張婷 高燕 孟繁軍

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 青島 266003)

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進步，多藥聯(lián)合化療及新化療藥物廣泛應(yīng)用，癌癥患者的長期生存時間逐漸提高，但作為長期治療并發(fā)癥之一的治療相關(guān)急性髓系白血病(t-AML)逐漸引起臨床醫(yī)生的重視[1]?，F(xiàn)報道我院收治的1例t-AML患者，對患者的臨床資料、診療經(jīng)過回顧性分析，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識和診治水平。

1 臨床資料

患者，女，39歲。因“聲音嘶啞3 d”于2016年12月19日就診于我院，查血常規(guī)示白細胞(WBC)為1.68×109/L，血紅蛋白(Hb)為81.00 g/L，血小板(Plt)為120.00×109/L。骨髓穿刺涂片示骨髓增生明顯活躍，粒紅系增生受抑制，原始細胞占79%，過氧化物酶(POX)染色(+)，骨髓流式免疫分型示骨髓有核細胞中檢出66.1%的髓系異常細胞群，主要表達cyMPO、CD34、CD13、CD33、CD38、CD64以及CD117。根據(jù)上述檢查初步診斷為AML并收入血液內(nèi)科。診斷和治療經(jīng)過：患者既往有乳腺癌病史，于2014年11月5日行右乳癌局部擴大切除、腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果示(右乳)浸潤性導(dǎo)管癌(Ⅱ級)。腫瘤分期T2N0M0，ⅡA期。術(shù)后行4療程多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺(AC)方案化療(多柔比星60 mg第1天，環(huán)磷酰胺600 mg第1天)，1療程單藥多西他賽化療(75 mg第1天)，3療程單藥力樸素化療(150 mg第1天)?；颊呓?年門診監(jiān)測血常規(guī)示Hb、WBC及Plt均未見明顯異常。

入院后結(jié)合患者既往病史以及治療史，診斷為t-AML，后基因篩查結(jié)果回示MLL-AF6融合基因陽性；WT1定量為271.37%；染色體可見克隆性異常t(6；11)(q27；q23)[11]/46,XX[9]，因此補充診斷為t-AML(伴MLL-AF6融合基因陽性)。2016年12月28日給予去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷(IA)方案(第1、2天去甲氧柔紅霉素20 mg，第3天10 mg，第1～7天阿糖胞苷200 mg)誘導(dǎo)緩解，后復(fù)查骨髓象示原始細胞4.5%，骨髓流式免疫分型未見異常細胞。2017年2月7日給予原劑量IA方案鞏固化療。2017年3月11日給予大劑量阿糖胞苷(4 g,每12 h 1次，第1、3、5天，共24 g)鞏固化療。2017年4月12日復(fù)查骨髓象緩解，微小殘留(MRD)陰性，WT1 1.46%。后于2017年4月13日、2017年5月20日給予2療程大劑量阿糖胞苷化療(各24 g)。2017年6月30日復(fù)查骨髓象持續(xù)緩解狀態(tài)，染色體核型正常，WT1 0.9%，給予吡柔比星聯(lián)合阿糖胞苷(TA)方案(吡柔比星40 mg，第1～3天，阿糖胞苷200 mg，第1～7天)化療，后停止治療，定期隨診。2017年10月22日復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.56×109/L，中性粒細胞(NEU)2.79×109/L，Hb 130.00 g/L，Plt 159.00×109/L。骨髓象緩解，MRD陰性，骨髓染色體檢查示46，XY[15]，MLL-AF6、WT1定量均為陰性。此后每月監(jiān)測血常規(guī)均無異常。于2017年10月20日及2017年10月31日骨髓穿刺檢查，骨髓象均處于緩解狀態(tài)。2018年6月22日查血常規(guī)示W(wǎng)BC 1.89×109/L，NEU 0.59×109/L，Hb 108.00 g/L，Plt為93.00×109/L。復(fù)查骨髓象示原始粒細胞占40%，免疫分型示骨髓中顯示25.7%異常原始細胞，表達cyMPO、CD34、CD33、CD38、CD64、CD117，WT1定量為120.65%，染色體檢查示46,XX,t(6；11)(q27；q23)[20]。疾病復(fù)發(fā)。2018年6月28日再次給予IA方案(去甲氧柔紅霉素10 mg，第1天，20 mg，第2、3天，阿糖胞苷200 mg，第1～7天)誘導(dǎo)化療。2018年7月24日骨髓穿刺檢查達第2次完全緩解(CR2)，WT1為0.35%，染色體核型正常。2018年9月14日、2018年10月30日、2018年11月17日、2018年12月17日給予4療程阿糖胞苷化療(3 g每12 h 1次,第1、3、5天)。末次化療后患者發(fā)生重癥感染，經(jīng)抗細菌、抗真菌治療好轉(zhuǎn)。于2019年2月19日復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 5.22×109/L，NEU 3.39×109/L，Hb 116.00 g/L，Plt 141.00×109/L，復(fù)查骨髓穿刺示緩解象。于2019年2月20日給予地西他濱方案(50 mg，第1～5天)化療。2019年4月4日復(fù)查骨髓象示原始細胞占63.5%，第2次復(fù)發(fā)。故給予米托蒽醌及阿糖胞苷聯(lián)合依托泊苷(MEA)方案(米托蒽醌8 mg，第1～3天，阿糖胞苷200 mg，第1～7天，依托泊苷100 mg，第1～5天)化療。2019年5月5日患者造血恢復(fù)后復(fù)查骨髓象示原始細胞約占68.5%，未緩解。

