盧潘萍，廖予妹，張喆琳

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性最常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率，其中50～70歲絕經(jīng)后女性是EC主要的發(fā)病群體［1］。絕經(jīng)后出血（postmenopausal bleeding，PMB）是EC最常見的警示信號［2］。經(jīng)陰道三維超聲具有操作簡單、無創(chuàng)傷性、高分辨率和可反復(fù)操作等優(yōu)勢［3-4］，可以清晰地顯示子宮內(nèi)膜的形態(tài)及血流動力學(xué)情況，對子宮內(nèi)膜厚度（ET）、腫瘤占位及位置、病變的浸潤程度等具有良好的判斷能力，可用于EC的術(shù)前篩查［5］。EC發(fā)病的影響因素較多，包括未生育、多囊卵巢綜合征、糖尿病、肥胖等［6］。結(jié)合EC發(fā)病的高危因素有助于提高EC篩查的準(zhǔn)確性，惡性風(fēng)險模型［7］用已知的5種高危因素即ET≥14 mm、反復(fù)陰道出血、年齡≥64歲、體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥31 kg/m2和糖尿病預(yù)測子宮內(nèi)膜惡性病變，結(jié)果顯示當(dāng)惡性風(fēng)險模型評分≥5分時，對子宮內(nèi)膜惡性病變的預(yù)測價值最大。該風(fēng)險模型將超聲測得的ET作為預(yù)測因子之一，且越來越多的研究證明通過三維超聲測得的子宮內(nèi)膜體積（EV）、血管形成指數(shù)（VI）、血流指數(shù)（FI）和血管形成-血流指數(shù)（VFI）對預(yù)測子宮內(nèi)膜良、惡性病變有較好的指導(dǎo)價值。為此，本研究探究三維超聲聯(lián)合惡性風(fēng)險模型在PMB女性EC篩查中的應(yīng)用價值，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年12月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院因PMB就診的患者168例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整；（2）年齡＞40歲且停經(jīng)時間≥1年；（3）血清卵泡刺激素（FSH）≥40 mU/ml；（4）均行宮腔鏡活檢或診斷性刮宮等手術(shù)治療；（5）取得相應(yīng)的組織病理學(xué)檢查結(jié)果；（6）均對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）陰道、宮頸、輸卵管、卵巢部位疾病引起的出血；（2）宮內(nèi)節(jié)育器引起出血；（3）有放療、化療史，使用他莫昔芬等激素替代藥物；（4）服用抗凝血藥物、有全身凝血疾病。根據(jù)組織病理學(xué)檢查結(jié)果將患者分為子宮內(nèi)膜良性病變組136例和EC組32例。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查通過（倫理批號：2021363）。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查方法及儀器 選用GE Voluson E8 彩色多普勒超聲診斷儀，先經(jīng)陰道二維超聲觀察子宮、雙側(cè)附件、盆腔情況，記錄ET、病灶及血流情況。然后啟動三維能量多普勒模式，調(diào)整取樣框大小及掃描角度，利用VOCAL程序，獲取以下參數(shù)：子宮內(nèi)膜體積（EV）、血管形成指數(shù)（VI）、血流指數(shù)（FI）和血管形成-血流指數(shù)（VFI）。

1.2.2 臨床資料收集 記錄患者的年齡、出血量（斑點出血：出血量極少成斑點狀；輕度出血：少于月經(jīng)量；重度出血：等于或多于月經(jīng)量）、出血頻率（出血持續(xù)時間＜7 d的任何事件定義為單次出血事件，出血時間≥7 d及2次獨立的出血事件視為反復(fù)出血事件）、BMI及是否患糖尿病等。

1.2.3 惡性風(fēng)險模型［7］評分 依據(jù)惡性風(fēng)險模型的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，將ET≥14 mm計為1分，復(fù)發(fā)性出血事件計為4分，年齡≥64歲計為1分，BMI≥31 kg/m2計為1分，患糖尿病計為2分；如果其中一個項目不存在，則該項得分為0分，總分為0～9分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制ET、EV、VI、FI、VFI、三維超聲、惡性風(fēng)險模型及三維超聲聯(lián)合惡性風(fēng)險模型預(yù)測PMB女性EC的受試者工作特征曲線（ROC曲線），并計算ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、約登指數(shù)；AUC比較采用Delong非參數(shù)法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 EC組患者BMI、出血頻率高于子宮內(nèi)膜良性病變組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者發(fā)病年齡、糖尿病患病率、出血量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between patients with endometrial cancer and those with benign endometrial lesion

