王倩蕓 何敏華 胡璐

[摘要] 目的 探討桑菊飲聯(lián)合沙丁胺醇對咳嗽變異型哮喘患兒的療效及對白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）、免疫球蛋白（IgE）、白介素1β（IL-1β）、血清干擾素-γ（IFN-γ）及嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EOS）的影響。 方法 選擇2018年3月至2019年3月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬金華中醫(yī)院兒科接診的65例咳嗽變異型哮喘患兒為研究對象，隨機(jī)分為觀察組35例與對照組30例，兩組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予沙丁胺醇治療，觀察組給予桑菊飲聯(lián)合沙丁胺醇治療，治療8周。對比兩組患兒治療前后臨床療效、肺功能改善情況及血清中LTC4、LTD4、IgE、IL-1β、IFN-γ和EOS含量及不良反應(yīng)。 結(jié)果 經(jīng)治療，觀察組臨床療效總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組肺功能指標(biāo)FEV1/L及FEV1/FVC明顯高于對照組，PEF明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組血清IFN-γ顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），LTC4，LTD4，IgE，IL-1β及EOS顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療期間不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 在咳嗽變異型哮喘患兒中使用桑菊飲聯(lián)合沙丁胺醇治療效果良好，安全性好，作用機(jī)制與調(diào)節(jié)患兒血清炎癥相關(guān)因子水平相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 咳嗽變異型哮喘;桑菊飲;沙丁胺醇;炎癥反應(yīng)

[中圖分類號] R653.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）06-0020-04

[Abstract] Objective To explove the effect of Sangju soup combined with salbutamol on the LTC4， LTD4， IgE， IL-1β，IFN-γ and eosinophil count （EOS） in children with cough variant asthma （CVA）. Methods Sixty-five children with cough variant asthma （CVA） who were treated in Jinhua Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Zhejiang TCM University from March 2013 to March 2019 were selected as the research objects， and randomly divided into the observation group （n=35） and the control group （n=30）. On the basis of conventional treatment， the control group was treated with salbutamol for 8 weeks， and the observation group was treated with Sangju soup combined with salbutamol for 8 weeks. Clinical efficacy， improvement of lung function， serum levels of LTC4， LTD4， IgE， IL-1β， IFN-γ and EOS and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results After treatment， the total clinical effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Lung function indexes FEV1 and FEV1/FVC in the observation group were significantly higher than those in the control group， while PEF was significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Serum IFN-γ in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）， while LTC4，LTD4，IgE，IL-1β and EOS in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. No significant difference was observed in adverse reactions between the 2 groups during treatment （P>0.05）. Conclusion Sangju Soup combined with salbutamol has good efficacy and safety in the treatment of children with cough variant asthma. The mechanism of action is related to regulating the levels of serum inflammatory factors in children.

[Key words] Cough variant asthma （CVA）; Sangju Soup; Salbutamol; Inflammatory reaction

