梁高 余薇 張明星 劉姝芩 鄔穎華 謝明國

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝臟最常見的原發(fā)惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌的75%～85%[1]。目前肝切除術和肝移植術仍然是HCC 的主要治療方式[2-3]，但肝切除術后有15.0%～57.1%的病人出現(xiàn)微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），且5 年生存率顯著下降[4-5]。MVI 是HCC 預后不良及術后早期復發(fā)的主要危險因素[5-7]。因此，術前準確預測HCC 的MVI 對制定和評估臨床治療決策及病人預后具有重要意義。病理檢查是MVI 診斷的金標準，常規(guī)影像學檢查方法對評估HCC 的MVI 價值有限。近年來，新興的影像組學已廣泛應用于腫瘤的分級、療效反應評估及預后預測等方面。本研究通過搜集國內(nèi)外基于MRI 影像組學評價HCC MVI研究的文獻并進行Meta 分析，以期為臨床HCC MVI 的早期診斷提供重要影像參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Cochrane 圖書館、EMBASE、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2021 年3 月20 日公開發(fā)表的關于MRI 影像組學評估HCC MVI 的中英文文獻。采用主題詞和自由詞結合的檢索方式，中文檢索詞為肝細胞癌、肝臟惡性腫瘤、紋理分析、影像組學、MRI、微血管侵犯；英文檢索詞為hepatocellular carcinoma、hepatic malignancy、texture analysis、advanced analysis、radiomics、MRI、microvascular invation。

1.2 文獻篩選與資料提取 將檢索數(shù)據(jù)庫獲得的文獻導入EndNote X9 文獻管理器，剔除重復文獻。首先由2 名研究人員分別獨立閱讀標題和摘要篩選文獻，然后閱讀全文并根據(jù)納入和排除標準確定最終納入研究的文獻。納入標準：①MRI 影像組學評估HCC MVI 的臨床研究。②HCC 的MVI 經(jīng)病理學檢查證實。③可直接提取或計算得出真陽性值（TP，對HCC MVI 的真實預測）、假陽性值（FP，對HCC MVI 的錯誤預測）、真陰性值（TN，對HCC 無MVI 的真實預測）、假陰性值（FN，對HCC 無MVI的錯誤預測）的四格表數(shù)據(jù)。排除標準：①未聯(lián)合影像組學的MRI 影像分析。②無法完整提取四格表數(shù)據(jù)。③非原創(chuàng)性論著，如綜述、會議摘要、病例報道等。資料提取內(nèi)容主要包括：第一作者、發(fā)表年份、納入研究的樣本量、病人年齡、MRI 場強、成像序列、對比劑及流率、影像組學分析軟件和四格表數(shù)據(jù)。文獻篩選和數(shù)據(jù)提取過程中如2 名研究人員意見有分歧，則與第3 名研究人員商討確定。

1.3 質(zhì)量評價 采用RevMan5.4 軟件評價文獻質(zhì)量結果。由2 名研究人員根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)站推薦的“診斷準確性研究質(zhì)量評價工具-2（quality assessment of diagnostic accuracy studies -2，QUADAS-2）”[8]獨立評價納入的文獻質(zhì)量；意見不一致時，與第3 名研究人員商討確定。QUADAS-2 評估的內(nèi)容包括病例選擇、待評價試驗、金標準、病例流程和進展等4 部分，并分別評估其偏倚風險和臨床適用性，評估結果分為“高”、“不確定”、“低”。

