王育苗，李 玥，趙 靜

0 引言

近年來，免疫療法在腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展，成為抗癌的重要手段之一。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(Programmed cell death protein 1，PD-1)抑制劑帕博利珠單抗是適應(yīng)證非常廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitor，ICI)[1]。2018年7月25日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)正式批準(zhǔn)帕博利珠單抗在中國(guó)的上市申請(qǐng)，用于黑色素瘤的一線治療，隨后又陸續(xù)批準(zhǔn)肺癌、食管癌相關(guān)適應(yīng)證，為中國(guó)癌癥患者帶來了曙光。然而，帕博利珠單抗可引起免疫相關(guān)的不良反應(yīng)(Immune-related adverse events，irAEs)，其中重癥肌無(wú)力(Myasthenia gravis，MG)是其罕見但嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs[2]。由于該藥上市時(shí)間較短，尤其是國(guó)內(nèi)安全性數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏，所以，對(duì)其不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及分析尤為重要。本研究檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中帕博利珠單抗致MG的相關(guān)個(gè)案報(bào)道，分析帕博利珠單抗致MG的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索CNKI、萬(wàn)方、VIP、PubMed、Medline、Elsevier和 Springer等數(shù)據(jù)庫(kù)，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“帕博利珠單抗”、“重癥肌無(wú)力”、“不良反應(yīng)”、“致”，英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“pembrolizumab”、“adverse reaction”、“myasthenia gravis”、“induced”或“related”等。檢索時(shí)間為2014年9月至2021年1月、國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于帕博利珠單抗致MG的個(gè)案報(bào)道。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確不良反應(yīng)為帕博利珠單抗所致MG相關(guān)文獻(xiàn)；②性別、年齡、診斷疾病、MG 病史、MG 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后等信息相對(duì)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非不良反應(yīng)(ADRs)個(gè)案病例的臨床研究、臨床療效觀察、綜述；②ADRs表述不清晰的病例、重復(fù)病例、無(wú)法判斷藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的病例。

1.2 方法 采用回顧性分析的方法，對(duì)納入文獻(xiàn)的信息，包括患者性別、年齡、MG 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 共納入文獻(xiàn)16篇[3-18]，涉及17個(gè)案例。其中男11例(64.7%)、女6例(35.3%)，男女比例為1.6∶1。發(fā)生不良反應(yīng)的年齡為34～83歲，平均年齡(67.6±12.0)歲，60歲以上發(fā)生不良反應(yīng)的患者14例(82.4%)，具體分布見表1。病例診斷為肺癌4例(23.5%)，胸腺癌3例(17.6%)，黑色素瘤2例(11.8%)，膀胱癌2例(11.8%)，腎盂輸尿管癌、結(jié)腸癌、間皮瘤各1例(5.9%)；既往有MG病史2例(11.8%)，新發(fā)MG 15例(88.2%)。具體情況見表2。

表1 患者性別與年齡分布情況

2.2 MG發(fā)生時(shí)間與臨床表現(xiàn) 6例(35.3%)在應(yīng)用帕博利珠單抗后的2～4周內(nèi)發(fā)生MG，9例(52.9%)在用藥后4～8周內(nèi)發(fā)生，在2周內(nèi)、8周后各發(fā)生1例(5.9%)。具體情況見表2。17例個(gè)案報(bào)道均描述了帕博利珠單抗致 MG 的臨床表現(xiàn)，其中11例出現(xiàn)眼瞼下垂(64.7%)，7例出現(xiàn)視力模糊或復(fù)視(41.2%)，7例出現(xiàn)頸部或四肢無(wú)力(41.2%)，5例出現(xiàn)吞咽困難(29.4%)。6例出現(xiàn)呼吸困難(35.3%)，為美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)(Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA)分級(jí)為5級(jí)的嚴(yán)重肌力減退，進(jìn)行了氣管插管或無(wú)創(chuàng)正壓機(jī)械通氣。4例伴有心臟癥狀(23.5%)，表現(xiàn)為肌鈣蛋白升高，心電圖、超聲心電圖的異常等，其中1例因心臟驟停而死亡。具體情況見表 2。