咳嗽變異型哮喘是以咳嗽為主要癥狀，伴有氣道炎癥和持續(xù)氣道高反應(yīng)的一種特殊哮喘[1]，好發(fā)群體為18歲以下兒童;流行病學(xué)研究表明該病的發(fā)病率逐年增長，且總體控制效果不佳。咳嗽變異型哮喘發(fā)病不但會對患兒的生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響，也為整個家庭帶來巨大負(fù)擔(dān)[2]。目前該病主要采用糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑治療，但只能緩解患者癥狀，且長期使用副作用極大[3]。中藥桑菊飲辨證從病源著手，在臨床治療咳嗽及呼吸道炎癥的方面取得良好效果，且桑菊飲輕靈疏散，適用于小兒，聯(lián)合高選擇性β2受體激動劑沙丁胺醇，可成為臨床上治療咳嗽變異型哮喘的良好方案[4]。本研究旨在探討桑菊飲聯(lián)合沙丁胺醇對咳嗽變異型哮喘患兒的治療效果及桑菊飲發(fā)揮療效的作用機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月至2019年3月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬金華中醫(yī)院兒科接診的65例咳嗽變異型哮喘患兒為研究對象。利用隨機(jī)數(shù)表將患兒分為觀察組35例與對照組30例，兩組均未見脫落病例。兩組患兒的性別、年齡、病程及過敏史等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究符合原衛(wèi)計(jì)委《涉及人的生物醫(yī)學(xué)倫理審查辦法》2016年、世界醫(yī)學(xué)會《赫爾辛基宣言》，醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意該研究項(xiàng)目開展。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合咳嗽變異型哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①咳嗽持續(xù)或反復(fù)發(fā)作>1個月，常在夜間和（或）清晨發(fā)作，痰少，運(yùn)動后病情加重，以干咳為主;②臨床無感染癥狀，或經(jīng)較長期抗生素治療無效;③支氣管擴(kuò)張劑可使咳嗽發(fā)作緩解;④有個人過敏史或家屬過敏史，或變應(yīng)原皮試結(jié)果呈陽性;⑤支氣管激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陽性和（或）晝夜呼氣峰流速值波動率（peak expiratory flow，PEF）≥13%;⑥排除其他原因所致的慢性咳嗽;（2）耐受桑菊飲、沙丁胺醇;（3）年齡2～14歲;（4）家屬對本研究知情且同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）近3個月有慢性呼吸系統(tǒng)疾病或炎癥者;（2）近3個月內(nèi)使用過支氣管舒張劑、抗組胺類藥物者;（3）先天性呼吸道畸形及患有自身免疫及造血系統(tǒng)疾病者。

1.4 方法

患兒均根據(jù)具體情況給予常規(guī)治療：口服富馬酸酮替芬（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021365，規(guī)格：1 mg×60片），1 mg/次，2次/d;茶堿緩釋片（廣州白云山光華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020002，規(guī)格：0.1 g×24片），0.1 g/次，2次/d。對照組給予硫酸沙丁胺醇[Glaxo Smith Kline Australia Pty Ltd，國藥準(zhǔn)字H20160660，規(guī)格：5 mg/（2.5 ml·5瓶）]，吸入治療：≤4歲0.25 ml/次;>4歲且≤8歲0.5 ml/次;>8歲0.75 ml/次，2次/d。觀察組給予沙丁胺醇聯(lián)合桑菊飲，桑菊飲：桑葉10 g、菊花10 g，桔梗8 g，杏仁10 g，連翹6 g，前胡8 g，茯苓10 g，防風(fēng)6 g，浙貝母10 g，甘草3 g，煎服：<4歲100 ml/d;≥4～8歲服100～150 ml/d;>8歲150～200 ml/d，分2～3次服用。煎煮法為藥物冷水浸泡60 min后大火熬開，后改小火，繼續(xù)煎煮20 min。連續(xù)治療8周。

1.5 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 評價指標(biāo)? 參照文獻(xiàn)[6]評價，良好控制：患兒咳嗽、氣喘等臨床癥狀完全緩解，兩肺喘鳴音消失，精神狀態(tài)及食欲恢復(fù)正常，停藥后14 d仍未復(fù)發(fā);部分控制：患兒咳嗽、氣喘等臨床癥狀顯著緩解，精神狀態(tài)與食欲有所好轉(zhuǎn)，兩肺仍存在少許的喘鳴音，停藥后或可見輕度咳嗽，但程度較用藥前明顯減弱;未控制：惡化、未變化或緩解程度未達(dá)前述標(biāo)準(zhǔn)。良好控制率=良好控制例數(shù)/總例數(shù)×100%;部分控制率=部分控制例數(shù)/總例數(shù)×100%;總有效率=良好控制率+部分控制率。

1.5.2 觀察指標(biāo)? （1）肺功能：于治療前、后記錄患兒第1秒用力呼吸容積（forced expiratory volumone second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）及呼氣峰值流速（PEF），并計(jì)算FEV1/FVC值;（2）血清inter-leukin-1（IL-1β）、interferonγ（IFN-γ）、leukotriene C4（LTC4）、eosinophilic granulocyte（EOS）、leukotriene D4（LTD4）及immunoglobuline（IgE）濃度檢測，于治療前、后取患兒空腹靜脈血，采用ELISA試劑盒（購于杭州聯(lián)科生物）檢測IL-1β、IFN-γ、LTC4、LTD4和IgE的濃度及EOS計(jì)數(shù)的表達(dá);（3）記錄治療期間不良反應(yīng)，包括皮疹、頭暈?zāi)垦：托穆首兓?/p>

