向楨 安運(yùn)鋒

【關(guān)鍵詞】 上消化道疾病;消化道內(nèi)鏡;非侵入性血清檢測

中圖分類號：R573?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.013

隨著當(dāng)前生活水平不斷提高，上消化道疾病已成為全球性多發(fā)病、常見病，也是年度醫(yī)療保健支出最昂貴的嚴(yán)重疾病之一[1]。最常見的上消化道疾病包括胃食管反流?。℅ERD）、消化性潰瘍和胃炎等，可引起胃灼熱/反流、腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量、工作效率，有些疾病還可導(dǎo)致一系列嚴(yán)重后果[2]。通過有效的篩查診斷手段對消化系統(tǒng)疾病開展早期初級保健，了解各類上消化道疾病的患病率、流行病學(xué)特征，尤其是早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤和癌前病變的研究具有十分重要的意義。目前臨床常用的檢測手段主要為侵入性的內(nèi)鏡檢查，但由于成本高，疾病監(jiān)測效果及受檢者耐受性等問題制約其作為常規(guī)普查手段開展。隨著近年來非侵入性檢查手段逐步發(fā)展成熟，其在臨床上開展消化系統(tǒng)疾病的診斷價(jià)值越來越受到關(guān)注。現(xiàn)圍繞近年來非侵入性血清檢測相關(guān)研究，對其在上消化道疾病篩查的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 上消化道疾病診斷檢測方式

1.1 上消化道內(nèi)鏡

當(dāng)前臨床醫(yī)師對內(nèi)窺鏡檢查的依賴性日益增強(qiáng)。開放式內(nèi)窺鏡檢查的不斷更新發(fā)展以及在臨床上的應(yīng)用，公眾也逐漸意識到內(nèi)鏡檢查（EGD）可用于診斷、監(jiān)測、治療或排除重要的胃十二指腸疾病，這直接導(dǎo)致患者對內(nèi)鏡檢查的需求大幅增多。在美國平均每年1780萬例內(nèi)窺鏡檢查人群中將近有600萬例開展上消化道內(nèi)鏡檢查[3]。內(nèi)鏡檢查目前已成為體檢部門常規(guī)檢測項(xiàng)目之一，患者可根據(jù)自身需求進(jìn)行預(yù)約而無須到門診預(yù)約咨詢。但由于內(nèi)鏡檢查普遍應(yīng)用，患者總體醫(yī)療開支費(fèi)用也逐年增多。近年來有關(guān)研究報(bào)道指出內(nèi)鏡檢查并非所有相關(guān)消化道疾病診治都適用[4]。一項(xiàng)意大利前瞻性多中心研究評估了6270例上消化道內(nèi)鏡檢查的適用率，根據(jù)ASGE標(biāo)準(zhǔn)，有77.1%的病例EGD適應(yīng)證被認(rèn)為是適當(dāng)?shù)?，而其?2.9%的檢查被認(rèn)為是不合適的。在不同中心之間，EGD不適當(dāng)率的范圍從2.8%到59.1%不等[5]。通常在無適當(dāng)?shù)臋z查方法進(jìn)行疾病診治情況下，通過內(nèi)窺鏡檢查具有臨床意義發(fā)現(xiàn)的可能性更高。而在臨床實(shí)踐過程中內(nèi)鏡檢查上消化道疾病診治的適用性需考慮成本和疾病監(jiān)測效果。

1.2 非侵入性上消化道疾病檢測技術(shù)

從20世紀(jì)80年代開始，科學(xué)家已有使用血清胃蛋白酶原作為“非侵入性胃活檢”的想法，特別是在過去的20年中，人們對無創(chuàng)治療胃病有了新的研究和發(fā)展[6]。事實(shí)上，內(nèi)鏡檢查既麻煩又昂貴，并且采樣錯(cuò)誤和病理學(xué)觀察差異會限制胃活檢的發(fā)現(xiàn)。此外，EGD篩查僅排除了器質(zhì)性病變，惡變前病狀沒有相關(guān)組織學(xué)改變，不能有效對功能性疾病的管理或診斷，如消化不良或非侵蝕反流性疾?。∟ERD）。GastroPanel？倕

-胃血清標(biāo)志物試劑盒可用于間接評估胃黏膜的分泌和形態(tài)。其主要原理是：通過檢測是否存在Hp感染及評估胃黏膜功能，其中PG Ⅰ僅在胃底產(chǎn)生，而PG Ⅱ可在胃竇、賁門和胃腺體中，胃泌素17是由胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生的一種內(nèi)分泌激素，通過負(fù)反饋控制胃酸的產(chǎn)生，三者血清水平改變間接提示胃功能性病變的發(fā)生。隨著對胃生理學(xué)和生理病理學(xué)知識的更新，現(xiàn)已證明在上消化道疾病診斷中上述血清胃標(biāo)志物有價(jià)值。當(dāng)前非侵入性無創(chuàng)檢測已應(yīng)用于臨床癥狀低敏感性、特異性以及上消化道內(nèi)鏡檢查局限性的疾病診治。

