尤單抗（D）治療不可手術(shù)切除的肝癌的療效[328]。納入索拉非尼給藥后進(jìn)展、不耐受或患者拒絕索拉非尼治療，肝功能Child-Pugh A級的不可手術(shù)切除的肝癌患者332例。研究分為四組，T300+D（T 300 mg 1次給藥聯(lián)合D 1500 mg每4周一次）；T75+D（T 75 mg4次給藥聯(lián)合D 1500 mg每4周一次）；單藥D（D 1500 mg每4周1次）；單藥T（T 750 mg每4周1次，7次單獨給藥，之后每12周1 次）。結(jié)果顯示，單獨給藥或聯(lián)合治療均沒有發(fā)現(xiàn)超出已有安全數(shù)據(jù)的新的安全隱患。對大部分是二線治療的肝癌患者，單次、啟動劑量的曲美木單抗聯(lián)合每4周一次的度伐利尤單抗（T300+D組）顯示出良好的臨床活性。在T300+D組中，RECIST v1.1的已證實的ORR為24%（中位DOR，未達(dá)到）。T300+D組中位OS為18.73個月。所有治療組中，T300+D的收益風(fēng)險平衡最佳（證據(jù)等級3，推薦B）。主要不良反應(yīng)為皮膚毒性，谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和淀粉酶升高等。目前比較T300+D和D與索拉非尼一線治療晚期肝癌的療效的Ⅲ期HIMALAYA研究正在進(jìn)行中。

安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗：一項安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的Ⅰb/Ⅱ期研究共入組31例患者，截至2020年12月31日，有29例患者療效可評估，根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的ORR為31.0%，DCR為82.8%。中位PFS為8.8個月，中位OS尚未達(dá)到，6個月和12個月的OS率分別為93.2%和69.0%（證據(jù)等級4，推薦C）。所有級別不良反應(yīng)的發(fā)生率為90.3%，3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為19.4%，其中發(fā)生率較高的為皮疹和高血壓[329]。目前派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅲ期研究（ALTNAK105-Ⅲ-02）正在進(jìn)行中。

免疫檢查點抑制劑單藥及聯(lián)合治療的研究在肝癌領(lǐng)域尤為活躍。本指南的后期版本也會根據(jù)相應(yīng)的研究結(jié)果及循證級別做出相應(yīng)的修改。

附錄9

原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)編寫專家委員會

名譽主任委員：湯釗猷、劉允怡、陳孝平、王學(xué)浩、孫燕、鄭樹森、董家鴻、滕皋軍、竇科峰

主任委員：樊嘉

副主任委員：秦叔逵、蔡秀軍、周儉、沈鋒、王偉林、蔡建強、李強、陳敏山

內(nèi)科及局部治療組組長：秦叔逵

副組長：任正剛、曾昭沖、梁萍

介入治療學(xué)組組長：滕皋軍

副組長：韓國宏、顏志平、王茂強、劉瑞寶、陸驪工

外科學(xué)組組長：周儉

副組長：周偉平、別平、劉連新、文天夫、匡銘

影像學(xué)組組長：曾蒙蘇

副組長：梁長虹、陳敏、嚴(yán)福華、王文平、侯金林

病理學(xué)組組長：叢文銘

副組長：紀(jì)元、云徑平

委員（按姓氏拼音排序）：

白雪莉、蔡定芳、陳衛(wèi)霞、陳擁軍、成文武、程樹群、代智、戴朝六、郭文治、郭亞兵、花寶金、黃曉武、莢衛(wèi)東、李秋、李濤、李汛、李亞明、李曄雄、梁軍、凌昌全、劉嶸、劉天舒、劉秀峰、盧實春、呂國悅、毛一雷、孟志強、彭濤、任偉新、施國明、石洪成、石明、史穎弘、宋天強、孫惠川、陶開山、王建華、王葵、王魯、王文濤、王曉穎、王征、王志明、向邦德、肖永勝、邢寶才、徐建明、楊甲梅、楊建勇、楊業(yè)發(fā)、楊云柯、葉勝龍、尹震宇、曾勇、張必翔、張博恒、張雷達(dá)、張水軍、張倜、張艷橋、趙明、趙永福、鄭紅剛、周樂杜、朱繼業(yè)、朱康順

秘書長:周儉、孫惠川、王征

秘書:劉嶸、史穎弘、肖永勝、張嵐、楊春、吳志峰、代智

（參考文獻(xiàn)略）