張倩倩，李明君

（1.睢縣人民醫(yī)院腫瘤科，河南 商丘 476900；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科二病區(qū)，河南 鄭州 450000）

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）為惡性腫瘤常見并發(fā)癥，其中肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢囊腫、胃腸道腫瘤均為其產(chǎn)生的主要原因，占比超過(guò)75%［1］。隨著肺癌發(fā)病率逐年升高，肺癌相關(guān)惡性胸腔積液患者不斷增加，因此，尋找有效的治療方法成為醫(yī)學(xué)工作者的重要任務(wù)。吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案化療為臨床主要治療手段之一，對(duì)肺癌患者具有確切的治療效果，但對(duì)于MPE無(wú)明顯作用。隨著臨床研究深入，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子與受體間的作用逐漸得到關(guān)注。隨著研究深入，逐漸發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）的相互作用在MPE的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用［2］。阿帕替尼為作用于VEGF2的抗血管藥物，在抵抗肺癌等癌癥中取得較好效果［3］，但用于治療MPE的研究較少。基于此，本研究回顧性選取睢縣人民醫(yī)院68例晚期肺癌相關(guān)MPE患者，旨在分析阿帕替尼聯(lián)合GP方案化療的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2016年9月至2019年9月睢縣人民醫(yī)院收治的68例晚期肺癌相關(guān)MPE患者，將接受GP方案化療的32例作為對(duì)照組，將接受阿帕替尼聯(lián)合GP方案化療的36例作為觀察組。對(duì)照組男19例，女13例，年齡35～67（51.06±7.48）歲，病程1～7（4.06±1.29）a，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group physical state，ECOG-PS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［4］評(píng)分0～2（1.31±0.25）分；觀察組男21例，女15例，年齡35～67（52.18±6.97）歲，病程1～7（4.27±1.05）a，ECOG-PS評(píng)分0～2（1.29±0.30）分。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并經(jīng)CT或X線檢查確診；（2）國(guó)際抗癌聯(lián)盟肺癌TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；（3）伴有胸腔積液；（4）EGFR敏感突變檢查呈陰性；（5）臨床資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月；（2）既往貝伐珠單抗等藥物治療史；（3）腎功能嚴(yán)重異常；（4）合并心、肝等器官功能損傷；（5）對(duì)本研究藥物過(guò)敏。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 接受GP方案化療。1 g·m-2注射用鹽酸吉西他濱（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113371），靜脈滴注，第1、8天；25 mg·m-2注射用順鉑（錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21020212），靜脈滴注，第1～3天。21 d為1個(gè)周期。治療2個(gè)化療周期。

1.3.2 觀察組 阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103）聯(lián)合GP方案化療。GP方案化療同對(duì)照組，阿帕替尼每日250 mg，口服。治療2個(gè)化療周期。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)完全緩解：靶病灶消失且維持時(shí)間＞4周，積液消失。部分緩解：靶病灶最大徑之和減少≥30%，胸腔積液顯著減少。疾病穩(wěn)定：靶病灶未消失，但也未進(jìn)展，胸腔積液變化不明顯。疾病進(jìn)展：靶病灶最大徑之和增加≥20%，直徑增加5 mm，或出現(xiàn)新病灶，積液顯著增加。完全緩解、部分緩解之和占總例數(shù)的百分比為總有效率，完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定之和占總例數(shù)的百分比為疾病控制率。

1.5 觀察指標(biāo)（1）治療效果，包括疾病控制率、總有效率。（2）治療前后腫瘤標(biāo)志物水平，包括血清細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYERA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell careinoma antigen，SCCA）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。分別采集患者治療前后5 mL空腹靜脈血，抗凝，4℃條件下靜置1 h，之后以3 000 r·min-1的速度離心，時(shí)間為10 min，取血清，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清CYERA21-1、SCCA、CEA水平。（3）免疫功能，包括T淋巴細(xì)胞CD3+亞群（CD3+）、T淋巴細(xì)胞CD4+亞群（CD4+）、T淋巴細(xì)胞CD8+亞群（CD8+）。分別采集患者治療前后5 mL空腹靜脈血，使用流式細(xì)胞儀（Epics-XL）測(cè)定。（4）統(tǒng)計(jì)兩組骨髓抑制、惡心、嘔吐、肝腎功能損害、皮疹等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。（5）比較兩組效益情況，包括治療花費(fèi)、效價(jià)比（效果／成本），其中，成本為直接醫(yī)療成本，即除去基本趨于相同的檢查費(fèi)用、時(shí)間消耗。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（腫瘤標(biāo)志物水平、效益情況）以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料（治療效果、毒副反應(yīng)發(fā)生情況）用頻數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療效果與對(duì)照組比較，觀察組疾病控制率、總有效率均較高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果對(duì)比［n（%）］

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平治療前，兩組血清CYERA21-1、SCCA、CEA水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平均有所降低，且與對(duì)照組對(duì)比，觀察組血清CYERA21-1、SCCA、CEA水平較低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；CYERA21-1為細(xì)胞角蛋白19片段；SCCA為鱗狀細(xì)胞癌抗原；CEA為癌胚抗原。

組別例數(shù)CYERA21-1／（ng·L-1）SCCA／（ng·L-1）CEA／（μg·L-1）治療前治療后對(duì)照組32 6.31±1.15 4.43±1.06a 5.51±1.69 3.46±0.52a 64.81±4.95 28.05±3.11治療前治療后治療前治療后a觀察組36 6.48±1.07 2.97±0.85a 5.76±1.42 2.29±0.47a 65.02±4.73 16.12±2.73a t 0.631 6.296 0.663 9.746 0.179 16.847 P 0.530＜0.001 0.510＜0.001 0.859＜0.001

