中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)，長(zhǎng)江學(xué)術(shù)帶乳腺聯(lián)盟

乳腺癌已成為中國(guó)乃至全球女性常見的惡性腫瘤之一。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌的新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，已超越肺癌成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1］。在中國(guó)，2020年乳腺癌新發(fā)病例已超過40萬(wàn)例［1］。乳腺癌患者中約80%為早期患者［2］。隨著早期乳腺癌患者生存期的延長(zhǎng)，早期乳腺癌患者的骨健康管理受到越來(lái)越多的關(guān)注。早期乳腺癌患者的骨健康管理包括骨丟失［腫瘤治療引起的骨丟失（cancer treatment-induced bone loss，CTIBL）和非腫瘤治療引起的骨丟失（non-CTIBL）］的管理和骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防。卵巢去勢(shì)、內(nèi)分泌治療、化療等均可能導(dǎo)致早期乳腺癌患者出現(xiàn)CTIBL，而接受以上抗腫瘤治療前已經(jīng)發(fā)生的骨丟失通?？梢暈閚on-CTIBL。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)和長(zhǎng)江學(xué)術(shù)帶乳腺聯(lián)盟組織了全國(guó)各地的乳腺外科、腫瘤內(nèi)科及其他相關(guān)科室的專家成立了共識(shí)專家組。專家組成員參考國(guó)內(nèi)外指南與共識(shí)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)性討論，并通過投票達(dá)成共識(shí)，形成了《早期乳腺癌女性患者的骨健康管理中國(guó)專家共識(shí)（2022年版）》，旨在為臨床醫(yī)師提供切實(shí)可行的骨健康管理方案及診療措施，以規(guī)范早期乳腺癌患者的骨健康管 理（圖1）。

圖1 骨健康管理推薦路徑

1 早期乳腺癌患者CTIBL的管理

1.1 背景

女性的骨組織從出生前開始生長(zhǎng)，骨組織的大小、強(qiáng)度和密度保持持續(xù)生長(zhǎng)直至近30歲，此時(shí)女性的骨組織會(huì)達(dá)到最大骨強(qiáng)度和密度（骨峰值）的95%以上。在此之后，骨組織僅會(huì)有非常輕微的變化直至女性到達(dá)絕經(jīng)期，雌激素水平的迅速下降會(huì)加速骨丟失，并伴有顯微結(jié)構(gòu)的改變。在絕經(jīng)期的最初幾年，每年的骨丟失達(dá)2.0%～3.0%，其后為每年0.5%～1.0%。絕經(jīng)是女性骨質(zhì)疏松的最大危險(xiǎn)因素［3］。

CTIBL是需要臨床醫(yī)師重視的問題。乳腺癌患者的年齡和治療均會(huì)引起CTIBL?？紤]到乳腺癌的高發(fā)生率，CTIBL被認(rèn)為是乳腺癌患者常見的長(zhǎng)期不良反應(yīng)之一。CTIBL引起的骨折會(huì)使乳腺癌患者的生存質(zhì)量和生存率顯著降低［4］。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)常規(guī)對(duì)這些患者的骨健康進(jìn)行評(píng) 估。