1.4 統(tǒng)計分析 采用Stata15.1 軟件進行數(shù)據(jù)分析。依據(jù)不一致指數(shù)（I2）和Chochrane Q 指數(shù)評價納入研究間的異質(zhì)性，I2＜25%為輕度異質(zhì)性，25%≤I2≤50%為中度異質(zhì)性，I2＞50%為高度異質(zhì)性；P＜0.05（Chochrane Q）亦被認為存在異質(zhì)性。根據(jù)相應異質(zhì)性檢驗結果選用效應模型，I2≤25%選擇固定效應模型計算合并效應指標，I2＞25%則采用隨機效應模型計算合并效應指標。采用隨機效應模型計算所納入研究的合并敏感度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比和合并診斷比值比及其95%CI。繪制森林圖和總受試者操作特征曲線（summary receiver operating characteristics，SROC），并計算曲線下面積（AUC）。若存在異質(zhì)性，則通過Meta-Disc1.4 檢驗是否存在閾值效應（Spearman 相關系數(shù)強正相關提示有閾值效應），以及敏感性分析探討異質(zhì)性來源。繪制Deek’s 漏斗圖評價納入研究間是否存在發(fā)表偏倚，P＜0.05 提示存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征 檢索得到403 篇文獻，其中中文文獻92 篇，英文文獻311 篇，排除重復文獻197 篇，經(jīng)過閱讀文獻標題和摘要排除不相關研究167 篇，根據(jù)納入和排除標準閱讀全文后進一步篩選文獻，最終納入10 篇，文獻篩選流程見圖1。10篇文獻均為回顧性研究，共包括817 例HCC 病人，其中310 例有MVI，507 例無MVI；8 項研究采用MRI 增強檢查，1 項采用T2WI 序列，1 項采用多序列MRI 檢查；7 項研究采用3.0 T 場強MRI，3 項采用1.5 T 和/或3.0 T 場強MRI；2 項研究采用Matlab影像組學分析軟件，2 項采用Python 軟件分析，2 項采用A.K 軟件（Artificial Intelligent Kit 軟件）。2 項研究采用Omni-Kinetics 軟件，1 項研究采用TexRAD 軟件，1 項研究采用自編軟件。納入文獻的詳細信息見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價 QUADAS-2 質(zhì)量評價結果顯示，納入的10 項研究中有9 項的待評價試驗為不確定偏倚風險，病例流程和進展為不確定偏倚風險的有4 項，1 項的待評價試驗的臨床適用性為高風險，總體上所納入的10 篇文獻質(zhì)量較高（圖2）。

圖2 納入文獻質(zhì)量評價結果

2.3 Meta 分析結果 基于MRI 影像組學評估HCC MVI 的合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比分別為0.82（95%CI：0.76～0.87）、0.84（95%CI：0.77～0.89）、5.1（95%CI：3.4～7.7）、0.22（95%CI：0.16～0.29）和24（95%CI：13～44），SROC 曲線的AUC 為0.89（95%CI：0.86～0.91）?；贛RI 影像組學術前預測HCC MVI 的森林圖和SROC 曲線見圖3、4。

圖3 基于MRI 影像組學術前預測HCC MVI 的森林圖

2.3.1 異質(zhì)性評價 基于MRI 影像組學術前預測HCC MVI 的合并敏感度和合并特異度的I2值分別為27.37%和69.19%，Cochran’s Q 檢驗的P 值分別為0.19、0.00，所納入研究間的特異度的異質(zhì)性較大，因此需進行閾值效應分析及敏感性分析。

2.3.2 異質(zhì)性來源分析 采用敏感度對數(shù)和（1-特異度）對數(shù)的Spearman 相關系數(shù)評估閾值效應，若呈強正相關提示有閾值效應。本研究的Spearman 相關系數(shù)為-0.3（P=0.624），提示不存在閾值效應。因此進行敏感性分析進一步尋找異質(zhì)性來源，逐一剔除文獻后發(fā)現(xiàn)僅當剔除Chen 等[17]這一文獻時，合并敏感度及特異度的異質(zhì)性降低為33.89%和24.66%，該文獻研究是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要因素。