2 討 論

t-AML是一組高危、伴有多種預(yù)后不良特征的白血病，其發(fā)生與放療或應(yīng)用細胞毒性藥物有關(guān)，是原發(fā)性腫瘤或非腫瘤性疾病治療后期并發(fā)癥。此外，蒽環(huán)類藥物、抗代謝藥物[2]、粒細胞集落刺激因子[3]的使用以及自體造血干細胞移植前的干細胞動員[4]也可能與t-AML的發(fā)病有關(guān)。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，t-AML約占所有AML的5%～10%[5]。同時在t-AML原發(fā)疾病組成中，51%為實體瘤，32%為淋巴組織增生性疾病，10%為風(fēng)濕性疾病[6]。

與t-AML的發(fā)生相關(guān)的兩類細胞毒性藥物分別是烷基化劑以及拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑。烷基化劑(如環(huán)磷酰胺、馬法蘭、氮芥等)在殺死癌細胞的同時將烷基轉(zhuǎn)移到細胞分子上，烷基化導(dǎo)致堿基配對不準(zhǔn)確，所以烷基化劑可與DNA分子內(nèi)鳥嘌呤堿基N7或者腺嘌呤N3交聯(lián)而引起基因突變。這一類型在t-AML中占比為85%左右，通常發(fā)生于治療后5～7年[7]，與烷基化劑累積用量有關(guān)[8]，多有前期骨髓增生異常綜合征(MDS)的表現(xiàn)，其染色體特征多為單倍體核型，常存在7號染色體或5號染色體完全或部分缺失[2]。拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑(如依托泊苷、多柔比星、柔紅霉素等)與DNA、拓撲異構(gòu)酶Ⅱ形成三聯(lián)體阻斷該酶連接活性，使DNA鏈斷裂，致細胞凋亡，常發(fā)生于治療后1～3年，多無前期MDS表現(xiàn)，多見染色體平衡易位，尤其以11q23和21q22常見[9]。拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑與烷基化劑聯(lián)用較單用烷基化劑引起t-AML的潛伏期更短[10]。本病例中，患者在前期乳腺癌治療過程中同時應(yīng)用了環(huán)磷酰胺和多柔比星，但考慮其AML發(fā)生于乳腺癌化療后2年，前期無MDS表現(xiàn)，染色體核型可見克隆性11q23，融合基因MLL陽性，因此認(rèn)為該例t-AML可能與應(yīng)用細胞毒性藥物有關(guān)。

t-AML患者由于前期多接受放化療治療，免疫功能減低，且細胞遺傳學(xué)不良的患者所占比例較高，故相比較原發(fā)性AML，t-AML患者化療風(fēng)險大，緩解率低，緩解后極易復(fù)發(fā)，中位生存時間僅為6～8個月[11]，5年存活率不到10%[12]。即使在核型良好的亞組中，t-AML患者也往往預(yù)后較差。而且對于t-AML的治療，目前國內(nèi)外尚無突破性進展，仍借鑒原發(fā)性AML的治療方案，推薦以蒽環(huán)類/阿糖胞苷為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案以及去甲基化治療。DUMAS等[13]研究發(fā)現(xiàn)與接受去甲基化治療的患者相比，接受強化化療的患者早期病死率升高，而中位生存期并無顯著性差異，提示去甲基化治療更適合應(yīng)用于t-AML患者。本例患者初始治療應(yīng)用IA方案達完全緩解，停止治療12個月復(fù)發(fā)，再次應(yīng)用IA方案達CR2，在治療過程中，多次應(yīng)用大劑量阿糖胞苷鞏固化療，均耐受性好，但在達到CR2后的第4療程阿糖胞苷化療后發(fā)生了嚴(yán)重的肺部感染，粒細胞缺乏持續(xù)時間較長，骨髓造血約持續(xù)2月后恢復(fù)，故考慮患者不能耐受標(biāo)準(zhǔn)化療，給予作用相對緩和的去甲基化治療，即更換為地西他濱強化治療方案。

