干思思

隨著人類基因組計劃帷幕的落下，后基因組時代正式登上了時代的廣闊舞臺，研究這些基因的表達和調(diào)控成為首要任務(wù)，在這一背景下，蛋白質(zhì)組學(xué)的研究成為21世紀生命科學(xué)的戰(zhàn)略任務(wù)。

事實上，蛋白質(zhì)組學(xué)是一門大規(guī)模、高通量、系統(tǒng)化地研究某一類型細胞、組織或體液中的所有蛋白質(zhì)組成及其功能的新興學(xué)科?！芭c基因檢測不同，蛋白質(zhì)因為不能擴增，很多表達量低的蛋白質(zhì)，在蛋白質(zhì)組學(xué)平臺里是無法被看到的。而無法看到它們就無法進行后續(xù)的研究工作?！睆?fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員周峰說。

為了突破這一局限，周峰團隊通過多年的研究創(chuàng)新，建立了超高靈敏度蛋白質(zhì)組學(xué)平臺。通過這一平臺，研究人員可以看到通過通常的蛋白質(zhì)組學(xué)手段無法看到的一些低表達量蛋白，其高靈敏度及高覆蓋率，能夠為解決目前在疾病發(fā)病機制中所遇到的困難提供行之有效的解決方案，從而開展后續(xù)研究。在這一平臺及相關(guān)科研技術(shù)的支撐下，他們在傳染性疾病、傳染疾病干預(yù)手段研究、生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)研究等方面開展了一系列探索，并主持和參與了多項國家和省部級項目。迄今為止，周峰以通訊作者或第一作者在包括《細胞》（Cell）、《自然·細胞生物學(xué)》（Nature?Cell?Biology）、《自然·微生物學(xué)》（Nature?Microbiology）等國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文十余篇，在國內(nèi)外研究領(lǐng)域內(nèi)產(chǎn)生了廣泛影響。

從復(fù)旦到哈佛，走進蛋白質(zhì)組學(xué)世界

人類基因組計劃由美國科學(xué)家于1985年率先提出，于1990年正式啟動。按照這個計劃的設(shè)想，在2005年，要把人體內(nèi)約2.5萬個基因密碼全部解開，同時繪制出人類基因的圖譜。在這一計劃的盛行時期，周峰還是一名在復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系就讀的普通大學(xué)生，那時候他就閱讀并收聽了許多有關(guān)人類基因組計劃的報告，并在這些報告中了解到：雖然人類現(xiàn)在把基因數(shù)據(jù)給測試出來了，但是如何對其進行解讀，仍是當(dāng)時科研界亟待解決的問題。

“基因是遺傳物質(zhì)，但蛋白質(zhì)才是生命活動的體現(xiàn)者和直接執(zhí)行者?！边@是當(dāng)時分子生物學(xué)界的科學(xué)家們的普遍共識。在這一背景之下，后基因組時代悄然來臨，在后基因組時代，最重要的工作就是弄清基因的全部蛋白質(zhì)產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)和功能。彼時正在攻讀碩士學(xué)位的周峰，首次接觸到了蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，并對這一領(lǐng)域有了更加深刻的理解，決心投身于此開展相關(guān)工作。

“蛋白質(zhì)檢測一直是困擾蛋白質(zhì)組學(xué)研究的關(guān)鍵問題。但是，多年來低靈敏度蛋白檢測困難問題，一直未曾得到解決?！敝芊逭f。為了開闊自己的科研視野，在這一領(lǐng)域做出更多的突破成果，2007年7月，周峰前往美國哈佛醫(yī)學(xué)院從事博士后研究工作。在這一時期，他將主要研究方向放在超高靈敏度蛋白質(zhì)組學(xué)研究上，通過7年的探索與實踐，最終順利建立了超高靈敏度蛋白質(zhì)組學(xué)平臺。這一平臺，不僅能夠?qū)τ苫驒z測所能發(fā)現(xiàn)的靶點進行進一步分析，檢驗?zāi)切┗驅(qū)用姘l(fā)生的變化是否也在蛋白質(zhì)的層面得到驗證，還能為進一步利用功能學(xué)實驗驗證研究人員所發(fā)現(xiàn)的疾病的分子發(fā)病機制提供不可或缺的信息。依托于這一研究平臺，周峰開始了在蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)研究中的進一步研究開拓。

回國效力，基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控新突破

“將自己多年的科研積累回報給祖國的科研事業(yè)”是多年來一直縈繞在周峰心頭的愿望。2014年8月，他回到自己的母校復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院開始了新一輪的科研征程，在超高靈敏度蛋白質(zhì)組學(xué)平臺的支撐下，開展創(chuàng)新性探索。

隨著功能基因組學(xué)的飛速發(fā)展，對調(diào)控基因表達的順式和反式作用元件進行系統(tǒng)研究成為當(dāng)前亟須填補的領(lǐng)域空白。人體有非常多的細胞，比如皮膚細胞、血液細胞、免疫細胞等，而這些細胞之所以能夠成為特殊類型的細胞，則是因為其自身具有決定這些細胞功能命運的轉(zhuǎn)錄因子。但是，在這一過程中，最終決定這些基因打開和關(guān)閉的關(guān)鍵因子仍是蛋白質(zhì)。究竟哪些蛋白質(zhì)參與了一些關(guān)鍵性基因的打開和關(guān)閉呢？這一問題，引起了周峰及其科研團隊的強烈關(guān)注。