2 非侵入性檢測在上消化道疾病診治的可行性

2.1 消化不良

消化不良是一種功能性胃腸道疾病，包括多種癥狀。國際共識報(bào)告“Rome Ⅲ”簡化了消化不良的病癥，重點(diǎn)有兩種：①餐后飽脹和早飽;②在排除惡心和嘔吐等癥狀下上腹部疼痛和上腹部灼痛[7]。臨床醫(yī)生主要擔(dān)心患者器質(zhì)性病變問題，因此這些癥狀患者主要面臨的診斷是進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查還是腹部腸鏡檢測。在Maastricht Ⅲ共識報(bào)告中提出了一種新的算法，在排除明顯的腹部病癥的前提下推薦可考慮對45歲以上的消化不良患者進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查并進(jìn)行活檢。多年來，為了減少開展內(nèi)鏡檢查的必要性，改善患者的治療效果以及節(jié)省醫(yī)療經(jīng)濟(jì)支出費(fèi)用，在最新的Maastricht V共識報(bào)告中，提出了在幽門螺桿菌感染率低的人群中不推薦開展內(nèi)窺鏡檢查[8]。并且，上述血清胃功能標(biāo)志物的表達(dá)水平在消化不良患者中有明顯的反應(yīng)。有證據(jù)表明，胃蛋白酶原血清學(xué)檢查是探索胃黏膜狀態(tài)最有用的非侵入性檢查，為消化不良的處理提供了空間[9～10]。

2.2 幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎

多項(xiàng)研究表明，PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值在確定與幽門螺桿菌感染相關(guān)的急性胃炎中的作用值得肯定[10～11]。在一項(xiàng)針對395名受試者的研究中，健康受試者和Hp感染人群中PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ比值與年齡和Hp感染有顯著聯(lián)系。65歲以上人群與35～44歲受試者中在PGⅡ升高時(shí)，PGⅠ水平也較高，并且Hp感染 IgG水平與PGⅠ、PGⅡ和G-17呈正相關(guān)，而與PGⅠ/PGⅡ之比呈負(fù)相關(guān)[12]。在存在胃黏膜急性炎癥（如幽門螺桿菌感染引起的炎癥）的情況下，PGⅡ的水平可能比PGⅠ升高更快。一項(xiàng)意大利研究[13]顯示，患有活動性或慢性胃炎的Hp陽性患者的PGⅡ水平明顯增加，而Hp陰性患者的水平較低。此外，PGⅠ水平降低可導(dǎo)致PGⅠ/PGⅡ比值顯著降低。美國科學(xué)家也對急性Hp模型進(jìn)行研究。結(jié)果顯示PGⅡ水平比PGⅠ水平上升更快，并且在兩周內(nèi)，有94%患者的PGⅡ水平高于正常臨界值，而只有72%的患者顯示PG Ⅰ升高[14]。此外， PGⅡ值和Hp根除后之間有重要關(guān)系，Hp根除的受試者其PGⅡ值顯著下降。相關(guān)研究指出PGⅡ作為炎癥的生物標(biāo)志物參與急性胃炎和Hp根除效果評估[15]。

2.3 胃食管反流病和巴雷特病FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E

GERD是基層醫(yī)療單位診斷最多的消化系統(tǒng)疾病。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，GERD的患病率在歐洲為9.8%～18%，在北美為18.1%～27.8%，在東亞最低（2.5%～7.8%）[16]。對于具有典型癥狀（例如胃灼熱和/或反流）的GERD患者，一線治療用PPI處方，但是對于那些患有NERD或具有典型GERD癥狀（例如哮喘）的患者，可能難以開處方或進(jìn)行PPI治療，治療過程中進(jìn)一步檢查（例如pH值測量或阻抗pH）發(fā)現(xiàn)，空腹G-17水平可能是基礎(chǔ)酸產(chǎn)量高的替代指標(biāo)，而基礎(chǔ)酸易導(dǎo)致胃酸反流[17～18]。意大利的一項(xiàng)研究證實(shí)，在GERD/NERD患者人群中，患有洛杉磯A型食管炎和B型食管炎的患者以及NERD患者的基礎(chǔ)G-17值顯著低于對照組，截?cái)嘀?1.9 ng/dL[19]。NERD患者的生理病理學(xué)中存在許多反流模式，如適當(dāng)?shù)姆此?，非反酸或功能性胃灼熱（FH）?？梢酝ㄟ^G-17水平來挑選出這些模式，這些模式已通過Impedance-Ph進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化。一項(xiàng)基于35名胃灼熱患者的意大利研究，通過Impedance-Ph進(jìn)行反流模式分組表明，G-17水平與該三種不同反流類型的患者密切相關(guān)，可以用作NERD非酸性反流性疾病或FH的替代標(biāo)志物，無須進(jìn)行侵入性測試[20]。 GERD與食道癌密切相關(guān)，是誘發(fā)巴雷特食道癌（BO）的高風(fēng)險(xiǎn)因素。芬蘭的一項(xiàng)病例對照研究首次觀察到G-17降低可能是BO的危險(xiǎn)因素[21]。另一項(xiàng)意大利研究[22]也表明，與正常食管者相比，患有反流性食管炎的BO患者的空腹G-17水平顯著降低，G-17在早期預(yù)防食道癌中具有預(yù)測作用。

