陳麗花，駱 丁，程鵬飛，張 娜，周 明，張 華

院外心臟驟停(out-of-hospital cardiac arrest, OHCA)是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[1]。近年來(lái)，其存活率低且預(yù)后較差[2]。年齡、初始可電擊節(jié)律及旁觀者心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation， CPR)等是影響OHCA患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，然而對(duì)于性別與 OHCA 患者預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)性問(wèn)題尚不清楚[3]。目前，性別差異與各種疾病預(yù)后的相關(guān)性成為研究的關(guān)注點(diǎn)。已有研究[4]表明，不同性別在心血管疾病方面存在顯著的生理病理差異，比如遺傳因素、心律失常、冠狀動(dòng)脈疾病及與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的猝死方面可能存在不同的臨床癥狀和預(yù)后。在心臟驟停(cardiac arrest, CA)相關(guān)研究領(lǐng)域，有研究[5]發(fā)現(xiàn)，女性較少的初始可電擊節(jié)律和旁觀者目擊與其低存活率相關(guān)。然而，有一些研究[6-7]表明，女性具有生存優(yōu)勢(shì)，而最新的研究結(jié)果顯示出相互矛盾的趨勢(shì)。此外，分析OHCA患者性別差異對(duì)預(yù)后的影響，對(duì)OHCA患者的早期危險(xiǎn)分層具有一定的臨床意義。因此，本研究應(yīng)用Meta分析評(píng)估 OHCA 患者預(yù)后與性別之間的關(guān)系，以期為臨床早期危險(xiǎn)分層及縮小預(yù)后差異提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)來(lái)源 檢索中外數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)性別差異對(duì)OHCA 患者預(yù)后影響的研究。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、 維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)等，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Cochrane、Elsevier ClinicalKey、Web of science、EBSCO、EMBase、OVID及SpringerLink等。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年6月30日。

1.2檢索策略 中文檢索詞及檢索式：(“男” OR “女” OR “性別”) AND (“心肺復(fù)蘇” OR “心搏驟?！?OR “心臟停搏” OR “心臟驟停” OR “猝死” )AND (“預(yù)后” OR “結(jié)局” OR “死亡” OR “影響” OR “流行病學(xué)” OR “存活”O(jiān)R “幸存” OR “生存” OR “自主循環(huán)恢復(fù)”)。英文檢索詞及檢索式：(“Out-of-hospital cardiac arrest” OR “Heart Arrest” OR “Cardiac arrest” OR “Sudden death” OR “Out-of-hospital SCA” OR “Sudden cardiac death” OR “Sudden cardiac arrest”O(jiān)R “sudden heart arrest” OR “cardioplegic arrest” OR “out of hospital cardiac arrest”)AND(“sex” OR “gender” OR “women” OR “men” OR “female” OR “male”)AND(“Prognosis” OR “Survival Rate” OR “Mortality” OR “Outcome” OR “survival” OR “Prognosis” OR “Outcome” OR “Viability” OR “Prognostic” OR “Ending” OR “Outcomes” OR “Endings” OR “Mortality”)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型為隊(duì)列研究，限英文或中文，重復(fù)發(fā)表研究?jī)H納入數(shù)據(jù)最完整者；②研究對(duì)象為 OHCA患者；③暴露因素為性別；④結(jié)局指標(biāo)為 OHCA患者的自主呼吸循環(huán)恢復(fù)(return of spontaneous circulation， ROSC)、入院生存率、出院生存率和神經(jīng)功能預(yù)后(腦功能表現(xiàn)分級(jí)評(píng)分≤2分)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不完善或數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)；③綜述、質(zhì)性研究、會(huì)議內(nèi)容、動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)；④結(jié)局指標(biāo)不清楚的文獻(xiàn)。