內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性（hormone receptor-positive，HR+）乳腺癌患者輔助治療中最為重要的手段，但是內(nèi)分泌治療通常會(huì)使肌肉骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)，與骨質(zhì)疏松癥和骨折的發(fā)生密切相關(guān)［5］。有meta分析［6］顯示，接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率增高，與對(duì)照組相比，所有骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)比為1.35（95% CI：1.29～1.42，P＜0.001），髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)比為1.18（95% CI：1.02～1.35，P＜0.001），脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)比為1.84（95% CI：1.36～2.49，P＜0.001），非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)比為1.18（95% CI：1.02～1.35，P＜0.001）。乳腺癌治療期間的骨折風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自于骨密度（bone mineral density，BMD）的降低以及隨之發(fā)生的骨微結(jié)構(gòu)的迅速改變，另外絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的存在本身也是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素［7］。對(duì)絕經(jīng)后［包括絕經(jīng)前接受卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）治療］的人群來(lái)說，前臂、髖骨和脊椎是較容易發(fā)生骨折的部位。髖骨骨折的死亡風(fēng)險(xiǎn)非常高，50歲以上并且在髖骨骨折后住院的女性患者死亡率約為3%。與髖骨骨折有所不同，脊柱骨折后的死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著骨折后時(shí)間延長(zhǎng)逐漸升高。脊柱骨折后女性患者1年生存率為86.5%，5年生存率為56.5%。與髖骨骨折一樣，共病情況是脊柱骨折后死亡的主要原因［8］。骨丟失會(huì)增加骨折的發(fā)生率，骨折的發(fā)生造成乳腺癌患者的生存質(zhì)量明顯下降。相關(guān)治療會(huì)給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力，同時(shí)也會(huì)給社會(huì)帶來(lái)顯著的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［9］。

1.2 CTIBL的影響因素及風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

1.2.1 影響因素

1.2.1.1 乳腺癌治療相關(guān)影響因素

絕經(jīng)前乳腺癌患者的OFS治療、絕經(jīng)后乳腺癌患者的芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療、化療、放療及卵巢切除等都會(huì)引起雌激素水平的明顯降低，從而造成骨丟 失。

雌激素主導(dǎo)女性第二性征的發(fā)育和維持，調(diào)控女性體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，女性周期性的月經(jīng)、生育能力等均離不開雌激素的作用。對(duì)于骨骼，雌激素具有抑制破骨細(xì)胞、促進(jìn)骨質(zhì)致密化的作用。

雌激素也是一把“雙刃劍”。內(nèi)源性雌激素水平與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，并且雌激素水平逐漸升高，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。一項(xiàng)包含9項(xiàng)前瞻性研究的meta分析顯示，血清雌二醇水平與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比為1.29，95% CI：1.15～1.44）［10］。早期乳腺癌患者中，70%～80%為HR+乳腺癌患者［2］。對(duì)于HR+乳腺癌患者，雌激素與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合并激活ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)，內(nèi)分泌治療主要是通過阻斷雌激素產(chǎn)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或阻斷ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。絕經(jīng)前的女性主要是由卵巢產(chǎn)生大量的雌激素，因此OFS成為絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者治療的關(guān)鍵，The New England Journal of Medicine刊登的SOFT 8年隨訪結(jié)果則顯示了絕經(jīng)前乳腺癌患者整體人群獲益，聯(lián)合OFS治療比不聯(lián)合OFS治療顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）（風(fēng)險(xiǎn)比為0.76，95% CI：0.62～0.93，P=0.009）和總生存期（overall survival，OS）（風(fēng)險(xiǎn)比為0.67，95% CI：0.48～0.92，P=0.010）［11］。絕經(jīng)后女性主要通過腎上腺產(chǎn)生雌激素，而在此過程中芳香化酶是必需的關(guān)鍵酶，因此AI成為絕經(jīng)后HR+乳腺癌患者治療的關(guān)鍵，多項(xiàng)研究［12-13］發(fā)現(xiàn)，AI治療可以顯著改善絕經(jīng)后乳腺癌患者的DFS和OS。

因此，降低雌激素水平是治療HR+乳腺癌患者的重要手段。對(duì)于絕經(jīng)前早期乳腺癌患者而言，OFS治療能夠有效地降低患者的血清雌激素水平，達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)，為患者帶來(lái)生存獲益。對(duì)于絕經(jīng)后早期乳腺癌患者而言，AI治療能夠顯著降低患者的雌激素水平，提高患者的生存率。但雌激素水平降低會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞活躍，骨代謝旺盛，引起骨丟失，嚴(yán)重影響患者的骨健康［14］。有研究［15］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者，OFS治療2年，患者BMD相對(duì)基線降低10.5%。對(duì)于絕經(jīng)后HR+乳腺癌患者，接受AI治療后骨丟失比正常的絕經(jīng)后女性增加了1.6倍［16］。