患者在t-AML緩解狀態(tài)下疾病復(fù)發(fā)，可能與患者長時間化療致免疫功能受損，致機體自身對突變細胞與癌細胞的免疫識別、免疫監(jiān)視作用減弱有關(guān)。本患者提示：細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查可以幫助臨床醫(yī)生了解t-AML的易感性，并進行正確診斷，可為后續(xù)治療提供指導(dǎo)，并對預(yù)后判斷提供依據(jù)。

在關(guān)于基因突變方面的研究中發(fā)現(xiàn)，t-AML患者中存在ASXL1(38%)、TET2(33%)、RUNX1(31%)、FLT3ITD/TKD(15%)和RAS(20%)的高頻率基因突變[14]，提示可能這些基因突變在疾病進展中發(fā)揮著重要的作用。YILMAZ等[15]則認(rèn)為t-AML的發(fā)生可能與TP53基因突變相關(guān)，與DN-MT3A和NPM1基因突變無相關(guān)性。HSU等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在t-AML患者中，大約20%的患者存在PPM1D突變。上述這些基因突變的發(fā)生與否，是否與去甲基化藥物的使用有關(guān)，目前尚無明確的臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)。本例患者在發(fā)病初期未進行基因突變的檢測，目前系第2次復(fù)發(fā)，常規(guī)化療方案再誘導(dǎo)治療未緩解，下一步完善基因突變的檢測可能對治療方案的選擇具有一定的參考意義。

t-AML患者通常預(yù)后不良，可能與骨髓儲備功能差、對細胞毒藥物耐受性弱及腫瘤細胞耐藥率高有關(guān)。KIM等[17]認(rèn)為男性、年齡≥70歲、細胞遺傳學(xué)不良是影響生存的不利因素。德國AML合作組織(AMLCG)的數(shù)據(jù)顯示，異基因造血干細胞移植(HSCT)可以使t-AML患者總生存期(OS)明顯延長[18]。YOKOYAMA等[19]統(tǒng)計，接受HSCT治療的乳腺癌t-AML患者的3年OS率為71%，而未接受HSCT治療者3年OS率僅為31%。所以對于有移植條件的t-AML患者應(yīng)盡早選擇HSCT。本例患者染色體核型發(fā)現(xiàn)存在克隆性異常t(6；11)(q27；q23)，MLL-AF6融合基因陽性，屬不良細胞遺傳學(xué)改變，應(yīng)在緩解早期行HSCT，以提高遠期療效。MANARA等[20]研究發(fā)現(xiàn)AF6可以在健康骨髓細胞的細胞質(zhì)中表達并控制RAS-GTP水平。在MLL-AF6重排細胞中，AF6位于細胞核中，導(dǎo)致RAS及其下游靶點的異常激活。所以RAS抑制劑作為新的靶向治療藥物可能對于MLL-AF6融合基因陽性患者提供新的治療選擇。

綜上所述，t-AML作為一種獨立的AML亞型，具有緩解率低、復(fù)發(fā)率高和預(yù)后差等特點，預(yù)防t-AML應(yīng)嚴(yán)格掌握化療藥物特別是烷基化劑以及拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑的適應(yīng)證和用藥劑量。目前治療t-AML仍以蒽環(huán)類/阿糖胞苷為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療和去甲基化治療為主，HSCT可以顯著延長患者OS，改善預(yù)后，推薦緩解后盡早進行。目前新的治療策略，如靶向拓撲異構(gòu)酶Ⅱ萘酰亞胺和阿糖胞苷合用，對一些高危的t-AML患者療效明顯。2017年美國FDA批準(zhǔn)阿糖胞苷和柔紅霉素脂質(zhì)體制劑CPX-351用于治療t-AML，Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗均表明其可改善患者生存率，且老年t-AML患者可耐受其毒性[21]。目前將CPX-351與其他藥物結(jié)合使用的許多試驗正在進行中，還有正在開發(fā)基于p53基因的新型療法，如APR-246及MDM2抑制劑等，有望改善t-AML患者預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest：All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻：張婷、孟繁軍參與了研究設(shè)計；張婷、高燕參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions：The study was designed byZHANGTingandMENGFanjun.The manuscript was drafted and revised byZHANGTingandGAOYan.All the authors have read the last version of the paper and consented submission.