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，炎癥因子及肺功能指標(biāo)水平用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間與組內(nèi)對比，總有效率采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為94.29%，對照組為76.67%，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者肺功能比較

治療前肺功能指標(biāo)組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療，兩組患兒肺功能指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)（P<0.05）。組間對比，觀察組肺功能指標(biāo)FEV1及FEV1/FVC明顯高于對照組（P<0.05）;PEF明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組患者血清內(nèi)炎癥相關(guān)因子比較

治療前血清內(nèi)炎癥相關(guān)因子水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療，兩組血清內(nèi)炎癥相關(guān)因子水平均顯著降低（IFN-γ除外），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;組間比較，觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

呼吸系統(tǒng)疾病已成為世界范圍主要死亡原因之一。咳嗽變異型哮喘作為以咳嗽為典型癥狀的特殊慢性呼吸道疾病，若不積極干預(yù)，極易形成支氣管哮喘[7]。但目前對于該病的治療尚無實(shí)施有效的方案[3]。因此，在臨床治療上尋求高效低毒的治療方案是廣大醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，嗜酸性炎癥是咳嗽變異型哮喘的病變基礎(chǔ)[8]。外環(huán)境壓力下，肺巨噬細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子IL-1β是炎癥產(chǎn)生的重要介質(zhì)，與復(fù)雜疾病的易感性和嚴(yán)重程度密切相關(guān)[9]。LTC4和LTD4等白細(xì)胞三烯是過敏性反應(yīng)中慢反應(yīng)物質(zhì)的重要組成成分，而體內(nèi)產(chǎn)生過多的IgE抗體是變態(tài)反應(yīng)的重要特征[10]。此外，EOS作為咳嗽變異型哮喘的一種效應(yīng)細(xì)胞被激活會造成患兒氣道和黏膜損傷的加重，并促進(jìn)支氣管平滑肌收縮[7]。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2細(xì)胞接受炎癥及細(xì)胞毒相關(guān)免疫應(yīng)答分泌IFN-γ等細(xì)胞因子，亦與氣道炎癥發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[11-13]。

因此，可以調(diào)控上述因子表達(dá)的藥物，在很大程度上可以成為緩解咳嗽變異型哮喘的治療藥物。

桑菊飲具有抗炎、抗菌及免疫調(diào)節(jié)作用。桑菊飲水提物可降低LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠體內(nèi)白細(xì)胞、IL-6、TNF-α等炎癥指標(biāo)水平[13]。桑菊飲組方藥物單體提取成分能夠降低巨噬細(xì)胞炎癥因子IL-6和IL-8的表達(dá)水平。臨床上，常規(guī)治療聯(lián)合應(yīng)用桑菊飲治療小兒急性支氣管炎，有助于較早降低相關(guān)炎癥指標(biāo)C-反應(yīng)蛋白及促炎因子IL-6、IL-17等的水平[14-15]。臨床研究顯示，沙丁胺醇可松弛氣道平滑肌，擴(kuò)張支氣管，抑制過敏介質(zhì)釋放，減輕支氣管痙攣及呼吸道黏膜充血水腫[17-18]，具有明顯抗炎平喘的效果[19]，但是長期用藥可能會出現(xiàn)耐藥[20]。因此嚴(yán)格控制沙丁胺醇給藥劑量，與其他藥物協(xié)同治療，可以成為該藥的用藥策略。

綜上所述，本研究聯(lián)合桑菊飲與沙丁胺醇治療咳嗽變異型哮喘，改善疾病效果優(yōu)于單獨(dú)使用沙丁胺醇。兩藥聯(lián)合使用標(biāo)本兼治、扶正祛邪，為兒童咳嗽變異型哮喘治療提供有效方案。

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（收稿日期：2021-08-06）