陳珣珣，陳 亮，賴曉宇，林育齊，魏 然（廣東省結(jié)核病控制中心，廣東廣州 510630）

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告，2019 年全球估算新發(fā)肺結(jié)核1 000 萬例，仍然保持非常緩慢的下降速度，成為除新冠肺炎外當(dāng)今世界最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。研究表明，結(jié)核病是一種與患者自身免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)的感染性疾病，免疫機(jī)制在肺結(jié)核病的發(fā)生及發(fā)展過程中有十分重要的作用[1]。目前臨床上治療結(jié)核病主要采用6 個(gè)月的常規(guī)化療方案，周期長，許多患者因難以堅(jiān)持全程而造成病情反復(fù)或耐藥。母牛分枝桿菌菌苗（商品名微卡菌苗）系用M vaccae經(jīng)高溫滅活純化凍干制成的特異性免疫調(diào)節(jié)劑，也是世界衛(wèi)生組織推薦的結(jié)核病免疫治療劑[2]。本課題前期研究中，采用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化6 個(gè)月治療(對(duì)照組)和常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合微卡超短程4個(gè)月方案(觀察組)治療的初治涂陰肺結(jié)核病患者，且對(duì)完成治療的患者進(jìn)行了24 個(gè)月的隨訪追蹤，取得較為滿意的結(jié)果[3]。本研究繼續(xù)觀察兩組5 a 的隨訪結(jié)果，對(duì)微卡輔助治療初治涂陰肺結(jié)核患者的遠(yuǎn)期效果進(jìn)一步分析。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

將2016年9月-2021年5月已完成4個(gè)月或6個(gè)月治療的廣州市白云區(qū)、江門市初治涂陰肺結(jié)核306例患者納入隨訪對(duì)象，其中采用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化6 個(gè)月治療(即2HRZE/4HR 治療方案)的152 例患者為對(duì)照組（男83 例，女69 例），平均年齡(42.0±16.3)歲；常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合微卡超短程4個(gè)月治療(即2HRZE/4HR聯(lián)合微卡注射方案)的154例患者為觀察組（男98例，女56例），平均年齡(41.0±13.2)歲。

1.2 方法

按照《初治涂陰活動(dòng)性肺結(jié)核病人免費(fèi)治療管理指南-試行》要求[4]，在前期的研究基礎(chǔ)下[3]，本研究對(duì)兩組共306 例已進(jìn)行治療的患者開展為期5 a 的隨訪管理。每次隨訪均進(jìn)行癥狀篩查以及影像學(xué)檢查，病灶較前有所進(jìn)展的需進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查，觀察兩組的惡化率與復(fù)發(fā)率。

1.3 觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）完成治療患者標(biāo)準(zhǔn)：完成微卡輔助治療4 個(gè)月方案判斷治愈患者；完成6 個(gè)月常規(guī)治療方案判斷治愈患者。（2）進(jìn)入隨訪管理期，對(duì)完成治療患者連續(xù)1、2、3、5 a 進(jìn)行癥狀篩查以及影像學(xué)檢查，病灶有進(jìn)展的進(jìn)行痰涂片檢查，綜合評(píng)定初治涂陰結(jié)核病患者免疫輔助治療超短程方案的遠(yuǎn)期療效。（3）復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)指的是痰涂片鏡檢抗酸桿菌陽性，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性并有10 個(gè)以上菌落生長；病灶進(jìn)展指的是胸片有明顯的病灶惡化（病灶較前明顯增多和/或空洞復(fù)張）；復(fù)發(fā)指的是影像學(xué)觀察基礎(chǔ)上病灶有所進(jìn)展同時(shí)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用校正χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 完成隨訪患者例數(shù)

剔除失訪、丟失、中斷治療無法完成隨訪者，最終完成5 a隨訪的有137例患者（對(duì)照組79例，觀察組58例），第1、2、3、5 年隨訪率分別是94.1%、73.9%、68.6%、44.8%，見表1。

表1 2016-2021年完成隨訪患者例數(shù) 例(%)

2.2 隨訪影像學(xué)檢查結(jié)果

1、2、3、5a觀察組病灶惡化率分別為3/123(2.4%)、1/98(1.0%)、0、0，對(duì)照組分別為4/162(2.5%)、2/128(1.5%)、3/108(2.7%)、0，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 隨訪復(fù)發(fā)情況分析

對(duì)影像學(xué)檢查較前惡化征象的患者進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查，兩組在1、2、3、5 a 內(nèi)的復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組隨訪復(fù)發(fā)情況比較 例(%)

