黃 慧，趙一璟，劉克冕，相萍萍，劉 超

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)藥研究院/國家中醫(yī)藥管理局癭病證治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210028

Graves ?。℅raves disease，GD）又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，是一種由B 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，T 細(xì)胞依賴的器官特異性自身免疫性疾病，是甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（簡稱甲亢）的主要病因，女性發(fā)病率高于男性，40～60歲是GD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高的年齡段［1-2］。

目前，Graves 甲亢的治療方式主要包括抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs，ATDs）治療、放射性碘治療及手術(shù)。相較于放射性碘治療及手術(shù)，ATDs 成為近年來Graves 甲亢治療的首選［3］。然而，ATDs 的治療仍存在諸多弊端，包括高復(fù)發(fā)率、治療周期長、甲狀腺腫大緩解率低等，對患者造成了經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)［4］。

Graves 甲亢屬中醫(yī)學(xué)“癭氣”“癭病”范疇。經(jīng)過多位中醫(yī)專家討論后認(rèn)為Graves 甲亢患者發(fā)病初期最常見的證型是心肝火旺證，并以此創(chuàng)立瀉火消癭方，可清肝瀉火，滋陰寧心。前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，本方聯(lián)合甲巰咪唑（methimazole，MMI）治療Graves 甲亢初治期療效顯著，可迅速控制患者甲亢癥狀，降低中醫(yī)證候評分及激素水平，縮短激素恢復(fù)正常時(shí)間，提高恢復(fù)率，減少甲巰咪唑劑量，且不良反應(yīng)少，具有臨床應(yīng)用價(jià)值［5-6］。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將Graves 病初治期心肝火旺證患者80 例按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組及治療組各40 例，兩組各脫落6 例患者，治療組中男7 例，女27 例；年齡26～58 歲，平均（37.5±17.25）歲。對照組中男6 例，女28 例；年齡20～62 歲，平均（31.00±13.50）歲。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)2007 年發(fā)布的《中國甲狀腺疾病診治指南》［7］中GD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床甲亢癥狀和體征；2）甲狀腺彌漫性腫大（觸診和B 超證實(shí)），少數(shù)患者可以無甲狀腺腫大；3）血清TSH 濃度降低，甲狀腺激素濃度升高；4）眼球突出和其他浸潤性眼征；5）脛前黏液性水腫；6）甲狀腺TSH 受體抗體（TRAb或TSAb）陽性。以上標(biāo)準(zhǔn)中，1）～3）項(xiàng)為診斷必備條件，4）～6）項(xiàng)為診斷輔助條件。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］相關(guān)內(nèi)容，主癥：頸前腫大，頭暈?zāi)垦?，目脹多淚，心悸不寧，煩躁易怒，手指震顫，口苦舌痛；次癥：多食消瘦，惡熱多汗，少寐多夢，倦怠乏力，口渴多飲；舌脈：舌質(zhì)紅，舌苔薄黃少津，脈弦數(shù)。符合主癥3項(xiàng)+次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合上述西醫(yī)學(xué)Graves 甲亢初治期診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）符合上述中醫(yī)學(xué)心肝火旺證診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）年齡18～70 歲，有獨(dú)立行為能力；4）了解本研究全過程，知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）妊娠或哺乳期婦女；2）有嚴(yán)重合并癥、并發(fā)癥者，或合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者，或過敏體質(zhì)及多種藥物過敏者；3）依從性差、失訪或無法提供相關(guān)材料者；4）同時(shí)接受其他臨床試驗(yàn)者。

1.5 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)1）依從性差，造成療效無法評估，或資料不完整，影響判斷者；2）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，嚴(yán)重過敏者或者藥物療效無法控制癥狀者；3）各種原因患者要求退出者；4）納入后發(fā)現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)者。

1.6 終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)1）受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，基于判斷，停止其臨床試驗(yàn)；2）病情加重，或出現(xiàn)其他難以處理的并發(fā)癥，應(yīng)作無效處理；3）出現(xiàn)重要偏差，如患者依從性差等情況；4）患者主觀要求退出研究。

1.7 治療方法

1.7.1 治療組 口服甲巰咪唑片（賽治，德國默克，國藥準(zhǔn)字J207078，規(guī)格：10 mg/片），治療期每日15～20 mg，減量期每日10～20 mg，小劑量維持期每日2.5～10 mg。瀉火消癭方，藥物組成：龍膽草10 g，夏枯草15 g，炒黃芩10 g，知母15 g，生地黃15 g，百合15 g，穿山龍15 g。每日1劑，水煎分2次服用，4周為1個(gè)療程，連續(xù)服用3個(gè)療程。