1.4數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估 由兩位研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及提取資料，如遇意見(jiàn)不一致則由第三名研究員裁定。資料提取的內(nèi)容：第一作者，出版年份，研究人群所在國(guó)家，研究年份，研究對(duì)象的數(shù)量、年齡、性別、CA發(fā)生的場(chǎng)所、旁觀者目擊、旁觀者CPR、初始可電擊節(jié)律、復(fù)蘇后的治療干預(yù)[目標(biāo)體溫管理(targeted temperature management, TTM)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)、冠狀動(dòng)脈血管造影(coronary angiography, CAG)]。偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale， NOS)[8-9]對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。NOS包括8個(gè)項(xiàng)目，共9分。NOS質(zhì)量評(píng)分為1～3分(低)、4～6分(中)、7～9分(高)。若遇兩位研究員意見(jiàn)不統(tǒng)一，則雙方共同商討解決；若無(wú)法解決，則由第三名研究員干涉。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過(guò)RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。納入研究通過(guò)Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)各效應(yīng)值之間的異質(zhì)性，若各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較低時(shí)(P>0.1，I≤50%)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較高(P≤0.1，I2>50%)，則分析使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行亞組分析探討異質(zhì)性來(lái)源，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 文獻(xiàn)篩選過(guò)程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 文獻(xiàn)特征 共納入12篇隊(duì)列研究[3，5，10-19]，均可獲取全文。共納入449 128例OHCA患者，其中女性組173 747例，男性組275 381例，所有研究發(fā)表于2000～2021年，研究人群的平均年齡為62.0～78.7歲，隨訪時(shí)間為1～12年，納入的研究對(duì)象未出現(xiàn)重復(fù)情況。見(jiàn)表1～2。

圖1 納入OHCA患者文獻(xiàn)篩選過(guò)程及結(jié)果

表2 OHCA患者復(fù)蘇后治療干預(yù)相關(guān)文獻(xiàn)基本特征

2.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 12篇文獻(xiàn)均為隊(duì)列研究，按照NOS量表進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。其中有研究[13-15，19]質(zhì)量評(píng)分為7分，另有研究[3，5，10-12，16-18]質(zhì)量評(píng)分為8分。

表1 納入12篇OHCA患者預(yù)后隊(duì)列研究文獻(xiàn)基本特征

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 預(yù)后

2.3.1.1 ROSC 有6篇[3，5，12，14，17-18]比較了ROSC。研究結(jié)果顯示，OHCA患者在ROSC方面，男性優(yōu)于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.11，95%CI1.07～1.15，總效應(yīng)檢驗(yàn)Z=5.68，P<0.00001)。見(jiàn)圖2。

2.3.1.2 入院生存率 有4篇[9，16，18-19]研究比較了入院生存率。研究結(jié)果顯示，OHCA患者在入院生存率方面，女性優(yōu)于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.95,95%CI0.94～0.97,總效應(yīng)檢驗(yàn)Z=5.88，P<0.00001)。見(jiàn)圖3。

2.3.1.3 出院生存率 有7篇[3，10，12-16]研究比較了出院生存率。研究結(jié)果顯示，OHCA患者在出院生存率方面，男性優(yōu)于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.69,95%CI1.48～1.93,總效應(yīng)檢驗(yàn)Z=7.68，P<0.00001)。見(jiàn)圖4。

2.3.1.4 神經(jīng)功能預(yù)后 有3篇[10,11,17]研究比較了神經(jīng)功能預(yù)后。研究結(jié)果顯示，OHCA患者在神經(jīng)功能預(yù)后方面，男性優(yōu)于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.40,95%CI1.37～1.44,總效應(yīng)檢驗(yàn)Z=25.02，P<0.00001)。見(jiàn)圖5。

2.3.2 亞組分析 按照復(fù)蘇后治療干預(yù)TTM、PCI、CAG進(jìn)行亞組分析。見(jiàn)表4。

圖2 OHCA患者不同性別ROSC Meta 分析森林圖

圖3 OHCA患者不同性別入院生存率 Meta 分析森林圖

圖4 OHCA患者不同性別出院生存率 Meta 分析森林圖

表4 OHCA患者復(fù)蘇后治療干預(yù)TTM、PCI及CAG亞組分析

2.3.2.1 TTM亞組分析 OHCA患者男性較女性出院生存率高在TTM亞組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.33，95%CI為1.21～1.46，P<0.00001)，在PCI或CAG亞組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.40，95%CI為1.18～1.66，P<0.0001)。見(jiàn)圖6。

2.3.2.2 PCI亞組分析 OHCA患者男性較女性出院生存率高在PCI亞組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (OR=1.39，95%CI為1.28～1.52，P<0.00001)，在TTM或CAG亞組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.06，95%CI為2.39～37.93，P<0.00001)。見(jiàn)圖7。

