劉譯鴻， 李艷， 陳亞棟， 肖真真， 李勇， 張海波，2，3

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院），廣東 廣州 510120；2.廣東省中醫(yī)證候臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510120；3.粵港澳中醫(yī)藥與免疫疾病研究聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510120

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor，EGFR-TKI）是表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腺癌的一線藥物[1]。EGFRTKI相關(guān)性皮疹是靶向治療中最常見的不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率高達(dá)84.8%[2]。盡管多項(xiàng)研究證實(shí)皮疹嚴(yán)重程度與EGFR-TKI療效呈正相關(guān)[3-4]，可作為預(yù)測療效的生物標(biāo)志物[5-6]，但嚴(yán)重的皮膚毒性增加了繼發(fā)性皮膚感染的風(fēng)險(xiǎn)，極大影響患者的生活質(zhì)量，甚則導(dǎo)致生存獲益降低。然而，目前尚未有針對性的診療指南，現(xiàn)有的專家共識(shí)[7-13]推薦口服和/或外用抗生素、激素治療，但效果并不十分理想。消疹減毒方是廣東省中醫(yī)院腫瘤科常用臨床驗(yàn)方，具有清熱解毒、祛風(fēng)燥濕、消疹止癢之效。近年來，我們臨床觀察發(fā)現(xiàn)，消疹減毒方聯(lián)合紅霉素軟膏在治療EGFR-TKI相關(guān)性皮疹方面取得了一定療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2019年4月-2020年11月廣東省中醫(yī)院腫瘤科門診和住院部的出現(xiàn)EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者60例，采用中央隨機(jī)分配系統(tǒng)（版權(quán)所有：廣東省中醫(yī)院中醫(yī)藥臨床研究方法學(xué)重點(diǎn)研究室）隨機(jī)分為中西醫(yī)組、中醫(yī)組和西醫(yī)組，每組各20例。本研究方案經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)（批件號(hào)：B2018-079-01），患者均知情同意本研究并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①病理明確診斷為非小細(xì)胞肺癌行EGFR-TKI藥物治療患者；②治療過程中出現(xiàn)EGFR-TKI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)；③年齡≥18歲；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；⑤骨髓、肝、腎、心、肺功能正常；⑥知情同意參加本研究，簽署知情同意書，依從性好，可隨訪者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并未控制的其他腫瘤；②合并活動(dòng)性結(jié)核及其他嚴(yán)重感染性疾病者；③2個(gè)月內(nèi)接受過放化療、或其他靶向藥物、免疫制劑治療的患者；④治療過程中接受含有金銀花、苦參等清熱解毒類的中藥或中成藥口服者；⑤有器官移植史者（包括骨髓自體移植和外周干細(xì)胞移植）；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦無民事行為能力者，醫(yī)學(xué)或倫理學(xué)原因影響研究繼續(xù)進(jìn)行者。

1.4 治療方法

中西醫(yī)組采用消疹減毒方：金銀花30 g，苦參30 g，白鮮皮10 g，牡丹皮10 g，生地黃20 g，生甘草5 g（藥物均使用由廣東省中醫(yī)院藥房提供的免煎顆粒制劑）；將上述藥物的免煎顆粒制劑倒入500 ml的溫水（約60℃）中攪拌均勻，待水溫冷卻至25℃左右后，外洗皮膚患處，同時(shí)配合紅霉素軟膏涂抹于患處，每日2次，連續(xù)治療4周。中醫(yī)組單純予消疹減毒方治療4周，西醫(yī)組單純予紅霉素軟膏（廣東恒健制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023920）治療4周。

1.5 療效評價(jià)

1.5.1 皮疹分級

記錄治療前后各組患者皮疹分級情況。采用美國國家癌癥研究所常用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（NCICTCAE）4.0版本[14]：1級：丘疹和膿皰小于10%體表面積，伴有/不伴有瘙癢和敏感；2級：丘疹和膿皰10%～30%體表面積，伴有/不伴有瘙癢和壓痛，伴心理障礙；影響工具性日常生活活動(dòng)；3級：丘疹和膿皰大于30%體表面積，伴有/不伴有瘙癢和壓痛，影響個(gè)人日常生活活動(dòng)；需要口服抗生素治療二重感染；4級：丘疹和膿皰遍布全身表面，伴有/不伴有瘙癢和敏感，需要靜脈給予抗生素治療廣泛的多重感染，危及生命；5級：死亡。

1.5.2 皮疹治療療效

根據(jù)2006年美國EGFRIs相關(guān)皮膚毒性研討會(huì)共識(shí)[15]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[16]，制定療效標(biāo)準(zhǔn)如下。痊愈：皮疹消失，無主觀癥狀，能正常生活、工作；有效：皮疹分級下降≥1級，主觀癥狀減輕或消失；無效：皮疹無變化或皮疹分級上升≥1級，主觀癥狀無緩解或加重。總有效率=（痊愈+有效）/總病例數(shù)×100%。

1.5.3 功能狀態(tài)評分

記錄治療前后各組患者KPS評分。

1.5.4 生活質(zhì)量評分

記錄治療前后各組患者生活質(zhì)量情況。采用肺癌患者生存質(zhì)量測定量表FACT-L（第4版）[17]，該量表包含5個(gè)模塊、36個(gè)條目，得分越高越好。

1.5.5 安全性評價(jià)