2.2 兩組患者ET、EV、VI、FI、VFI比較 EC組患者ET厚于子宮內(nèi)膜良性病變組，EV大于子宮內(nèi)膜良性病變組，VI、FI、VFI高于子宮內(nèi)膜良性病變組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者ET、EV、VI、FI、VFI比較〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of endometrial thickness，endometrial volume，vascularization index，flow index and vascularization-flow index between patients with endometrial cancer and those with benign endometrial lesion

2.3 三維超聲及惡性風(fēng)險模型預(yù)測PMB女性EC價值 繪制 ET、EV、VI、FI、VFI預(yù)測 PMB女性 EC的ROC曲線（圖 1），結(jié)果顯示，ET、EV、VI、FI、VFI預(yù)測PMB女性EC的AUC分別為0.724、0.841、0.703、0.715、0.701，最佳截斷值、靈敏度、特異度等詳見表3。將三維超聲測得EV、VI、FI、VFI分別賦值即EV≥6.55 cm3為1分、＜6.55 cm3評分為0分，VI≥0.62%為1分、＜0.62%評分為0分，F(xiàn)I≥27.27為 1分、＜27.27評 分 為 0分，VFI≥ 0.46為 1分、＜0.46評分為0分。三維超聲=EV分值+VI分值+FI分值+VFI分值，三維超聲聯(lián)合惡性風(fēng)險模型=三維超聲分值+惡性風(fēng)險模型評分。

圖1 ET、EV、VI、FI、VFI預(yù)測PMB女性EC的ROC曲線Figure 1 ROC curves of endometrial thickness，endometrial volume，vascularization index，flow index and vascularization-flow index in predicting endometrial cancer with postmenopausal bleeding

繪制三維超聲、惡性風(fēng)險模型及二者聯(lián)合的ROC曲線（圖2），結(jié)果顯示三維超聲、惡性風(fēng)險模型、三維超聲聯(lián)合惡性風(fēng)險模型預(yù)測PMB女性EC的AUC分別為0.883、0.723、0.949，最佳截斷值、靈敏度、特異度、約登指數(shù)詳見表3。三維超聲聯(lián)合惡性風(fēng)險模型預(yù)測PMB女性EC的AUC高于三維超聲、惡性風(fēng)險模型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z值分別為4.762、2.613，P值分別為0.032、0.018）。

表3 三維超聲及其各指標(biāo)、惡性風(fēng)險模型及三維超聲聯(lián)合惡性風(fēng)險模型預(yù)測PMB女性EC的具體數(shù)據(jù)Table 3 Performance data of three-dimensional transperineal ultrasonography parameters，malignant risk model，and their combined use in predicting endometrial cancer with postmenopausal bleeding

圖2 三維超聲、惡性風(fēng)險模型及二者聯(lián)合預(yù)測PMB女性EC的ROC曲線Figure 2 The ROC curve of three-dimensional transperineal ultrasonography，malignant risk model，and their combined use for predicting endometrial cancer with postmenopausal bleeding

3 討論

EC是常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率逐年上升［8］。當(dāng)前臨床上主要依靠診斷性刮宮和宮腔鏡檢查來明確診斷圍絕經(jīng)期或PMB、子宮內(nèi)膜不均勻增厚和超聲發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)回聲團的患者［9］，但二者均為有創(chuàng)操作、花費較高，且存在手術(shù)風(fēng)險，是對于高度懷疑內(nèi)膜病變?nèi)巳好鞔_診斷的檢查方法。因此探索簡單、無創(chuàng)、經(jīng)濟的篩查方法對可疑EC的患者進行初診分流已經(jīng)成為近年來的研究熱點。