1.7.2 對照組 甲巰咪唑服用方法同治療組。合并用藥：1）除規(guī)定用藥外，治療期間禁止使用其他治療本病的藥物；2）若有合并疾病必須繼續(xù)服用的藥物或其他治療，必須記錄在病例報(bào)告表中。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 主要觀察指標(biāo) 記錄患者0、3、6、12 月甲狀腺功能：包括血清游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）以及促甲狀腺素受體抗體（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）；記錄患者0、12 月時(shí)甲狀腺體積及甲狀腺上動(dòng)脈流速（peak systolic velocity，PSV）。

1.8.2 安全性 1）一般體格檢查；2）血、尿、糞常規(guī)檢查：每4周檢測血常規(guī)1次，治療前、后各檢查尿、糞常規(guī)1 次；3）治療期間每4 周檢測肝功能1次，治療前后各檢查腎功能1次。

安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］：1 級(jí)：安全，無任何不良反應(yīng)。2 級(jí)：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需要做任何處理可繼續(xù)觀察。3級(jí)：有安全性問題，非嚴(yán)重不良反應(yīng)，處理后可繼續(xù)觀察。4級(jí)：因不良反應(yīng)中止服藥。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 分析數(shù)據(jù)，采用雙側(cè)檢驗(yàn)。組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；兩組治療前后比較呈正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺功能變化情況兩組患者治療后TSH 增高，F(xiàn)T3、FT4、TRAb 降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。組間比較，治療3 個(gè)月及治療后6、12個(gè)月TSH無明顯差異（P＞0.05）；治療3個(gè)月及治療后6、12個(gè)月治療組FT3、FT4水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后12 個(gè)月TRAb 水平組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后甲狀腺功能變化情況（±s）

表1 兩組患者治療前后甲狀腺功能變化情況（±s）

注：與治療前組內(nèi)比較，Δ表示P＜0.01；與對照組治療后比較，★表示P＜0.05，★★表示P＜0.01

指標(biāo)TSH（μIU/mL）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TRAb（mIU/mL）治療時(shí)間（月）0 3 6 12 0 3 6 12 0 3 6 12 0 3 6 12治療組（n=34）0.007±0.01 2.45±5.99Δ 1.69±3.27Δ 2.00±2.31Δ 17.17±14.14 4.38±1.64Δ★4.44±1.36Δ★★4.55±0.84Δ★★50.25±27.53 15.44±5.11Δ★14.33±5.35Δ★15.11±3.46Δ★9.07±14.27 5.04±7.41Δ 2.88±6.84Δ 2.07±2.13Δ★對照組（n=34）0.005±0.01 2.66±4.58Δ 1.63±2.51Δ 1.53±2.16Δ 17.55±14.42 5.05±3.31Δ 4.99±1.36Δ 4.98±1.13Δ 46.34±27.53 18.57±9.98Δ 16.09±2.92Δ 16.40±4.66Δ 8.99±12.84 6.21±9.06Δ 2.75±5.63Δ 2.97±3.98Δ Z=-0.447=-0.061=-0.515=-0.57=-0.258=-2.21=-2.711=-2.938=-0.552=-2.245=-2.204=-2.153=-0.325=-0.718=-0.704=-2.014 P 0.634 0.951 0.606 0.568 0.797 0.027 0.007 0.003 0.581 0.025 0.043 0.031 0.745 0.473 0.941 0.044

2.2 甲狀腺體積及PSV兩組各獲得21 例患者的甲狀腺上動(dòng)脈流速（peak systolic velocity，PSV）數(shù)據(jù)，治療組獲得26例、對照組獲得25例患者的甲狀腺體積數(shù)據(jù)。兩組患者治療后甲狀腺體積明顯縮小，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義異（P＜0.01）。組間比較，治療組治療后12個(gè)月甲狀腺體積明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后PSV 明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。組間比較，治療組治療后12 個(gè)月PSV 明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后甲狀腺體積及PSV比較（±s）

