牛穩(wěn)，邱曉輝，劉藝超，王新龍

顱內(nèi)動脈粥樣硬化(intracranial atherosclerosis，ICAS)所致血管狹窄是導(dǎo)致缺血性腦卒中的主要病因[1]。既往研究表明動脈粥樣硬化斑塊特征與缺血性腦卒中事件密切相關(guān)[2]。CTA、DSA和TOF-MRA等常規(guī)腦血管成像技術(shù)只能觀察管腔狹窄程度，難以直觀地顯示血管壁的病理變化。磁共振高分辨率血管壁成像(high resolution vessel wall imaging，HR-VWI)技術(shù)不僅可以實(shí)現(xiàn)斑塊的可視化，還能準(zhǔn)確提供斑塊位置、成分及強(qiáng)化特征等信息[3-4]。

腦血流灌注減低作為發(fā)生缺血性腦卒中的重要機(jī)制，已引起臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。磁共振三維動脈自旋標(biāo)記(three-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL)灌注成像技術(shù)具有無創(chuàng)、風(fēng)險低、操作方便可重復(fù)檢查等優(yōu)勢，常用來評估腦組織的血流灌注及存活性的變化情況[5]。此外，側(cè)支循環(huán)在腦缺血的演變過程中同樣發(fā)揮著重要作用，良好的側(cè)支循環(huán)代償可以減少最終的梗死體積，并與患者的良好預(yù)后相關(guān)[6-7]。有研究人員利用TOF-MRA原始圖像顯示軟腦膜側(cè)支(pial collaterals，PC)循環(huán)的狀態(tài)并借此評估大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)閉塞和煙霧病患者的臨床預(yù)后[8]。之前的很多研究主要關(guān)注的是粥樣硬化斑塊與卒中事件的關(guān)系，關(guān)注粥樣硬化斑塊與腦血流灌注之間關(guān)系的研究相對較少。本文主要探究MCA粥樣硬化斑塊特征、軟腦膜側(cè)支和低血流灌注之間的關(guān)聯(lián)，旨在深入理解缺血性腦卒中的病理生理機(jī)制。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析2020年1月-2021年10月在本院就診的72例癥狀性大腦中動脈狹窄(>50%)患者的病例資料。其中男44例、女28例，年齡36～81歲，平均(65.60±8.86)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)臨床癥狀和DWI表現(xiàn)，確定患者在2周內(nèi)發(fā)生過腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)；②TOF-MRA或CTA檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)MCA狹窄程度超過50%；③無同側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄超過30%的患者；④未接受過血管內(nèi)支架治療；⑤無心臟栓塞相關(guān)證據(jù)(心房顫動、二尖瓣狹窄或人工瓣膜、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其它非動脈粥樣硬化性血管疾病，包括煙霧病、血管炎、壁內(nèi)血腫和夾層等；②有顱內(nèi)出血、外傷、手術(shù)或腫瘤病史；③臨床或影像數(shù)據(jù)不完整。本研究方案獲得了本院倫理委員會的批準(zhǔn)。

2.檢查方法

使用GE Discovery MR750W 3.0T磁共振成像系統(tǒng)和32通道頭頸聯(lián)合線圈。分別行顱腦常規(guī)序列、DWI、TOF-MRA、3D-ASL、三維快速自旋回波和超長回波鏈采集序列(3D fast spin echo with an extended echo train acquistion，3D-CUBE)T1WI平掃及增強(qiáng)掃描。 DWI用于評估是否存在急性期腦梗死。TOF-MRA圖像用于定位和軟腦膜分支的評估。主要序列和掃描參數(shù)如下。TOF-MRA：TR 23.0 ms，TE 3.4 ms，視野220 mm×220 mm，層厚1.4 mm，層間距0.7 mm。3D-ASL：TR 4854.0 ms，TE 10.7 ms，視野220 mm×220 mm，層厚4.0 mm，標(biāo)記后延遲(post-labeling delay,PLD)時間2.0 s。3D-CUBE序列：TR 1000.0 ms，TE minimums，視野200 mm×200 mm，層厚0.7 mm，層間距0，矩陣300×300，重建分辨率0.4 mm×0.4 mm×0.4 mm。增強(qiáng)掃描使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注入釓特酸葡胺，注射速率3.0 mL/s，劑量0.1 mmol/kg，然后以相同流率注射等量生理鹽水。