近幾年，隨著超聲診斷技術(shù)的不斷進步，經(jīng)陰道超聲檢查對婦科疾病的診斷具有無創(chuàng)、經(jīng)濟、易操作和可重復(fù)等優(yōu)勢，已成為臨床醫(yī)師首選檢查手段。許多專家建議確定ET的下限值，并以此分流患者，低于該值則可避免進一步的有創(chuàng)檢查［10-11］。一項大樣本、多中心臨床研究采用經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查對絕經(jīng)后的女性進行篩查，結(jié)果指出ET＞5 mm可以作為EC患者的篩查方法之一［12］。而ZHOU等［13］的研究顯示PMB患者ET≤4 mm并不能完全排除EC。雖然在臨床上以ET作為篩查EC的指標(biāo)已經(jīng)被廣泛接受，但由于EC的發(fā)病風(fēng)險受人群、地域等多種因素的影響，且不同病理類型EC的內(nèi)膜厚度存在差異，因此單純依據(jù)ET進行篩查具有一定的局限性。

三維超聲可以通過虛擬導(dǎo)航、多平面顯示或?qū)游龀暢上瘾@取和存儲感興趣區(qū)域（ROI），配套VOCAL軟件可以定量測定病灶大小、范圍、EV、VI、FI、VFI，彌補了二維超聲的不足［14］。研究證實三維超聲對PMB女性子宮內(nèi)膜病變具有預(yù)測價值［13-15］。ERENEL等［16］研究發(fā)現(xiàn)EC患者的VI、FI、VFI均顯著高于子宮內(nèi)膜良性病變患者，其AUC分別為0.702、0.658和0.706。PANDEY等［17］研究結(jié)果同樣顯示與子宮內(nèi)膜良性病變患者相比，子宮內(nèi)膜惡性病變患者EV更大，VI、FI、VFI更高。最近的一項研究納入了202例子宮內(nèi)膜良性病變患者及48例EC患者，結(jié)果表明EC患者ET、EV大于子宮內(nèi)膜良性病變患者，VI、FI、VFI均高于子宮內(nèi)膜良性病變患者［18］。本研究結(jié)果顯示，EC組患者ET、EV大于子宮內(nèi)膜良性病變組，VI、FI、VFI高于子宮內(nèi)膜良性病變組（P＜0.05），與上述研究結(jié)果［18］一致。本研究結(jié)果還顯示，ET、EV、VI、FI、VFI預(yù)測PMB女性EC的AUC分別為0.724、0.841、0.703、0.715、0.701。而 PANDEY 等［17］研究結(jié)果表明EV在預(yù)測子宮內(nèi)膜惡性病變的AUC為0.755，低于VI、FI、VFI，本研究結(jié)果與之有所差異，但本研究結(jié)果與王麗等［19］、LIU等［20］研究結(jié)果一致。陳瑾等［21］研究顯示VI預(yù)測EC的AUC最大，當(dāng)VI的最佳截斷值為2.97%時，其預(yù)測EC的靈敏度為95%，特異度為86%。MAKLED等［22］研究也證實VI是鑒別子宮內(nèi)膜良惡性病變的最佳指標(biāo)。EL-SHARKAWY等［23］研究發(fā)現(xiàn)，非典型子宮內(nèi)膜增生和EC患者的VI和VFI顯著高于良性子宮內(nèi)膜病變患者，其中鑒別子宮內(nèi)膜良惡性的最佳指標(biāo)是VI，其AUC為0.88，最佳截斷值為0.81。而 MERCE 等［24］認(rèn)為 EC患者的 VI、FI、VFI明顯高于子宮內(nèi)膜增生患者，其中VFI為2.07是預(yù)測EC的最佳截斷值，其靈敏度為76.5%，特異度為80.8%。PANDEY 等［17］和 ABDELKHALEK 等［25］研究同樣顯示VFI是鑒別子宮內(nèi)膜良惡性病變的最佳指標(biāo)?？梢娙S超聲在鑒別子宮內(nèi)膜良惡性病變中具有一定的價值，而EV、VI、FI及VFI中最佳鑒別指標(biāo)及截斷值尚未確定，各研究結(jié)果出現(xiàn)差異的可能原因：（1）不同的超聲儀器以及測量者的主觀判斷造成的影響；（2）研究對象的納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)不同；（3）樣本量的差異。