輔助內(nèi)分泌治療（如OFS和AI治療）已成為HR+乳腺癌患者降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要治療手段。絕經(jīng)前患者OFS治療、絕經(jīng)后患者AI治療能夠?yàn)镠R+乳腺癌患者帶來(lái)明顯的生存獲益，但同時(shí)OFS和AI治療也會(huì)降低乳腺癌患者體內(nèi)的雌激素水平。低雌激素水平會(huì)加速乳腺癌患者的骨丟失，影響乳腺癌患者的骨健康，帶來(lái)一系列骨安全問題。已有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［17-18］表明，雙膦酸鹽（如唑來(lái)膦酸）能有效地預(yù)防或減緩乳腺癌患者因抗腫瘤治療而引起的骨安全問題。

1.2.1.2 其他基礎(chǔ)疾病

臨床上，乳腺癌患者的BMD會(huì)受多重危險(xiǎn)因素的影響，除腫瘤治療相關(guān)的危險(xiǎn)因素外，也有多種其他的危險(xiǎn)因素與骨丟失相關(guān)，包括不健康的生活方式（如體力活動(dòng)少、吸煙、酗酒及攝入過多碳酸飲料等）、性腺功能減退癥在內(nèi)的多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病（如卵巢早衰）、內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)癥、垂體前葉功能減退、Cushing綜合征及甲狀腺功能亢進(jìn)癥等）、風(fēng)濕免疫性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及銀屑病等）、胃腸道疾?。ㄈ缪装Y性腸病、乳糜瀉、慢性腹瀉、胰腺疾病及原發(fā)性膽汁性肝硬化等）、血液系統(tǒng)疾?。ㄈ缍喟l(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤及血友病等）、神經(jīng)肌肉疾病（如帕金森病、癲癇、卒中及多發(fā)性系統(tǒng)性硬化癥等）、慢性腎臟?。ㄈ缏阅I功能不全、終末期腎病等）及心肺疾?。ㄈ缏宰枞苑尾　⒊溲孕牧λソ叩龋┑龋?9］。另外還有一些藥物的使用也會(huì)引起骨丟失，如糖皮質(zhì)激素、抑酸劑（如質(zhì)子泵抑制劑、鋁制劑）、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、抗免疫排斥藥物（如他克莫司、環(huán)孢霉素A等）、抗抑郁藥物、過量的甲狀腺激素、抗凝劑（如肝素）、抗癲癇、抗驚厥藥物（如巴比妥類）、腫瘤化療藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑及抗病毒藥等［20］。

1.2.2 BMD檢測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

1.2.2.1 BMD檢測(cè)

雙能X射線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測(cè)量BMD是目前通用的骨丟失診斷手段。對(duì)于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性，建議參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，BMD是與同性別、同種族健康成人的骨峰值相比較的，常用T值表示，T值=（實(shí)測(cè)值－同種族同性別健康青年人BMD峰值）/同種族同性別健康青年人BMD峰值的標(biāo)準(zhǔn)差。

DXA是臨床和科研最常用的BMD測(cè)量方法，可用于骨丟失的診斷、骨折風(fēng)險(xiǎn)性預(yù)測(cè)和藥物療效評(píng)估，也是流行病學(xué)研究中常用的骨健康評(píng)估方法。其主要測(cè)量部位是中軸骨，包括正位腰椎和股骨近端，若腰椎和股骨近端測(cè)量受限，可選擇非優(yōu)勢(shì)側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3（33%）。

1.2.2.2 CTIBL風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）骨健康指南推薦，包括乳腺癌在內(nèi)的絕經(jīng)后老年腫瘤患者、化療后、內(nèi)分泌治療后及卵巢切除術(shù)后患者等，有以上任一情況的患者應(yīng)該常規(guī)檢測(cè)BMD［19，21-22］。共識(shí)專家組認(rèn)為，對(duì)于尚未絕經(jīng)且未正在/計(jì)劃使用AI治療的乳腺癌患者常規(guī)推薦BMD檢測(cè)，并基于檢測(cè)結(jié)果和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)評(píng)估導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)（表1）［21］。