3.圖像分析和評估

由兩位具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在后處理工作站采用獨(dú)立雙盲法進(jìn)行圖像分析和測量，取兩者測量結(jié)果的平均值。

在3D-CUBE T1WI增強(qiáng)序列上分析和測量的指標(biāo)：①管腔狹窄程度。選取MCA最窄處進(jìn)行測量管腔狹窄程度 = (1-狹窄處血管直徑/ 近端無狹窄血管直徑) × 100%；②斑塊長度：在 3D-CUBE序列基礎(chǔ)上進(jìn)行多平面重建完整顯示斑塊后再行測量斑塊長度。③斑塊形態(tài)：斑塊所在管壁最薄處的管壁厚度大于最厚處管壁厚度的50%定義為向心斑塊，小于50%定義為偏心斑塊。④強(qiáng)化程度：以垂體柄的強(qiáng)化程度為參考，0級，斑塊強(qiáng)化程度小于或接近正常顱內(nèi)血管壁；1級，強(qiáng)化程度大于0級但弱于垂體柄；2 級，強(qiáng)化程度高于或等于垂體柄。

軟腦膜側(cè)支：在TOF-MRA原始圖像上觀察MCA區(qū)域的軟腦膜血管的分布情況，以側(cè)腦室體部層面為準(zhǔn)。Yuan[8]等報道：0級，無血管信號；1級，側(cè)支血管數(shù)量較對側(cè)減少<50%；2級，側(cè)支血管數(shù)量較對側(cè)減少≥50%；3級，側(cè)支血管數(shù)量等于或多于對側(cè)。0或1級表示軟腦膜側(cè)支血管代償差，2或3級表示側(cè)支代償良好。

CBF-ASPECTS：使用GE公司后處理工作站處理3D-ASL原始數(shù)據(jù)，獲得腦血流量(cerebral blood flow，CBF)圖，測量大腦中動脈流域的CBF值，將CBF<35 mL/(100g· min)定義為低灌注，據(jù)此將患者分為正常組(23例)和低灌注組(49例)?；诎渲许椖吭缙贑T評分標(biāo)準(zhǔn)(Alberta Stroke Project Early CT Scores，ASPECTS)[9]和CBF值對腦梗死程度進(jìn)行評估。將大腦中動脈供血區(qū)分為M1、M2、M3、M4、M5和M6皮質(zhì)區(qū)及尾狀核、豆?fàn)詈恕?nèi)囊和島葉共10個區(qū)域，每個區(qū)域計1分，共10分。如果某個區(qū)域的CBF值異常，則該區(qū)域的ASPECTS分值為0，正常則計1分，最后將分值累計相加，得到每個患者的CBF-ASPECTS分值。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。先使用單因素分析評估各指標(biāo)在低灌注組與正常灌注組之間的差異，再對有統(tǒng)計學(xué)差異的變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，建立聯(lián)合診斷模型，采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析各指標(biāo)及聯(lián)合模型的診斷效能。以P<0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.正常組與低灌注組單因素分析

兩組患者單因素分析結(jié)果見表1。斑塊形態(tài)、斑塊長度、斑塊強(qiáng)化程度及軟腦膜側(cè)支分級四個因素在兩組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而管腔狹窄程度在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 正常組和低灌注組單因素分析結(jié)果

2.低灌注危險因素分析

二元logistic回歸分析結(jié)果見表2。斑塊形態(tài)、長度和強(qiáng)化程度及軟腦膜側(cè)支分級均為腦組織血流灌注減低的危險因素(P<0.05)。

表2 二元logistic回歸分析結(jié)果

3.單個指標(biāo)與聯(lián)合指標(biāo)ROC分析

各項指標(biāo)預(yù)測血流灌注情況的ROC曲線分析結(jié)果見表3、圖1。斑塊偏心分布、斑塊強(qiáng)化程度、斑塊長度和軟腦膜側(cè)支分級預(yù)測病變血管供血區(qū)腦組織灌注減低的曲線下面積(under the curve，AUC)均小于四者聯(lián)合模型的AUC，聯(lián)合模型具有較高的敏感度和特異度。

圖1 斑塊的形態(tài)、長度和強(qiáng)化程度、軟腦膜側(cè)支分級及四者聯(lián)合預(yù)測病變血管供血區(qū)腦組織血流灌注減低的ROC曲線，四個指標(biāo)及四者聯(lián)合的AUC值依次為0.724、0.750、0.792、0.736和0.907，以四者聯(lián)合診斷模型的AUC值最大。