陰道出血是90%以上絕經(jīng)后EC女性的主要癥狀［26］，這為EC的早期發(fā)現(xiàn)和治療提供了潛在幫助，但PMB女性中僅有5%～10%會被診斷為EC［27］。近年來，隨著我國經(jīng)濟水平的提升，人們的飲食及生活習(xí)慣隨之改變。有研究指出EC發(fā)病的影響因素包括高BMI、不孕、糖尿病、初潮年齡早等［28-29］。年齡也是EC發(fā)病的危險因素之一，EC發(fā)病率隨年齡增長呈上升趨勢［30］。研究顯示，肥胖和EC間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，成年女性BMI每增加5個單位，其患病風(fēng)險增加81%［31］。肥胖、糖尿病、高血壓并稱為EC的三聯(lián)征。糖尿病患者患EC的危險比正常人增加1.2～5.6倍［32］。BURBOS等［7］結(jié)合已知的5種高危因素即ET≥14 mm、反復(fù)陰道出血、年齡≥64歲、BMI≥31 kg/m2和糖尿病建立惡性風(fēng)險模型預(yù)測子宮內(nèi)膜惡性病變，結(jié)果顯示當(dāng)惡性風(fēng)險模型評分≥5分時，對子宮內(nèi)膜惡性病變的預(yù)測價值最大，其靈敏度為67.6%，特異度為74.4%。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)惡性風(fēng)險模型評分≥4分時，其預(yù)測EC的價值最大（AUC=0.723），靈敏度為62.5%，特異度為78.7%。王麗等［19］研究顯示惡性風(fēng)險模型評分≥4分時預(yù)測EC的價值最大（AUC=0.80），其靈敏度為80.00%，特異度為56.00%。另有兩項研究同樣發(fā)現(xiàn)惡性風(fēng)險模型評分≥4分時預(yù)測子宮內(nèi)膜惡性病變的價值最大［33-34］。以上研究均與BURBOS等［7］研究結(jié)果存在差異，這可能與不同地域研究對象生活習(xí)慣不同及樣本量差異等相關(guān)。

本研究將三維超聲測得EV、VI、FI、VFI分別賦值后聯(lián)合預(yù)測，結(jié)果顯示當(dāng)三維超聲評分為3分時對EC的預(yù)測價值最大（AUC=0.883），惡性風(fēng)險模型評分為4分時對EC的預(yù)測價值最大（AUC=0.723），二者聯(lián)合預(yù)測PMB女性EC的AUC為0.949，靈敏度為84.4%，特異度為96.3%，均高于二者單獨預(yù)測。王麗等［19］將104例子宮內(nèi)膜良性病變患者和34例EC患者同時納入研究，分別建立三維超聲模型及惡性風(fēng)險模型，并將二者聯(lián)合用于PMB女性EC的診斷，結(jié)果顯示聯(lián)合模型預(yù)測EC患者為AUC為0.94，靈敏度為96.67%，特異度為84.05%，較二者單獨診斷有更高的預(yù)測價值，本研究結(jié)果與之相似。

綜上所述，三維超聲聯(lián)合惡性風(fēng)險模型預(yù)測PMB女性EC的價值較高，即臨床上對PMB女性進行惡性風(fēng)險模型評估，并行三維超聲檢查，若惡性風(fēng)險模型評分為低風(fēng)險，且超聲提示無宮腔占位及內(nèi)膜增厚，三維超聲指數(shù)低，并排除非子宮內(nèi)膜病變的其他系統(tǒng)疾病，可暫時不必行診斷性刮宮及宮腔鏡活檢等有創(chuàng)操作，但需密切跟蹤隨訪。而對于惡性風(fēng)險模型評分為高風(fēng)險，三維超聲指數(shù)較高，或存在宮腔占位的PMB女性應(yīng)進行診斷性刮宮或?qū)m腔鏡活檢以進一步明確診斷。

本研究局限性：

三維超聲聯(lián)合惡性風(fēng)險模型對絕經(jīng)后出血女性子宮內(nèi)膜癌的篩查具有一定的應(yīng)用價值，因其具有無創(chuàng)、經(jīng)濟、可重復(fù)操作等優(yōu)勢，在臨床篩查工作中可以初步分流患者。但本研究為單中心回顧性研究，納入樣本量較少、代表性有限，數(shù)據(jù)也可能存在一定程度的偏倚。另外本研究結(jié)論尚未在臨床中進行驗證，未來仍需要開展多中心、大樣本的研究來進一步證實。

作者貢獻(xiàn)：盧潘萍、廖予妹進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；盧潘萍、張喆琳負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理；盧潘萍進行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果分析與解釋，撰寫論文。

本文無利益沖突。