表1 CTIBL導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

除以上推薦外，F(xiàn)RAX?工具近年來(lái)得到大家的關(guān)注，是線上可以獲得的常用骨折評(píng)估工具之一，該工具可以預(yù)估患者10年的主要骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)（脊柱、髖骨、肱骨或橈骨遠(yuǎn)端），F(xiàn)RAX?工具可以與BMD評(píng)估聯(lián)合使用以辨別骨量減少的患者和存在主要骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者［4］，但FRAX?工具并不是為了專門評(píng)估接受內(nèi)分泌治療的女性患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)而設(shè)計(jì)的。FRAX?工具評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)理論上會(huì)低估骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于接受AI治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者如果僅使用FRAX?工具而不使用BMD進(jìn)行評(píng)估的話，則可能高估患者的10年骨折發(fā)生率［21］。另外，F(xiàn)RAX?工具沒有在40歲以下的女性中進(jìn)行驗(yàn)證。總的來(lái)說，不建議使用FRAX?工具對(duì)這些女性的骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

專家共識(shí)：

⑴ CTIBL是臨床醫(yī)師需重點(diǎn)關(guān)注的問題之一，可能會(huì)給患者和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)（專家共識(shí)度：100%）。

⑵ 腫瘤相關(guān)治療、合并基礎(chǔ)疾病或合并用藥是早期乳腺癌患者發(fā)生CTIBL的影響因素（專家共識(shí)度：75%）。

⑶ 風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)在CTIBL的管理中是必要的（專家共識(shí)度：100%）。建議T值低于一定數(shù)值即推薦給予骨改良藥物（“≤-2.0”專家共識(shí)度：64%；“≤-2.5”專家共識(shí)度：25%）或-2.0＜T值＜ -1.0的同時(shí)存在任意兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素即推薦給予骨改良藥物（專家共識(shí)度：96%）。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估由多學(xué)科合作進(jìn)行（專家共識(shí)度：86%）。未來(lái)需要開發(fā)更精準(zhǔn)、更完善的工具對(duì)患者的骨丟失進(jìn)行管理（專家共識(shí)度：89%）。

1.3 早期乳腺癌患者CTIBL的預(yù)防和治療

1.3.1 生活方式的改善

吸煙會(huì)使骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，而戒煙后該風(fēng)險(xiǎn)會(huì)下降。酒精的攝入也會(huì)對(duì)BMD產(chǎn)生一定影響［4］。因此，建議患者戒煙限酒。

鍛煉被廣泛推薦用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，也可以降低脆性骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)律進(jìn)行中等負(fù)重的鍛煉可以為BMD帶來(lái)獲益［23］，但要特別注意防止跌倒和身體撞擊。

1.3.2 補(bǔ)充鈣和維生素D

鈣和維生素D已經(jīng)被廣泛推薦用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折。有meta分析［24］顯示，補(bǔ)充鈣和維生素D可以顯著降低總骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)15%，降低髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%。推薦鈣劑（1000mg/d）和維生素D制劑（800～1000U/d）作為基礎(chǔ)補(bǔ)充。由于口服內(nèi)分泌治療會(huì)干擾維生素D的吸收，因此需要攝入更高劑量的鈣和維生素D［23］。國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)建議絕經(jīng)后女性每天攝入1300mg鈣和600U維生素D［25］。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦CTIBL的高危女性每天口服攝入1 200 mg鈣和800～1000 U維生素D［4］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)發(fā)布的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南［26］建議50歲及以上人群鈣推薦劑量為1000～1200 mg/d，65歲及以上老年人維生素D推薦劑量為600U/d；可耐受最高攝入量為2000U/d，維生素D用于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療時(shí)，劑量可為800～1200 U/d。