表3 ROC曲線分析結(jié)果

4.斑塊強(qiáng)化特征、軟腦膜側(cè)支與腦灌注的關(guān)系

Mann-WhitneyU檢驗(yàn)結(jié)果顯示，2級強(qiáng)化斑塊組的CBF-ASPECTS分值明顯低于0～1級強(qiáng)化組(3.940±1.870 vs. 5.440±1.861；U=149.500，P=0.013)；0～1級軟腦膜側(cè)支組CBF-ASPECTS分值明顯低于2～3級軟腦膜側(cè)支組(3.950±1.770 vs. 6.090±1.814；U=76.000，P=0.001)。因此，斑塊強(qiáng)化程度等級越高、軟腦膜側(cè)支循環(huán)越差，患者梗死程度越重(典型病例見圖2)。

圖2 男性,患者，62歲，急性腦梗死。a)DWI示右側(cè)側(cè)腦室旁呈高信號的急性梗死灶(箭)；b)TOF-MRA示右側(cè)大腦中動脈M1段近端重度狹窄(箭)；c)冠狀面T1WI，示右側(cè)大腦中動脈M1段近端管腔內(nèi)等信號斑塊(箭)；d)冠狀面對比增強(qiáng)T1WI，顯示右側(cè)大腦中動脈M1段近端管腔內(nèi)斑塊呈明顯強(qiáng)化(箭)；e)CBF偽彩圖示右側(cè)右側(cè)額、頂、顳葉及基底節(jié)區(qū)等MCA供血區(qū)有較大范圍的灌注減低區(qū)呈紫黑色(箭)，CBF值約23mL/(100g·min)；f)CBF偽彩圖示右側(cè)額、頂、顳葉及基底節(jié)區(qū)等MCA供血區(qū)內(nèi)可見血流灌注減低區(qū)(箭)，CBF值約23mL/(100g·min)；g)TOF-MRA原始圖，示右側(cè)額葉和顳葉表面的軟腦膜血管側(cè)支血管(箭)較對側(cè)明顯減少，程度為1級；h)TOF MRA原始圖，示右側(cè)額葉和顳葉表面的軟腦膜側(cè)支血管(箭)較對側(cè)明顯減少，程度為1級。

討 論

斑塊破裂和血流動力學(xué)障礙被認(rèn)為是導(dǎo)致缺血性卒中的兩個最重要的因素，活動性斑塊破裂引起的栓塞和低灌注可能通過單獨(dú)作用或相互作用最終導(dǎo)致ICAS患者缺血性卒中的發(fā)生[10]。卒中機(jī)制與ICAS患者的預(yù)后和對藥物或血管內(nèi)治療的反應(yīng)密切相關(guān)。因此，高分辨率血管壁成像 (HR-VWI)和3D-ASL腦灌注成像技術(shù)被廣泛應(yīng)用于評估顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的易損性和腦灌注異常[11]。

本研究結(jié)果顯示，斑塊偏心分布會導(dǎo)致腦組織灌注不足，腦灌注正常組偏心斑塊發(fā)生率明顯較少。既往研究[12]指出，ICAS患者動脈斑塊具有明顯局灶性、偏心性分布的特征，這與本研究結(jié)果相吻合。斑塊偏心分布可能與大腦中動脈分支經(jīng)后、上壁發(fā)出及局部管壁承受較大的血流側(cè)壓力有關(guān)[13]。Song等[14]研究表明，斑塊偏心分布是腦動脈維持遠(yuǎn)端組織血液供應(yīng)的保護(hù)機(jī)制。不過，Dieleman[15]等認(rèn)為，癥狀性ICAS患者同樣可以出現(xiàn)向心性斑塊，這可能代表著管壁進(jìn)入更嚴(yán)重的功能失調(diào)階段，無法像偏心斑塊一樣在維持遠(yuǎn)端腦組織足夠血流灌注方面發(fā)揮保護(hù)作用，從而引起更加明顯的低灌注。另外，本研究發(fā)現(xiàn)斑塊長度也與灌注減低有關(guān)。這是因?yàn)殡S著斑塊長度的延長，局部血流阻力增加，阻礙了遠(yuǎn)端血管的血流供應(yīng)。在急性腦血管事件中，尤其是 TIA 患者，低灌注狀態(tài)是進(jìn)一步發(fā)展為不可恢復(fù)的梗塞的危險信號。因此，斑塊偏心分布和長度的延長可以視為顱內(nèi)低灌注的影像標(biāo)志。