2.3 免疫功能治療后，兩組免疫功能均得到提升，且觀察組CD3+、CD4+較對(duì)照組高，CD8+較對(duì)照組低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能對(duì)比（±s，%）

表3 兩組免疫功能對(duì)比（±s，%）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

+組別例數(shù)CD3+CD4+CD8治療前治療后對(duì)照組32 50.18±3.79 53.66±4.28a 42.30±4.59 45.04±5.06a 38.62±3.48 36.01±4.27治療前治療后治療前治療后a觀察組36 49.27±3.15 57.64±5.10a 41.28±4.07 48.13±5.27a 39.03±3.10 30.25±4.00a t 1.081 3.461 0.971 2.459 0.514 5.742 P 0.284 0.001 0.335 0.017 0.609＜0.001

2.4 毒副反應(yīng)兩組骨髓抑制、惡心、嘔吐、皮疹、肝腎功能損害發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)對(duì)比［n（%）］

2.5 效益情況與對(duì)照組對(duì)比，觀察組治療花費(fèi)、效價(jià)比均較高（P＜0.05），見表5。

表5 兩組效益情況對(duì)比（±s）

表5 兩組效益情況對(duì)比（±s）

組別例數(shù)治療花費(fèi)／效價(jià)比對(duì)照組元32 36 294.55±432.66 469.18±20.33觀察組36 46 018.37±398.41 512.46±25.18 t 96.476 7.735 P ＜0.001＜0.001

3 討論

肺癌晚期患者常伴有MPE，且臨床對(duì)其具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要治療方法仍以化療為主，且受到患者卡氏評(píng)分＜60分影響，其耐受性較差，多以局部化療為主。GP方案是常用治療方案，其中，注射用鹽酸吉西他濱能影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；注射用順鉑用于治療MPE時(shí)間長(zhǎng)久，且具有獲取方便、價(jià)格便宜等優(yōu)勢(shì)，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)合成，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用，能有效控制MPE發(fā)展，但其在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)損傷正常組織細(xì)胞，導(dǎo)致患者不耐受，降低療效［6-7］。本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率、總有效率均高于對(duì)照組，提示晚期肺癌相關(guān)MPE患者接受阿帕替尼聯(lián)合GP方案化療，效果顯著。阿帕替尼能直接作用于VEGF2，有效抑制腫瘤相關(guān)淋巴管、血管增殖，還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善血管滲透性，減少M(fèi)PE，其還可對(duì)血小板源性生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞因子、Src酪氨酸激酶等多種分子產(chǎn)生作用［8-9］。此外，其與GP方案聯(lián)合治療，能協(xié)同增效，有效抑制腫瘤進(jìn)展，MPE增加，提高治療效果。

CYERA21-1在正常狀態(tài)下水平較低，而惡性腫瘤細(xì)胞能加快其降解，提升其水平；SCCA水平升高與腫瘤惡性程度、分化程度密切相關(guān)；CEA水平與腫瘤進(jìn)展具有密切關(guān)系，檢測(cè)其水平有助于預(yù)測(cè)患者生存期限［10-11］。因此，檢測(cè)其治療前后水平對(duì)臨床判斷患者病情、預(yù)后具有重要作用。本研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平均有所降低，且觀察組血清CYERA21-1、SCCA、CEA均低于對(duì)照組，表明晚期肺癌相關(guān)MPE患者接受阿帕替尼聯(lián)合GP方案化療，能有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，其可能與阿帕替尼能阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)、抑制腫瘤血管生成有關(guān)。

肺癌的產(chǎn)生與免疫功能相關(guān)，免疫系統(tǒng)可通過(guò)識(shí)別、監(jiān)視腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷、清除，而腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答主要由T細(xì)胞介導(dǎo)。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)晚期肺癌合并MPE患者實(shí)施中醫(yī)治療，能改善患者免疫功能［12］。故而對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果進(jìn)行測(cè)定具有重要參考作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組免疫功能均得到提升，且觀察組CD3+、CD4+較對(duì)照組高，CD8+較對(duì)照組低，提示阿帕替尼聯(lián)合GP方案化療能改善晚期肺癌相關(guān)MPE患者免疫功能。阿帕替尼在抗腫瘤血管生成治療過(guò)程中，能改善腫瘤微環(huán)境中各種免疫細(xì)胞構(gòu)成，尤其是T淋巴細(xì)胞比率、功能，從而改善患者免疫功能［13］。

另外，本研究還顯示，兩組骨髓抑制、惡心、嘔吐、皮疹、肝腎功能損害發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明阿帕替尼聯(lián)合GP方案化療不會(huì)增加晚期肺癌相關(guān)MPE患者毒副反應(yīng)。同時(shí)，本研究行效益分析發(fā)現(xiàn)，觀察組治療花費(fèi)、效價(jià)比均較對(duì)照組高，表明阿帕替尼聯(lián)合GP方案化療雖然能提高晚期肺癌相關(guān)MPE患者治療效果，但也會(huì)加大患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上，阿帕替尼聯(lián)合GP方案化療對(duì)晚期肺癌相關(guān)MPE患者的效果顯著，能有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，且不會(huì)增加毒副反應(yīng)，但會(huì)增加治療相關(guān)費(fèi)用。