采用NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，否則用中位數(shù)和四分位間距描述；滿足正態(tài)分布和方差齊性采用方差分析，不滿足者采用Krushal-Wallis秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用Krushal-Wallis秩和檢驗(yàn)，各組內(nèi)自身治療前后比較采用Wilcoxon配對秩和檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)分析由不參與試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)人員進(jìn)行，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究期間共有4例因失訪脫落（中西醫(yī)組1例、中醫(yī)組1例、西醫(yī)組2例），最終56例患者納入結(jié)果分析。各組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 各組患者一般資料比較Table 1 Baseline Characteristics

2.2 皮疹分級變化

治療后，三組皮疹分級均較治療前有顯著改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療后三組間的皮疹分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 皮疹治療療效

治療后三組皮疹治療療效比較，中西醫(yī)組的總有效率顯著優(yōu)于中醫(yī)組和西醫(yī)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 三組治療后皮疹治療療效比較[n（%）]Table 3 The Effect of Treatment on Skin Rash[n（%）]

2.4 KPS評分變化

治療后，各組KPS評分均較治療前有顯著提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療后三組間的KPS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 三組治療前后KPS評分比較（±s）Table 4 The Karnofsky Performance Scale score（± s）

表4 三組治療前后KPS評分比較（±s）Table 4 The Karnofsky Performance Scale score（± s）

注：①與組內(nèi)治療前相比，②治療后3組間比較。

P值＜0.001①0.030①＜0.001①0.283②組別中西醫(yī)組中醫(yī)組西醫(yī)組例數(shù)19 19 18治療前85.79±6.07 85.79±4.79 84.72±5.28治療后89.84±3.93 87.37±5.10 88.33±5.88

2.5 生活質(zhì)量評分變化

三組治療后FACT-L評分與治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三組間FACT-L評分比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 三組治療前后FACT-L評分比較（±s）Table 5 The Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung scores（± s）

表5 三組治療前后FACT-L評分比較（±s）Table 5 The Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung scores（± s）

注：①與組內(nèi)治療前相比，②治療后3組間比較。

P值0.735①0.446①0.749①0.879②組別中西醫(yī)組中醫(yī)組西醫(yī)組例數(shù)19 19 18治療前99.68±16.00 100.47±15.75 102.28±14.85治療后100.68±15.19 102.53±16.70 103.17±14.37

2.6 安全性評價(jià)

研究期間，中西醫(yī)組出現(xiàn)1例總膽紅素Ⅰ度增高、1例Ⅰ度甲溝炎、1例Ⅱ度甲溝炎；中醫(yī)組1例Ⅰ度甲溝炎；西醫(yī)組1例Ⅰ度甲溝炎、1例急性胃腸炎；以上不良反應(yīng)予對癥治療后癥狀均好轉(zhuǎn)，考慮與服用EGFR-TKI相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)與消疹減毒方或紅霉素軟膏相關(guān)的不良事件。

3 討論

EGFR-TKI相關(guān)性皮疹一般發(fā)生在EGFR-TKI治療后3～14天[9]，其發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，可能與皮膚中EGFR受抑制、免疫反應(yīng)及紫外線等因素相關(guān)。目前的治療方法主要以局部或全身使用皮質(zhì)類固醇或抗生素治療為主，但效果有限，且大多數(shù)證據(jù)是專家意見或共識(shí)、病例報(bào)告、單臂前瞻性試驗(yàn)或回顧性分析，缺乏高級別證據(jù)支持。

中醫(yī)認(rèn)為，EGFR-TKI相關(guān)性皮疹歸屬于中醫(yī)“藥毒疹”“藥疹”“痤瘡”范疇。古代醫(yī)家多認(rèn)為其發(fā)生與風(fēng)、濕、熱三邪密切相關(guān)，治療上多采用祛風(fēng)、燥濕、清熱之法。中醫(yī)外治法是祖國醫(yī)學(xué)重要組成部分，在皮疹治療中占有重要地位。與傳統(tǒng)口服中藥相比，外治法不僅可減輕口服給藥對胃腸道和肝臟的損傷及影響，還可使藥效直達(dá)病所，加速表皮微循環(huán)，促進(jìn)人體血液循環(huán)和新陳代謝，減少炎癥產(chǎn)物積聚，加速組織修復(fù)。消疹減毒方是我科多年臨床實(shí)踐中總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)方，由金銀花、苦參、白鮮皮、牡丹皮、生地黃、甘草組成，其中金銀花清熱解毒、疏風(fēng)散熱，牡丹皮及生地黃清熱涼血，苦參及白鮮皮清熱燥濕、祛風(fēng)止癢，甘草清熱解毒、調(diào)和諸藥，諸藥合用共奏清熱解毒、祛風(fēng)燥濕、消疹止癢之效[17]。由于諸藥多為苦寒之品，故煎煮后采用外洗，不僅避免了口服苦寒中藥敗胃，而且還可直接作用于皮疹，提高藥物局部濃度，增強(qiáng)療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，消疹減毒方中的中藥具有抗菌、抗炎、抗過敏等多種藥理活性[18-22]。通過研究我們發(fā)現(xiàn)，消疹減毒方聯(lián)合紅霉素軟膏可有效緩解EGFR-TKI相關(guān)性皮疹，療效明顯優(yōu)于單用中藥外洗或單用紅霉素軟膏外用，雖然治療后三組的KPS評分改善情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但中西醫(yī)組能較好地改善KPS評分，且不會(huì)增加不良事件發(fā)生，安全性良好，值得臨床推廣。

總之，本研究為消疹減毒方聯(lián)合紅霉素軟膏治療EGFR-TKI相關(guān)性皮疹提供了初步證據(jù)；考慮到本研究樣本量較小，未來需要開展大樣本的臨床研究以進(jìn)一步明確具體療效。