活動性斑塊釋放微栓子是ICAS引起栓塞性梗死的主要原因，HR-VWI是目前無創(chuàng)地檢測顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊脆弱性最有效的方法。本研究結(jié)果顯示，低灌注組內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)更多的明顯強(qiáng)化斑塊。多數(shù)研究認(rèn)為斑塊強(qiáng)化是血管壁炎癥反應(yīng)的結(jié)果，其與滋養(yǎng)血管增多和(或)血管內(nèi)皮通透性增加相關(guān)[12]。研究發(fā)現(xiàn)，明顯強(qiáng)化斑塊與下游區(qū)域腦缺血、梗死的關(guān)系密切[16]，本研究也證實(shí)斑塊強(qiáng)化程度是顱內(nèi)低灌注發(fā)生的危險因素。不過，有學(xué)者認(rèn)為斑塊強(qiáng)化通常隨時間而變化，那些持續(xù)強(qiáng)化的斑塊更易導(dǎo)致新的梗死的發(fā)生[17]。因此，使用斑塊強(qiáng)化特征評估ICAS斑塊脆弱性是可行的，有助于臨床醫(yī)生防范低灌注及梗死的發(fā)生。

本研究還發(fā)現(xiàn)，軟腦膜側(cè)支循環(huán)也會影響腦灌注的結(jié)果，良好的側(cè)支循環(huán)可以明顯減少灌注不足的發(fā)生。軟腦膜側(cè)支可以在顱內(nèi)動脈發(fā)生狹窄時提供有效的替代血流，保護(hù)灌注不足的腦組織，防止其進(jìn)一步向梗死演變。Hartkamp等[18]研究指出，對于顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞的患者，其血流動力學(xué)改變與軟腦膜側(cè)支循環(huán)有關(guān)。Lan等[19]也指出軟腦膜側(cè)支對維持下游灌注起著重要作用，尤其是MCA重度狹窄的患者，這些與本研究結(jié)果相吻合。本研究結(jié)合斑塊特征、軟腦膜側(cè)支綜合評估腦灌注信息，可以為臨床提供更全面的信息。

本研究采用3D-ASL技術(shù)結(jié)合ASPECTS方法評估大腦中動脈支配區(qū)域的腦灌注信息，此方法既可以敏感地發(fā)現(xiàn)腦血流量的異常，又可以對低灌注的范圍進(jìn)行快速的半定量評估，有利于臨床醫(yī)生迅速判斷疾病的嚴(yán)重程度[20]。本研究結(jié)果提示斑塊強(qiáng)化程度越高，軟腦膜側(cè)支越差，CBF-ASPECTS分值越低，下游腦灌注也越差。明顯強(qiáng)化的斑塊易誘發(fā)局部血栓形成并加重管腔狹窄程度，較差的側(cè)支循環(huán)同樣加重了腦灌注的不足，而且腦灌注減少也會降低血流清除栓子的能力[21]。AUC結(jié)果也表明，偏心分布、明顯強(qiáng)化及較長的斑塊與較差軟腦膜側(cè)支是影響腦組織低灌注的危險因素，而且多種因素結(jié)合可以明顯提高低灌注的診斷效能。

本研究尚存在一些局限性。首先，樣本量不大，需要更大規(guī)模的樣本來驗(yàn)證結(jié)果。其次，本研究只搜集MCA狹窄程度大于50% 的患者，沒有納入輕度管腔狹窄患，存在選擇性偏倚的可能。最后，該研究主要分析大腦中動脈異常的病例，對于頸內(nèi)動脈、基底動脈等其它顱內(nèi)動脈病變未納入分析。以后的實(shí)驗(yàn)會針對以上不足之處做出改進(jìn)與補(bǔ)充，以便更好地理解ICAS引起缺血性卒中的機(jī)制。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)偏心分布、明顯強(qiáng)化及較長的斑塊與較差軟腦膜側(cè)支有助于預(yù)測顱內(nèi)低灌注的發(fā)生，較差的軟腦膜側(cè)支及較低CBF-ASPECTS分值提示更大范圍的灌注減低，也更易引起梗死發(fā)生。本研究闡述了血流動力學(xué)損傷和斑塊易損性在缺血性腦卒中機(jī)制中的作用，并為臨床醫(yī)生提供了有效的影像手段評估病情的嚴(yán)重程度，有利于臨床早期干預(yù)和治療。