表2 兩組患者治療前后甲狀腺體積及PSV比較（±s）

注：與治療前組內(nèi)比較，Δ表示P＜0.01；與對照組治療后比較，★表示P＜0.05

組別治療組對照組Z P例數(shù)26 25治療時(shí)間（月）0 12 0 12甲狀腺體積（mL）29.97±11.53 20.96±7.57Δ★31.22±13.12 27.20±16.60Δ 1.977 0.046 PSV（m/s）0.72±0.26 0.47±0.17Δ★0.68±0.20 0.55±0.33Δ-1.976 0.048

2.3 MMI 使用劑量治療3 個(gè)月后治療組MMI 用藥劑量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療12 個(gè)月時(shí)兩組用藥劑量比較無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療期間MMI使用劑量比較（±s）

表3 兩組患者治療期間MMI使用劑量比較（±s）

注：兩組治療3 個(gè)月后比較，Z=-2.075、P=0.038，治療12月后比較，Z=-6.39、P=0.614

組別治療組對照組例數(shù)34 34治療時(shí)間（月）3 12 3 12 MMI（mg）7.5±5.0 5.0±2.5 10.0±6.3 5.0±2.5

2.4 FT3、FT4 恢復(fù)正常時(shí)間治療組FT3、FT4 恢復(fù)正常時(shí)間均較對照組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者FT3、FT4恢復(fù)正常時(shí)間比較（±s）月

表4 兩組患者FT3、FT4恢復(fù)正常時(shí)間比較（±s）月

注：★表示與治療組比較，P＜0.05

組別治療組對照組Z P例數(shù)34 34 FT3 3.09±0.29 3.32±0.47★-2.382 0.017 FT4 3.03±0.17 3.26±0.45★-2.719 0.007

2.5 TSH 超過正常上限情況治療3 個(gè)月時(shí)，治療組TSH 超過正常上限的人數(shù)多于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者TSH超過正常上限情況

2.6 TSH恢復(fù)正常例數(shù)治療12個(gè)月時(shí)，治療組TSH 恢復(fù)正?；颊呃龜?shù)多于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者TSH恢復(fù)正常例數(shù)比較

2.7 TRAb恢復(fù)正?；颊呃龜?shù)治療12個(gè)月時(shí)治療組TRAb 恢復(fù)正?；颊呃龜?shù)多于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組患者TRAb恢復(fù)正常例數(shù)比較

2.8 安全性分析治療12 個(gè)月時(shí)治療組患者發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)少于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表8。

表8 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

古代醫(yī)家多認(rèn)為Graves 甲亢與情志、外邪密切相關(guān)。近現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為情志抑郁與體質(zhì)素虛是本病發(fā)生的兩大主要病因，并且本病的治療不僅要分型，還要分期治療。瀉火消癭方以龍膽瀉肝湯為基礎(chǔ)化裁而成。其中龍膽草性大寒，善瀉肝經(jīng)之實(shí)火，為君藥，主清熱燥濕；夏枯草歸肝膽經(jīng)，性辛、苦、寒，善清熱瀉火，散結(jié)消腫；黃芩性苦、寒，善清熱燥濕、瀉火解毒。二者合而為臣，共奏清肝瀉火、清利濕熱之功。肝為血臟，肝經(jīng)有熱本易傷陰耗血，加用苦寒燥濕之品更耗其陰，且癭病日久，在損傷肝陰的同時(shí)也會(huì)傷及心陰，出現(xiàn)心悸、煩躁、脈數(shù)等癥。故用生地黃、百合、知母滋陰養(yǎng)血，標(biāo)本兼顧。反佐穿山龍活血舒筋即防君臣寒涼太過，又防陰傷血澀之變。

本研究發(fā)現(xiàn)，加用瀉火消癭方與MMI 單藥均對Graves 甲亢具有明顯治療作用，且聯(lián)合治療對FT3、FT4 的降低作用較MMI 單一用藥更強(qiáng)，但對TSH 的改善作用不具優(yōu)勢。遠(yuǎn)期有助于降低TRAb水平，縮小甲狀腺體積，減少甲狀腺局部血流，縮短FT3、FT4 達(dá)標(biāo)時(shí)間，有助于促進(jìn)患者盡快達(dá)到停藥指征。治療3 個(gè)月時(shí)可減少M(fèi)MI 用量。在減少藥物副作用方面并無顯著差異。

本研究還存在許多不足。首先，本研究為單中心研究，納入樣本有限，而且未觀察患者復(fù)發(fā)情況，未進(jìn)一步評估瀉火消癭方對Graves 甲亢患者是否有降低復(fù)發(fā)率的作用。其次，部分患者不能按時(shí)復(fù)診，可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。