2.3.3 發(fā)表偏倚 采用Deek’s 漏斗圖評價所納入的研究間近似呈對稱性中心軸分布（圖5），提示不存在發(fā)表偏倚（P=0.83）。

圖5 基于MRI 影像組學術前預測HCC MVI 的Deek’s 漏斗圖

3 討論

近年來隨著醫(yī)學影像技術的發(fā)展，影像組學在預測HCC MVI 方面的應用越來越廣泛。本研究采用Meta 分析對基于MRI 影像組學評估HCC MVI價值的10 篇國內(nèi)外公開發(fā)表的中英文文獻內(nèi)容進行綜合評價，旨在為臨床無創(chuàng)性評估HCC 的MVI提供重要參考。本研究結果顯示，MRI 影像組學評估HCC MVI 的綜合分析指標，合并敏感度、特異度分別為0.82（95%CI：0.76～0.87）和0.84（95%CI：0.77～0.89），SROC 曲線下面積為0.89（95%CI：0.86～0.91），提示基于MRI 影像組學對HCC 的MVI 有較高的診斷性能，在臨床應用中可作為一種無創(chuàng)性診斷MVI 的可靠且定量的影像學方法。Deek’s 漏斗圖顯示無發(fā)表偏移，提示本研究的結果較可靠。

圖4 基于MRI 影像組學術前預測HCC MVI 的SROC 曲線

MVI 是HCC 的一種微觀特征，是腫瘤細胞進入由內(nèi)皮細胞構成的血管腔，包括門靜脈、肝動脈的微小血管等，造成局部血管的癌細胞浸潤。MVI是HCC 術后早期復發(fā)及預后不良的重要獨立預測因子[19]。有研究[20]顯示表觀擴散系數(shù)（ADC）可術前預測小肝癌的MVI，但ADC 值的測定有一定的局限性。也有研究[21]采用肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉評估有無MVI，發(fā)現(xiàn)在肝膽特異期聯(lián)合腫瘤邊緣不光滑、瘤周低信號強度預測MVI 的特異度高達92.5%，但對比劑價格昂貴，臨床中未能廣泛應用。影像組學通過自動化、高通量地從成像的興趣區(qū)提取定量特征，可以量化HCC 腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，包括腫瘤細胞數(shù)量、細胞外基質(zhì)沉積、血管生成和壞死程度等，進而反映組織的微觀病理變化[22-23]，通過在常規(guī)影像上從腫瘤整體水平提取特征，評估腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性[24]，影像組學分析可望在HCC 早期發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞是否侵犯微血管，對于病人的臨床預后評估及治療策略的選擇具有重要意義。

本研究合并數(shù)據(jù)后納入研究間敏感度和特異度的I2分別為27.37%、62.19%，表明研究間的異質(zhì)性較大，為明確異質(zhì)性的來源，本研究首先采用Spearman 相關系數(shù)分析不存在閾值效應（P=0.624），隨后進行了敏感性分析，逐一剔除文獻合并數(shù)據(jù)后，發(fā)現(xiàn)僅當剔除Chen 等[17]這一研究時，合并敏感度和特異度的I2值降低為33.89%和24.66%。因此，筆者認為該文獻是異質(zhì)性來源的主要因素。分析其原因可能是由于該研究的假陽性數(shù)值為0，導致其特異性很大（特異性=1），說明該研究所建立的影像組學模型對HCC MVI 的排除能力較強，造成本研究納入研究間特異度的異質(zhì)性較大。

本研究仍存在一些局限性：①MR 掃描參數(shù)（包括場強、對比劑類型、注射流速等）尚未統(tǒng)一，影像組學分析所使用的軟件不同；②只包括中英文文獻的研究，可能存在一定的語種偏倚；③文獻作者絕大部分來自中國，病例大多數(shù)也來自中國，可能存在一定的偏倚。④各研究間的腫瘤大小不一，從而忽略了腫瘤直徑對研究結果產(chǎn)生的影響。上述這些因素均可能導致該研究結果的可靠性降低，未來仍需要大量統(tǒng)一標準化的前瞻性研究證實基于MRI影像組學診斷HCC MVI 的價值。

綜上，本研究顯示基于MRI 影像組學術前預測HCC MVI 的敏感度和特異度較高，可作為臨床術前預測HCC 有無MVI 的一種可靠性方法。