2.4 慢性萎縮性胃炎

萎縮性胃炎中PGⅠ水平降低。PGⅠ減少與胃萎縮的嚴(yán)重程度成正比。由于胃酸受胃泌素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，胃泌素17水平與胃體萎縮的關(guān)系也得到證實(shí)[23]。意大利一項(xiàng)涉及287名患者的研究，經(jīng)過組織學(xué)評估患者的胃黏膜，將其分為5組：正常（N），非萎縮性慢性胃炎（NCAG），胃竇萎縮性胃炎（AAG），多灶性萎縮性胃炎（MAG）和Corp體萎縮性胃炎（CAG），目的是將PGⅠ和G-17的血清學(xué)值與組織學(xué)評估進(jìn)行比較。結(jié)果表明，與N和NCAG組相比，CAG組的PGⅠ水平顯著降低。相反，CAG患者的G-17值顯著提高（P<0.001）[24]。正如公認(rèn)的那樣，盡管主要由胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生的G-17可能暗示了該血清標(biāo)志物在胃竇萎縮的診斷中的作用，但經(jīng)過數(shù)年的多項(xiàng)研究未能辨別是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)性。一些研究認(rèn)為，由于G-17功能喪失是由G-17基因缺失引起的，因此G-17可以作為非常合理的胃萎縮標(biāo)志物[25]。另一方面，由于敏感性和特異性水平非常低，研究仍不認(rèn)為G-17在胃萎縮篩查中的作用[26]。然而，目前普遍認(rèn)為，當(dāng)萎縮同時(shí)涉及胃竇和胃體時(shí)，血清胃標(biāo)志物PGⅠ、PGⅡ和G-17均會下降。在過去的15年中，全世界進(jìn)行的許多研究都分析了PGⅠ或PGⅠ與其他生物標(biāo)志物（例如GastroPanel胃腸道疾病檢測試劑盒）的組合的準(zhǔn)確性，以檢測萎縮性胃炎。一項(xiàng)薈萃分析系統(tǒng)對4241名受試者的20項(xiàng)研究進(jìn)行了評估，目的是評價(jià)血清平板試驗(yàn)（GastroPanel胃腸道疾病檢測試劑盒）對萎縮性胃炎的診斷能力。結(jié)果顯示無論其胃部患病位于何處，該試劑盒診斷總體敏感性為74.7%，特異性為95.6%，該人群萎縮性胃炎的患病率為27%，診斷陰性預(yù)測值為91%[27]。

2.5 胃癌

研究表明腸癌和彌漫性胃癌均與胃炎癥狀相關(guān)[28]，多項(xiàng)研究證實(shí)了Hp癌前感染是引發(fā)癌癥的主要致病因素[29～30]。GastroPanel胃腸道疾病檢測試劑盒在患有惡性腫瘤前病變（例如萎縮、Hp感染）的受試者中篩查評估患癌風(fēng)險(xiǎn)，可能是一項(xiàng)有用的檢查[31]。日本一項(xiàng)重要的前瞻性隊(duì)列研究評估了胃癌的發(fā)生率，每年對6983名健康計(jì)劃參與者進(jìn)行EGD（胃十二指腸鏡）檢查，結(jié)果顯示胃癌的發(fā)生與PGⅠ水平降低顯著相關(guān)，IgG-Hp抗體陰性或陽性，危險(xiǎn)比為8或6[32]。一項(xiàng)重要的薈萃分析在高危胃癌患者（患有胃癌增生或萎縮性胃炎等癌前病變患者）的隨訪中評估胃血清標(biāo)志物的可用性，在診斷為不典型增生時(shí)，PGⅠ <50 mg/L和PGⅠ/Ⅱ<3獲得了65%的敏感性和74%～85%的特異性，陰性預(yù)測值均> 95%[33]。從這些數(shù)據(jù)來看，在高?；颊吖芾碇性摍z測有一定指導(dǎo)參考意義。多年來，一些研究證實(shí)了血清PGⅠ和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，尤其是Hp的存在[34～35]。在一項(xiàng)日本隊(duì)列前瞻性研究中，評估了101 892名無癥狀患者的血清胃蛋白酶原水平。 PG測試陽性或陰性的人分別每2年和5年接受一次EGD檢查。早期胃癌和腸型黏膜內(nèi)癌分別占所有檢測到的癌癥的80%和39%。因此，血清PG檢測用于胃癌的大規(guī)模篩查可在預(yù)期的個(gè)體更有針對性開展EGD[36]。家族史陽性（患有胃癌的一級親屬）是胃癌的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)意大利病例對照研究評估了胃癌一級親屬患有或不患有消化不良的患者，具有家族史陽性的患者的PGⅠ水平較低，且惡變前組織學(xué)改變的發(fā)生率高于家族史陰性[37]。