補(bǔ)充鈣與維生素D是抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的基礎(chǔ)，可與任何一種抗骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)用，充足的維生素D可有效地增加雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑的治療應(yīng)答率?；钚跃S生素D更適用于老年、腎功能減退及1α羥化酶缺乏或減少的患者，具有提高BMD、減少跌倒、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用［26］。

1.3.3 骨改良藥物的應(yīng)用

骨改良藥物包括雙膦酸鹽類藥物和地舒單抗。雙膦酸鹽類藥物于20世紀(jì)80年代上市，其主要藥理作用在于通過結(jié)合骨骼中的羥基磷灰石，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，減少骨丟失，提高BMD［27-28］。不同的雙膦酸鹽類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上存在較大差異，所以具有不同的抗骨吸收活性及生物利用度［4］。雙膦酸鹽目前已發(fā)展至第3代，第3代雙膦酸鹽延長(zhǎng)了側(cè)鏈，藥物活性進(jìn)一步增強(qiáng)，如加入飽和羥鏈的伊班膦酸和含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的唑來(lái)膦酸［29］。

輔助內(nèi)分泌治療，可有效地預(yù)防HR+乳腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者手術(shù)切除后的生存率［27］。但輔助內(nèi)分泌治療會(huì)誘發(fā)卵巢功能衰竭，降低雌激素水平，對(duì)骨健康產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致快速骨質(zhì)流失，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［28，30］。輔助內(nèi)分泌治療中加入雙膦酸鹽類藥物可有效地預(yù)防絕經(jīng)后（包括絕經(jīng)前接受OFS治療）乳腺癌患者的骨丟失（表2）。

1.3.3.1 指南共識(shí)相關(guān)推薦

ASCO指南認(rèn)為，骨改良藥物可以提高乳腺癌患者BMD，降低骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，推薦唑來(lái)膦酸用于預(yù)防和治療CTIBL，地舒單抗用于治療CTIBL［19，37］。

ESMO骨健康指南推薦對(duì)于自然絕經(jīng)、OFS治療或卵巢切除的早期乳腺癌患者，唑來(lái)膦酸可作為新輔助和輔助治療用藥（ⅠA級(jí)推薦）［21］。其他乳腺癌患者滿足“BMDT值＜-2.0”或“存在≥2個(gè)骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（年齡65歲、T值＜-1.5、現(xiàn)在吸煙及有吸煙史、BMI＜24、髖骨骨折家族史、50歲以上脆性骨折個(gè)人史、口服糖皮質(zhì)激素＞6個(gè)月）”任何一條均建議接受雙膦酸鹽治療（ⅠA級(jí)推薦）［21］。

NCCN指南認(rèn)為，骨改良藥物具有預(yù)防和治療骨丟失的作用。NCCN專家小組建議接受AI或OFS治療的乳腺癌患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)骨健康，使用雙膦酸鹽是提高BMD的首選干預(yù)措施。推薦雙膦酸鹽（如唑來(lái)膦酸等）作為輔助治療用藥，建議內(nèi)分泌治療的同時(shí)進(jìn)行雙膦酸鹽治療［38］。

《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021版）》［22］推薦雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療期間的治療用藥，具體推薦用法為：唑來(lái)膦酸4 mg，靜脈注射大于15 min，每6個(gè)月1次，持續(xù)3～5年；氯膦酸1 600 mg口服，每天1次，持續(xù)2～3年。