面對這一領(lǐng)域內(nèi)多年懸而未決的科研問題，周峰及其科研團隊展開了一系列探索。但研究道路并不是一帆風(fēng)順的?！捌鋵嵼d有人類龐大遺傳信息的基因組，是一部由30億個堿基對排列組合而成的‘天書。而控制基因激活或者靜默的堿基對，可能只有幾百到幾千個，如要從30億堿基對里邊將其鑒別且精準定位出來，難度極其之大。除此之外，基因轉(zhuǎn)錄還與細胞周期相關(guān)，每5～10個細胞中，可能只有一個細胞正在進行某一個基因的轉(zhuǎn)錄，蛋白量極低，導(dǎo)致檢測難度很大?！敝芊褰榻B說。

雖然困難重重，但周峰團隊并未放棄探索。功夫不負有心人，2017年，周峰與西南醫(yī)學(xué)中心徐劍教授以共同通訊作者在《細胞》（Cell）雜志上發(fā)表了以“利用生物素化的dCAS9蛋白在原位捕獲染色體的相互作用（In?Situ?capture?of?chromatin?interactions?by?biotinylated?dCAS9）”為題的文章，首次利用了生物素化的dCAS9蛋白（biotinylated?dCAS9）的方法建立了高分辨率、位點特異原位DNA-蛋白質(zhì)以及其他元件的互作網(wǎng)絡(luò)。這項工作是表觀和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域的重大技術(shù)進展，一定程度上解決了困擾領(lǐng)域幾十年的技術(shù)瓶頸問題，第一次讓領(lǐng)域?qū)＜铱吹浇鉀Q這一技術(shù)瓶頸的希望。值得一提的是，此次研究建立的“CAPTURE方法”可以針對感興趣的基因位點進行全面挖掘，在原位發(fā)現(xiàn)對DNA的轉(zhuǎn)錄起到重要調(diào)控作用的蛋白質(zhì)及其他元件，這種3D互作組學(xué)手段有助于科研人員今后就調(diào)控元件與疾病和發(fā)育的關(guān)系做進一步深入研究。

潛心科研，助力艾滋病全新藥物開發(fā)

一直以來，周峰都有著屬于自己的科研理念。在他看來，任何科研成果都是在一定的積淀下產(chǎn)生的。而其中的關(guān)鍵在于，科研人員是否有足夠的視野洞悉到他人未曾想到的科研方法來實現(xiàn)自己的研究設(shè)想，這一切都需要時間，以及不斷探索的支撐與加持，絕非一蹴而就的。如今，周峰已建立了5～6個人的研究團隊。在研究中，周峰十分注重與其他學(xué)科團隊的交叉合作，并十分關(guān)注各個領(lǐng)域的最新科研進展，從中挖掘出不一樣的科研思路，以此開展后續(xù)研究。

不斷創(chuàng)新前行的科研信念及多年的研究錘煉，讓周峰在科研方面結(jié)下了豐碩的果實。2019年3月，他與清華大學(xué)藥學(xué)院譚旭課題組、美國喬治梅森大學(xué)吳云濤課題組合作，通過高靈敏度深度覆蓋蛋白質(zhì)譜技術(shù)和病毒學(xué)研究發(fā)現(xiàn)人類細胞中的一種新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1，更是引起了國內(nèi)外的強烈關(guān)注。

艾滋病是一種危害性極大的傳染病。這一疾病自20世紀80年代就已被定義，并一直被研究到現(xiàn)在?！捌鋵?，在艾滋病的研究中，面臨著一個非常嚴峻的挑戰(zhàn)，即目前幾乎所有針對艾滋病治療的藥物都是針對艾滋病自身所表達出來的蛋白質(zhì)所展開的。眾所周知，艾滋病是因為感染艾滋病毒引起，而艾滋病毒屬于高度變異的病毒，其新的病毒變種誕生之后，會使很多常規(guī)藥物失去效果?！敝芊逭f。

通過高靈敏度蛋白質(zhì)組學(xué)，周峰與合作者們首次發(fā)現(xiàn)并證實了PSGL-1是一個具有全新抗病毒機制的抗艾滋病毒蛋白，證實了艾滋病毒確實能夠通過病毒蛋白u（Vpu）招募泛素酶復(fù)合物來降解PSGL-1以逃逸人體的天然免疫系統(tǒng)。抑制Vpu對PSGL-1的拮抗有望成為抗艾滋病毒藥物開發(fā)的新方向。相關(guān)研究發(fā)表在微生物領(lǐng)域權(quán)威期刊《自然·微生物學(xué)》（Nature?Microbiology）上，引起了國內(nèi)外科研界的廣泛關(guān)注。

從20世紀90年代接觸到蛋白質(zhì)組學(xué)研究，周峰在這一領(lǐng)域研究中始終保持著最初的赤誠，并邁出了關(guān)鍵而堅實的腳步。今后，在超高靈敏度蛋白質(zhì)組學(xué)平臺的支撐下，他還將引領(lǐng)團隊研究發(fā)現(xiàn)更多疾病的早期診斷標志和制藥靶點，研發(fā)出可以真正落地的藥物，為蛋白質(zhì)組學(xué)研究致力于醫(yī)學(xué)科學(xué)和生命科學(xué)事業(yè)的發(fā)展作出自己的貢獻，使研究更好地造福于社會大眾。

（責(zé)編：張聞）