3 上消化道疾病篩查及血清標(biāo)志物應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，國內(nèi)有關(guān)上消化道疾病篩查診斷研究報(bào)道相對不多。趙建華等[38]早期經(jīng)“隱血珠”試驗(yàn)開展部分地區(qū)上消化道疾病流行病學(xué)調(diào)查，但由于方法復(fù)雜、成本高等原因，一直未能形成統(tǒng)一和大規(guī)模應(yīng)用。早期調(diào)查研究顯示地方性上消化道常見疾病前十位分別為慢性淺表性胃炎、糜爛性胃炎、食管炎、反流性胃炎、慢性萎縮性胃炎、息肉和潰瘍（胃和十二指腸）、十二指腸球炎、胃癌、食管癌、食管靜脈曲張[38～40]?？傮w研究資料提示，開展可行有效簡便經(jīng)濟(jì)的臨床檢驗(yàn)技術(shù)對于上消化道疾病普查極為迫切，對于了解各類上消化道疾病的患病率、流行病學(xué)特征尤其是早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤和癌前病變的研究具有十分重要的意義。

隨著我國居民生活水平的不斷提高，誘發(fā)的幽門螺桿菌感染性胃炎、萎縮性胃炎、胃癌等上消化道疾病越發(fā)突出。一直以來我國作為胃癌高發(fā)大國，發(fā)病率和死亡率均遠(yuǎn)高于全球大多數(shù)國家，胃癌在我國癌癥致死率中僅低于肺癌，也是消化系統(tǒng)癌癥致死率最高的疾病。近年來為提高上消化道腫瘤特別是胃癌早期篩查和早診率，促進(jìn)高危風(fēng)險(xiǎn)人群開展癌癥早期防治，我國相繼投入大量人力、物力和財(cái)力致力于胃癌篩查工作開展了大量臨床實(shí)踐應(yīng)用研究[41]。目前已相繼出臺了《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見（2014年，長沙）》《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見（草案）（2017年，上海）》，其中一致認(rèn)為非侵入血清檢測在早期胃癌篩查中具有重要價(jià)值，已被引入到普通人群開展大規(guī)模早期胃癌風(fēng)險(xiǎn)篩查之中進(jìn)行參考。FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E

4 結(jié)語

在過去的15年中，大量關(guān)于胃血清標(biāo)志物作為診斷上消化道疾病的非侵入性方法的研究表明，對胃的功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)特征的更深入了解對于區(qū)分是否有必要開展侵入性診斷方法的患者具有重要意義。實(shí)際上，在上消化道疾病的診斷中實(shí)施像GastroPanel胃腸道疾病檢測試劑盒這樣的非侵入性測試可以節(jié)省很多檢測成本，并在患者生活質(zhì)量方面有相應(yīng)的改善。從文獻(xiàn)來看，血清標(biāo)志物具有高特異性和陰性預(yù)測值，可用于多種上消化道疾病，例如NCAG的診斷，CAG的隨訪，胃竇萎縮評估，GERD患者的分層和胃癌患者管理中。最重要的是，引入胃血清標(biāo)志物可作為消化不良患者健康管理效果中心算法。我國作為胃癌大國，經(jīng)過多年來政府及科研工作者致力于胃癌篩查工作，目前已形成了以血清胃標(biāo)志物和Hp檢測為基礎(chǔ)的非侵入性早期胃癌篩查專家共識流程，并逐步在普通體檢人群中開展實(shí)施，未來相信以胃血清標(biāo)志物為基礎(chǔ)開展有關(guān)上消化道疾病早期預(yù)診的研究和實(shí)踐將進(jìn)一步擴(kuò)大其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值和前景。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-10-12 修回日期：2021-11-19）

（編輯：梁明佩）FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E