2.3.2.3 CAG亞組分析 OHCA患者男性較女性出院生存率高在CAG亞組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (OR=2.32，95%CI為1.75～3.07，P<0.00001)，在TTM或PCI亞組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.58，95%CI為1.14～2.21，P=0.007)。見(jiàn)圖8。

2.3.4 不同年齡段性別差異與預(yù)后結(jié)果 由于納入原始研究年齡段分組存在差異，暫不能對(duì)不同年齡段性別差異進(jìn)行Meta分析。本研究納入的12項(xiàng)研究有3項(xiàng)研究分析了不同年齡段性別差異與預(yù)后結(jié)果之間的關(guān)系，3項(xiàng)研究中的2項(xiàng)證明了不同年齡段性別差異與良好預(yù)后結(jié)果之間存在顯著相關(guān)性。見(jiàn)表5。

表5 不同年齡段性別差異與預(yù)后結(jié)果之間的關(guān)系

2.3.5 敏感性分析結(jié)果及發(fā)表偏倚 逐一剔除單個(gè)研究后進(jìn)行敏感性分析，本研究Meta分析的結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。此外，因本研究納入樣本量相對(duì)較少，無(wú)法通過(guò)漏斗圖的對(duì)稱(chēng)性整體判斷文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。同時(shí)，為避免Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤，本研究通過(guò)Peters 檢驗(yàn)評(píng)估表偏倚，P值均≥0.05，不存在顯著發(fā)表偏倚。

圖5 OHCA患者不同性別神經(jīng)功能預(yù)后 Meta 分析森林圖

圖6 OHCA患者不同性別出院生存率TTM亞組分析

圖7 OHCA患者不同性別出院生存率PCI亞組分析

圖8 OHCA患者不同性別出院生存率CAG亞組分析

3 討論

3.1納入研究的方法學(xué)分析 本研究共納入12項(xiàng)隊(duì)列研究，共449 128例OHCA患者，樣本量相對(duì)較大，研究群體具有代表性，暴露組和非暴露組來(lái)自同一人群，具有較好的隊(duì)列可比性。暴露因素的確定均來(lái)源于醫(yī)療記錄，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。此外，各研究的隨訪時(shí)限相對(duì)較長(zhǎng)，收集的數(shù)據(jù)也較為完整。因此，研究合并的結(jié)果具有較高的可靠性及穩(wěn)定性。同時(shí)，通過(guò) NOS 量表對(duì)研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估，發(fā)現(xiàn)各研究得分在7～8分，說(shuō)明納入研究質(zhì)量均較高。