2.3 相關(guān)檢查 在17例患者中，14例(82.4%)進(jìn)行了抗乙酰膽堿受體抗體 (Anti-acetylcholine receptor antibody，ARAB)檢測(cè)，其中9例ARAB檢測(cè)值為0.77～13.9 nmol/L，均超過正常值(0.2 nmol/L)，5例未檢測(cè)出ARAB。12例(70.6%)進(jìn)行了肌酸激酶(Creatine kinase，CK)檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果為1 817～7 765 U/L，均超過正常值(24～195 U/L)。具體情況見表 2。

2.4 治療和轉(zhuǎn)歸 17例患者出現(xiàn)MG后，全部給予糖皮質(zhì)激素治療，9例(52.9%)給予血漿置換 (Plasma exchange，PE)，9例(52.9%)給予靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIg)，7例(41.2%)給予吡啶斯的明，3例(17.6%)給予有創(chuàng)正壓通氣(Invasive positive pressure ventilation，IPPV)，3例(17.6%)給予無(wú)創(chuàng)正壓通氣(Non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV)，2例(11.8%)給予免疫抑制劑，1 例(5.9%)接受其他相關(guān)治療。10例(61.1%)給予相應(yīng)治療后好轉(zhuǎn)，其中4例未提及治療后出現(xiàn)緩解的時(shí)間，另6例MG均于30周內(nèi)好轉(zhuǎn)；2 例(11.8%)分別于第14周、第16 周痊愈；另外5例(29.4%)患者死亡，4例在3周內(nèi)，1例未提及具體時(shí)間。具體見表2。

2.5 藥物再暴露 17例MG個(gè)案報(bào)道中，2 例(11.8%)經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)使用帕博利珠單抗抗腫瘤治療，同時(shí)服用皮質(zhì)類固醇類藥物緩解MG的癥狀，其余患者均未再次使用。具體情況見表 2。

3 討論

隨著帕博利珠單抗新適應(yīng)證的獲批，其適用人群將不斷擴(kuò)大。由于在中國(guó)上市時(shí)間較短，關(guān)于其引起 MG的公開發(fā)表的個(gè)案病例報(bào)道有 17例，國(guó)內(nèi)僅1例報(bào)道，可供借鑒的案例較少，因此，不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和分析尤為重要。

表2 不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道統(tǒng)計(jì)表

3.1 不良反應(yīng)發(fā)生率 由于缺乏前瞻性隊(duì)列研究，目前尚無(wú)法評(píng)估帕博利珠單抗致MG的真實(shí)發(fā)生率。一項(xiàng)包含59項(xiàng)臨床研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑致神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率為6.1%[19]，約0.2%～0.4%發(fā)生嚴(yán)重(3～4級(jí))的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs[20]。PD-1抑制劑致MG的發(fā)生率約為0.12%～0.2%[21]。在FDA公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目(Open-FDA)中檢索帕博利珠單抗上市后的不良反應(yīng)報(bào)告，截至2020年11月17日，帕博利珠單抗不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)告24 163份，其中MG 150份，發(fā)生率為0.62%。盡管神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率低于其他系統(tǒng)，但是不排除因誤診或忽視而漏報(bào)，影響了真實(shí)的發(fā)生率。本研究中，帕博利珠單抗治療后MG急性發(fā)病并迅速進(jìn)展，4例(23.8%)患者3周內(nèi)死亡，因此，不能因?yàn)榘l(fā)病率低而忽視其重要性。

3.2 不同性別、年齡、基礎(chǔ)疾病患者M(jìn)G發(fā)生情況 在17例帕博利珠單抗致MG患者中，男性(64.7%)多于女性(35.3%)，可能與免疫性別差異有關(guān)，基于不同性別的基因、激素水平、微生物組成等復(fù)雜原因，對(duì)帕博利珠單抗產(chǎn)生了不同的調(diào)節(jié)作用。Meta分析顯示，對(duì)于不同性別，ICI的療效存在差異，男性比女性獲益更大[22]。性別差異需要進(jìn)一步研究以優(yōu)化治療和預(yù)判ADRs。60歲以上發(fā)生MG的患者14例，占82.4%，說明ADRs以老年人多見，老年患者由于機(jī)體功能衰退，導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，對(duì)藥物的耐受性更差，提示臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年人的監(jiān)護(hù)。17例患者的病例診斷包括膀胱癌、結(jié)腸癌等8個(gè)病種，為臨床實(shí)踐提供了參考。目前，CFDA僅批準(zhǔn)了帕博利珠單抗治療黑色素瘤、肺癌、食管癌的相關(guān)5個(gè)適應(yīng)證，提示臨床醫(yī)師選擇時(shí)避免超說明書用藥。