1.3.3.2 干預(yù)時(shí)機(jī)及推薦用法用量

⑴ 絕經(jīng)狀態(tài)（自然絕經(jīng)或手術(shù)/藥物去勢(shì)）的或正在/計(jì)劃使用AI治療的乳腺癌患者：建議盡早使用（無(wú)需測(cè)定T值）骨改良藥物，即在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)或輔助化療結(jié)束2個(gè)月內(nèi)開始治療。首先推薦唑來(lái)膦酸4 mg，靜脈注射大于15 min，每6個(gè)月1次，持續(xù)5年。無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)BMD，除非患者存在風(fēng)險(xiǎn)因素。ZO-FAST研究［39-41］發(fā)現(xiàn)，輔助治療的同時(shí)立即使用唑來(lái)膦酸可有效地防止輔助內(nèi)分泌治療引起的骨丟失。ZO-FAST研究［42］60個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，輔助治療的同時(shí)立即使用唑來(lái)膦酸比延遲使用（當(dāng)T值＜-2或發(fā)生骨折時(shí)）可顯著改善早期乳腺癌患者的DFS（91.9%vs88.3%，風(fēng)險(xiǎn)比為0.66，P=0.037 5），降低34%的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）。加拿大安大略癌癥治療中心（Cancer Care Ontario，CCO）和ASCO指南推薦雙膦酸鹽（如唑來(lái)膦酸）治療的最佳時(shí)長(zhǎng)為5年［23］。

⑵ 未絕經(jīng)且未正在/計(jì)劃使用AI治療的乳腺癌患者及non-CTIBL患者：需要測(cè)定BMD和評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為高危的患者［T值≤-2.0，或-2.0＜T值＜-1.0同時(shí)存在任意兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素（年齡＞65歲、T值＜-1.5、現(xiàn)在吸煙及有吸煙史、BMI＜24、髖骨骨折家族史、50歲以上脆性骨折個(gè)人史、口服糖皮質(zhì)激素＞6個(gè)月）］，建議采用骨改良藥物聯(lián)合鈣劑和維生素D制劑治療。首先推薦唑來(lái)膦酸4 mg，每3～6個(gè)月1次［23］。對(duì)于中?；颊咭话悴煌扑]骨改良藥物的使用，但仍有部分專家建議使用。對(duì)于低?；颊撸瑹o(wú)需使用骨改良藥物。對(duì)于各風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的患者，均推薦每1～2年監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)和BMD進(jìn)行再次評(píng)估。必要時(shí)可咨詢骨質(zhì)疏松專家行進(jìn)一步診治。

專家共識(shí)：

⑴ 生活方式的改善、補(bǔ)充鈣和維生素D可防治骨丟失（專家共識(shí)度：95%）。

⑵ 除采用以上方式防治骨丟失外，對(duì)于絕經(jīng)狀態(tài)（自然絕經(jīng)或手術(shù)/藥物去勢(shì)）的或正在/計(jì)劃使用AI治療的乳腺癌患者，建議盡早給予骨改良藥物干預(yù)（專家共識(shí)度：79%），推薦使用雙膦酸鹽且最佳用藥時(shí)長(zhǎng)為5年（專家共識(shí)度：57%）或2～5年（專家共識(shí)度：36%）；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為高危的患者（表1），建議給予骨改良藥物干預(yù)（專家共識(shí)度：75%）；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為中危的患者（表1），部分專家仍推薦給予骨改良藥物（專家共識(shí)度：43%）。

2 早期乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防

2.1 背景

骨是乳腺癌患者最常見的轉(zhuǎn)移部位，近75%的Ⅳ期乳腺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究［19］納入了7 064例早期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)22%的患者平均隨訪8.4年后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，乳腺癌患者的平均OS從確診骨轉(zhuǎn)移開始僅有40個(gè)月。

2.2 骨轉(zhuǎn)移的影響因素

骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加與年輕、更高的乳腺癌分期和更高的分級(jí)相關(guān)。絕經(jīng)狀態(tài)不會(huì)影響骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。浸潤(rùn)性小葉癌是發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)于ER、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)對(duì)骨轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)論并不一致。有研究［20］顯示，骨轉(zhuǎn)移較少發(fā)生在PR陽(yáng)性的患者中，而最可能發(fā)生在人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性的乳腺癌患者中。