3 討論

結(jié)核病是以細(xì)胞免疫水平低下為特征的慢性傳染性疾病[1]。近年來，對(duì)于免疫輔助治療肺結(jié)核的研究不少，細(xì)胞免疫功能低下與結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，微卡能夠改善細(xì)胞免疫功能，提高血清的結(jié)核抗體水平，能夠有效促進(jìn)病灶的吸收及空洞的閉合[5]。前期研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療觀察組患者CD4T 淋巴細(xì)胞較對(duì)照組遞增趨勢(shì)更為明顯[6]，表明母牛分枝桿菌菌苗能顯著增強(qiáng)肺結(jié)核患者的細(xì)胞免疫功能，通過進(jìn)一步改善肺結(jié)核病患者的細(xì)胞免疫功能，使減低的細(xì)胞免疫功能的機(jī)體恢復(fù)正常，免疫機(jī)制的參與配合強(qiáng)有力的抗結(jié)核藥物，更徹底殺滅殘存的結(jié)核分枝桿菌，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。

在近期療效得到保證的基礎(chǔ)上，遠(yuǎn)期效果也是證明方案安全可行的必要條件之一，但長期隨訪的實(shí)施和開展難度相當(dāng)大，因此對(duì)于免疫干預(yù)治療肺結(jié)核的相關(guān)方案的長期隨訪鮮有報(bào)道。周玉成等[8]對(duì)微卡輔助治療耐多藥肺結(jié)核療效觀察的2 a 隨訪結(jié)果表明，微卡輔助治療后復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組。本課題前期研究結(jié)果顯示兩組肺結(jié)核患者治療結(jié)束時(shí)在2 月末病灶明顯吸收率與空洞閉合率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組在2 月末病灶吸收率明顯高于對(duì)照，充分說明聯(lián)用微卡與常規(guī)的治療方案相比，近期療效更明顯，病灶吸收更快；對(duì)完成治療的患者進(jìn)行6、12 個(gè)月的近期隨訪，復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。本次隨訪結(jié)果表明，無論是肺部病灶吸收率還是復(fù)發(fā)率的比較，兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與盧水華等[10]報(bào)道的結(jié)果基本一致，提示微卡輔助治療涂陰肺結(jié)核患者，不僅可以有效縮短療程，遠(yuǎn)期療效也值得肯定。這可能與應(yīng)用微卡后增強(qiáng)細(xì)胞免疫和輔助提高了化療藥物效果，使病灶內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)殘留的頑固結(jié)核桿菌消除的更為徹底，并隨著患者細(xì)胞免疫功能的提高，對(duì)外界結(jié)核桿菌的抵抗力增加，降低再次感染的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[11]。

盡管涂陰肺結(jié)核不是主要的傳染源,卻是潛在的傳染源,其在結(jié)核病的傳播和致病方面，也是造成結(jié)核病流行的重要因素。復(fù)發(fā)率下降，療程縮短，不僅對(duì)臨床有重要意義，產(chǎn)生的社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益更是值得進(jìn)一步研究的，具有十分重要的預(yù)防和控制結(jié)核病流行的意義。本研究也有一定的局限性和不足，由于項(xiàng)目實(shí)施地區(qū)包括廣州市白云區(qū)、江門市，白云區(qū)患者以流動(dòng)人口居多，居住地或者工作地點(diǎn)變動(dòng)頻繁，部分已離開當(dāng)?shù)厍衣?lián)系方式已更改無法獲得信息，尤其2020 年受新冠疫情影響，部分患者滯留在異地?zé)o法完成復(fù)查，在當(dāng)?shù)貦z查意愿配合度也迅速下降。項(xiàng)目組將繼續(xù)動(dòng)員未能到位的患者盡量在當(dāng)?shù)赝瓿蓮?fù)查。而且，微卡作為一種藥物制劑，如若需要用于臨床，其長期使用的安全性、在不同病種間的量效關(guān)系或最適劑量、與其他抗結(jié)核藥物或菌苗間的相互作用及不同種群之間的療效差異等也是適合應(yīng)用推廣的考慮因素。此前研究結(jié)果顯示，微卡輔助治療不良反應(yīng)如出現(xiàn)發(fā)熱和注射部位局部硬結(jié)現(xiàn)象等均可以通過對(duì)癥治療后治愈，其他不良反應(yīng)如胃腸反應(yīng)、肝功能異常等與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]，但下一步仍應(yīng)有效結(jié)合目前已完成的其他類型輔助治療其他類型肺結(jié)核患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)微卡在結(jié)核病預(yù)防性治療方面的有效性和安全性，以獲得其值得臨床推廣應(yīng)用的證據(jù)支持。