3.2OHCA患者男性較女性可能有更好預(yù)后 本研究結(jié)果顯示，OHCA男性患者在ROSC、神經(jīng)功能預(yù)后方面均高于女性,女性在入院生存率方面高于男性，但因OHCA患者出院生存率方面存在較大異質(zhì)性而進(jìn)行亞組分析，其結(jié)果顯示，排除復(fù)蘇后干預(yù)等因素后男性與OHCA高存活率存在相關(guān)性。此外，本研究中的基線統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也顯示出性別之間存在一些差異，且OHCA患者的年齡、旁觀者目擊、旁觀者 CPR、初始可電擊節(jié)律等因素都與其預(yù)后結(jié)果相關(guān)，這與既往的研究[20-22]結(jié)果相一致。分析其原因，首先可能是與女性比男性的預(yù)期壽命更長(zhǎng)和年齡較大有關(guān)[23]，使其更可能喪偶并傾向于獨(dú)自生活，且女性比男性晚10～15年發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病，因此，女性在家中更有可能出現(xiàn) OHCA 及期間極少被旁觀者目擊和接受 CPR[3]。有研究[3,23]表明，即使男性和女性在旁觀者目擊下都經(jīng)歷了CA，但由于旁觀者的保守態(tài)度和隱私問(wèn)題，女性O(shè)HCA患者接受旁觀者 CPR 的可能性較小，進(jìn)行初始電擊節(jié)律頻率較低。許多研究[25-26]表明，女性入院后接受較少的早期侵入性措施，如PCI、CAG 和 TTM。因此，OHCA后女性的低出院存活率可能與入院后接受醫(yī)療服務(wù)的差異有關(guān)?？赡芤蛩匕òl(fā)生OHCA的女性可能有更多的非心臟原因(呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等)，并且更經(jīng)常出現(xiàn)呼吸或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其次是即使是那些被推定為心臟原因的女性患者，也較少出現(xiàn)ST 段抬高型心肌梗死[4,25-27]。此外，女性還存在一些不利于預(yù)后的其他因素：女性因發(fā)病年齡較大及病理生理差異，更容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如慢性阻塞性肺病、出血、腫瘤、急性腎衰竭和精神病等并發(fā)癥[28-29]。最后，受教育程度、宗教信仰、經(jīng)濟(jì)水平等因素也與其預(yù)后相關(guān)，甚至女性在OHCA早期更容易發(fā)出“不要嘗試復(fù)蘇”的指令，因此選擇采取保守的治療[7]。另外，Safdar等[31]表明，男性在65 歲之后其生存率隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，而女性在47～55歲(更年期)之后存活率則開(kāi)始呈下降趨勢(shì)。Ng等[32]的觀點(diǎn)與Safdar等[31]一致，同樣認(rèn)為育齡女性在 OHCA 后的生存率和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果更好。還有Auricchio等[33]在長(zhǎng)達(dá) 16 年的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，女性開(kāi)始 CPR 的時(shí)間要比男性長(zhǎng)1 min。眾所周知，CPR或除顫每延遲1 min,存活的可能性就會(huì)降低約8%～10%。因此，OHCA患者預(yù)后與患者年齡、開(kāi)始CPR的時(shí)間、引起CA原因及有無(wú)合并癥等也存在一定的相關(guān)性?？傮w而言，這些因素導(dǎo)致女性 OHCA患者的預(yù)后較差。但也有研究[30]表明，女性激素是 OHCA 預(yù)后的有利因素，因?yàn)榇萍に乜梢缘挚辜?xì)胞凋亡和炎癥，對(duì)心臟和神經(jīng)有保護(hù)作用，但這在臨床實(shí)踐中并未得到廣泛證實(shí)。

本研究為證實(shí)性別和OHCA患者預(yù)后間的相關(guān)性提供了明確的證據(jù)支撐，但尚存在一些局限性：①納入的文獻(xiàn)數(shù)目較少，且研究語(yǔ)種僅限于英語(yǔ)及中文，并不能完全排除發(fā)表偏倚；②研究群體的選擇、相關(guān)測(cè)量指標(biāo)具有差異，校正因素、效應(yīng)值的選取、隨訪時(shí)間不盡相同，復(fù)蘇后護(hù)理的指南、急救醫(yī)療系統(tǒng)的醫(yī)療水平及復(fù)蘇的終止規(guī)則不同等多種因素造成納入研究間存在較大的異質(zhì)性；③研究均是隊(duì)列研究，性別與出院生存率存在著許多共同的危險(xiǎn)因素及長(zhǎng)時(shí)間的隨訪期對(duì)相關(guān)混雜因素的控制及調(diào)整難以達(dá)到一致；④分亞組后部分亞組仍存在異質(zhì)性，因文獻(xiàn)數(shù)量少未進(jìn)一步分析異質(zhì)性的根本原因。建議未來(lái)應(yīng)開(kāi)展更多高質(zhì)量的隊(duì)列研究來(lái)明確兩者間的關(guān)聯(lián)性及可能存在的關(guān)聯(lián)機(jī)制,尤其是遠(yuǎn)期效果的評(píng)價(jià)，并且研究者應(yīng)對(duì)暴露因素、校正因素等方面進(jìn)行更嚴(yán)格控制，最大程度降低混雜因素對(duì)最終結(jié)果的影響。最后，OHCA患者病因、環(huán)境及緊急醫(yī)療服務(wù)響應(yīng)時(shí)間的差異也會(huì)影響預(yù)后，在今后可進(jìn)一步比較OHCA患者不同病因及環(huán)境下性別對(duì)預(yù)后的影響，以便更好地提供危險(xiǎn)分層及縮小OHCA后性別間的預(yù)后差異，提高女性O(shè)HCA患者生存率。