2.3 早期乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防

2.3.1 針對(duì)早期乳腺癌患者進(jìn)行必要的全身治療

乳腺癌新輔助和輔助全身治療的選擇應(yīng)基于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化評(píng)估、腫瘤病理學(xué)的分子分型及對(duì)不同治療方案預(yù)期的反應(yīng)性。為預(yù)防包括骨在內(nèi)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，應(yīng)根據(jù)患者的分子分型及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)選擇相應(yīng)的化療、內(nèi)分泌治療、抗HER2等靶向治療，以及選擇是否進(jìn)行和采納何種強(qiáng)化治 療。

2.3.2 骨改良藥物的應(yīng)用

骨改良藥物被認(rèn)為是治療乳腺癌等實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和早期乳腺癌患者輔助治療的有效藥物（表3、4）［42-59］。骨改良藥物被用于早期乳腺癌患者輔助治療時(shí)，除了前述的預(yù)防骨丟失以外，還有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移和抗腫瘤的作用［27-28］。其中，唑來(lái)膦酸對(duì)腫瘤細(xì)胞和破骨細(xì)胞均有促進(jìn)凋亡、抑制增殖的作用［42-47］。

表3 雙膦酸鹽對(duì)早期乳腺癌患者生存獲益的影響

⑴ 骨改良藥物預(yù)防骨轉(zhuǎn)移：大型隨機(jī)Ⅲ期臨床研究［22］發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌術(shù)后輔助治療的基礎(chǔ)上，加用雙膦酸鹽治療對(duì)于絕經(jīng)后（包括絕經(jīng)前接受OFS治療）乳腺癌患者可顯著降低復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。AZURE研究［48-51］共入組了3 360例女性乳腺癌患者，治療5年（系統(tǒng)治療vs系統(tǒng)治療+唑來(lái)膦酸），中位隨訪84.2個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合唑來(lái)膦酸可有效地降低骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（首發(fā)骨轉(zhuǎn)移：風(fēng)險(xiǎn)比為0.78，95% CI：0.63～0.96，P=0.020；非首發(fā)骨轉(zhuǎn)移：風(fēng)險(xiǎn)比為0.81，95% CI：0.68～0.97，P=0.022），10年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合唑來(lái)膦酸可降低34%的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率（B-DFS的風(fēng)險(xiǎn)比為0.76，95% CI：0.63～0.92，P=0.005）。早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組（Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group，EBCTCG）進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于雙膦酸鹽輔助治療早期乳腺癌的meta分析［55］共納入18 766例患者（其中使用唑來(lái)膦酸的患者有9 290例），發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽輔助治療在降低絕經(jīng)后患者的疾病復(fù)發(fā)率（風(fēng)險(xiǎn)比為0.86，95% CI：0.78～0.94，P=0.002 0）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（風(fēng)險(xiǎn)比為0.82，95% CI：0.74～0.92，P=0.000 3）、骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率（風(fēng)險(xiǎn)比為0.72，95% CI：0.60～0.86，P=0.000 2）及乳腺癌患者死亡率（風(fēng)險(xiǎn)比為0.82，95% CI：0.73～0.93，P=0.002 0）方面均有獲益。目前暫無(wú)除唑來(lái)膦酸以外的骨改良藥物的大型Ⅲ期臨床研究證實(shí)其對(duì)于骨轉(zhuǎn)移預(yù)防的有效性。

⑵ 骨改良藥物為患者帶來(lái)生存獲益：多項(xiàng)臨床研究及meta分析［22，48-59］結(jié)果顯示，在乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療、化療、內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，加用雙膦酸鹽治療可顯著降低絕經(jīng)后（包括絕經(jīng)前接受OFS治療）乳腺癌患者的相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.2.1 指南與共識(shí)相關(guān)推薦