3.3 MG的發(fā)生時(shí)間、相關(guān)檢查與臨床表現(xiàn) 17例患者中，帕博利珠單抗致MG出現(xiàn)在治療的早期階段(治療后8周內(nèi))，出現(xiàn)了眼部癥狀、四肢無(wú)力等臨床表現(xiàn)。ICI-MG的患者常合并心肌炎，有文獻(xiàn)報(bào)道，30%的患者合并肌炎，25%的患者合并心肌炎[23]。心臟受累使患者病情發(fā)展更為迅速，死亡率更高，提示臨床早期識(shí)別的重要性，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)前8周內(nèi)MG相關(guān)癥狀的發(fā)生。17例MG個(gè)案報(bào)道中，12例(70.6%)患者出現(xiàn)了CK的升高，可能是由興奮-收縮耦聯(lián)損傷引起的[17]。檢測(cè)ARAB的患者中，5例(35.7%)ARAB陰性，研究發(fā)現(xiàn)，ICI誘導(dǎo)的MG患者可出現(xiàn)乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性或陰性[24]。CK值升高、ARAB陰性與自發(fā)性MG存在差異，提示臨床醫(yī)師在應(yīng)用帕博利珠單抗治療前后，注意監(jiān)測(cè)患者肌肉癥狀及CK值。

3.4 治療與預(yù)后 17例患者經(jīng)過膽堿酯酶抑制劑、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、IVIg或PLEX等治療，大部分好轉(zhuǎn)或痊愈。皮質(zhì)類固醇一般用于irAEs的治療[25]，但需要注意類固醇可能會(huì)加重MG，甚至誘發(fā)MG危象，同時(shí)需注意其可引起高血糖、高血壓、胃炎、骨質(zhì)疏松癥等ADRs。中、重度MG通常用IVIg或PLEX治療。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受IVIg或PLEX作為一線藥物治療ICI所致的MG，患者的預(yù)后優(yōu)于單純使用類固醇者[2]，早期使用比單獨(dú)使用類固醇效果更好。2020年MGFA 更新的MG管理共識(shí)[26]中推薦使用大劑量類固醇聯(lián)合PLEX進(jìn)行早期積極治療，或IVIg用于治療嚴(yán)重的MG。17例出現(xiàn)MG的患者中，5例患者死亡，其中3例死于MG危象引起的呼吸衰竭，由于MG危象以呼吸系統(tǒng)發(fā)生率高，提示臨床使用時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測(cè)呼吸及延髓功能。

3.5 藥物再暴露 17例患者中，2 例患者M(jìn)G癥狀緩解后，在皮質(zhì)類固醇類藥物維持治療期間，再次使用帕博利珠單抗，未再出現(xiàn)不良反應(yīng)。但是由于數(shù)據(jù)較少，無(wú)法得出確切的結(jié)論。帕博利珠單抗的再次啟用，需要綜合評(píng)估腫瘤的治療情況、身體狀態(tài)、ADRs等情況，臨床數(shù)據(jù)表明，所有重新激發(fā)或繼續(xù)使用ICI的患者都繼續(xù)接受了免疫抑制治療。

4 思考與展望

帕博利珠單抗致MG是一種嚴(yán)重且危及生命的不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)多樣化且病情迅速惡化。本研究雖只是進(jìn)行了個(gè)案文獻(xiàn)的匯總，樣本量小，文獻(xiàn)檢索過程中的選擇偏差不可避免地導(dǎo)致了解釋結(jié)論時(shí)的偏差，統(tǒng)計(jì)分析意義較為局限，但通過總結(jié)分析帕博利珠單抗致MG的發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)，亦可為臨床合理用藥提供依據(jù)。為了加強(qiáng)用藥安全性，臨床醫(yī)師和藥師需注意：(1)充分評(píng)估患者的利益與風(fēng)險(xiǎn)，意識(shí)到這種并發(fā)癥存在的可能性，提高警惕；(2)需要多學(xué)科(腫瘤科、神經(jīng)科等)的相互配合以及多模式的積極治療；(3)早期監(jiān)測(cè)和識(shí)別，開始使用帕博利珠單抗8周內(nèi)，密切監(jiān)測(cè)患者的眼部癥狀、肌力、呼吸及延髓功能等。