CCO和ASCO臨床實(shí)踐指南認(rèn)為，對(duì)于所有絕經(jīng)后（自然絕經(jīng)或OFS治療等誘導(dǎo)絕經(jīng)）的原發(fā)乳腺癌患者，無(wú)論HR和HER2狀態(tài)如何，都應(yīng)接受雙膦酸鹽治療。專家組建議盡早開始雙膦酸鹽治療，即在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)或輔助化療結(jié)束2個(gè)月內(nèi)開始雙膦酸鹽治療。推薦唑來(lái)膦酸（4 mg，每6個(gè)月1次，靜脈注射，持續(xù)3年；或4 mg，每3個(gè)月1次，靜脈注射，持續(xù)2年）或口服氯膦酸（1 600 mg/d，口服，持續(xù)2～3年）或口服伊班膦酸（50 mg/d，口服，持續(xù)3年）可作為乳腺癌患者全身治療的輔助用藥。不推薦地舒單抗用于相關(guān)治療［60］。

ESMO骨健康指南推薦絕經(jīng)后或絕經(jīng)前接受OFS治療的早期乳腺癌患者使用雙膦酸鹽（如靜脈注射唑來(lái)膦酸），治療應(yīng)與新輔助或輔助治療同時(shí)開始，持續(xù)2～5年（ⅠA級(jí)推薦）。不推薦地舒單抗用于輔助治療預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移（ⅠA級(jí)推薦）［21］。

NCCN指南認(rèn)為，骨改良藥物具有預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移的作用［38］。一項(xiàng)納入7項(xiàng)臨床研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，雙膦酸鹽可為處于低雌激素水平的早期乳腺癌患者帶來(lái)顯著獲益［38，61］。

《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021版）》［22］認(rèn)為，雙膦酸鹽類藥物可能有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用，并可能有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，目前雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進(jìn)行中。

表4 地舒單抗對(duì)早期乳腺癌患者生存獲益的影響

2.3.2.2 干預(yù)時(shí)機(jī)及用法用量

現(xiàn)有證據(jù)［29］表明，對(duì)于絕經(jīng)狀態(tài)（自然絕經(jīng)或手術(shù)/藥物去勢(shì)）的早期乳腺癌患者，推薦雙膦酸鹽的使用。首先推薦唑來(lái)膦酸4 mg，靜脈注射大于15 min，每3～6個(gè)月1次，持續(xù)2～5年。若防治骨丟失與預(yù)防骨轉(zhuǎn)移用藥有沖突，以用藥頻率高的用藥方式為準(zhǔn)?，F(xiàn)有證據(jù)［29］證明該用藥方式是安全的，藥物性頜骨壞死發(fā)生率較低且可以預(yù)防，采用合理的預(yù)防措施，可降低藥物性頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。

專家共識(shí)：

⑴ 必要的全身治療是早期乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移預(yù)防的重要方式。在有效的全身治療的基礎(chǔ)上，雙膦酸鹽的應(yīng)用可進(jìn)一步降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并可能帶來(lái)生存獲益（專家共識(shí)度：100%）。

⑵ 目前，唑來(lái)膦酸的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充分。唑來(lái)膦酸不僅可應(yīng)用于HR+乳腺癌患者（專家共識(shí)度：100%），還可考慮用于其他分子分型處于絕經(jīng)狀態(tài)（自然絕經(jīng)或手術(shù)/藥物去勢(shì)）的乳腺癌患者（專家共識(shí)度：32%）。建議用藥方式：唑來(lái)膦酸4 mg，每3～6個(gè)月1次，持續(xù)2～5年（專家共識(shí)度：61%）。

⑶ 早期乳腺癌患者骨改良藥物的使用方式目前看來(lái)總體上是安全的，但仍有非常罕見的不良反應(yīng)發(fā)生，故推薦腫瘤相關(guān)治療前進(jìn)行口腔衛(wèi)生指導(dǎo)、全面口腔檢查、完成拔牙等口腔操作（專家共識(shí)度：85%）。

利益沖突聲明：專家意見由共識(shí)專家組成員針對(duì)性討論得出，討論過程中，所有參與者均不存在利益沖突。此外，共識(shí)專家組成員與醫(yī)藥企業(yè)之間無(wú)利益關(guān)系。