沈 安，陸輝揚(yáng)，曹育才

(1.上海化工研究院有限公司，上海 200062;2.聚烯烴催化技術(shù)與高性能材料國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200062;3.上海市聚烯烴催化技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200062)

0 前言

咪唑(啉)型氮雜環(huán)卡賓的應(yīng)用廣泛，不僅催化活性高，而且對空氣、水的穩(wěn)定性也好。通過氮原子上引入取代基可以進(jìn)一步強(qiáng)化咪唑(啉)型氮雜環(huán)卡賓的電子特性與空間性能，在不同類型的催化反應(yīng)中取得較好效果。利用不同結(jié)構(gòu)苯基取代的咪唑(啉)型氮雜環(huán)卡賓作為配體能高效催化碳碳偶聯(lián)反應(yīng)[12-15]；針對特殊的反應(yīng)情況，可選用更大空間位阻的配體[16]，并通過遠(yuǎn)端電子效應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)制，進(jìn)一步提升催化效果[17]。ORGAN M G等[18]針對氮原子上苯環(huán)的取代基團(tuán)進(jìn)行改造，拓展了配體的種類；而針對氮雜環(huán)上C4和C5位取代基團(tuán)的改造，則有利于Negishi反應(yīng)中的β-H消除[19]。

此外，針對氮雜環(huán)卡賓的環(huán)骨架還可以在N1和N3位引入非對稱取代基團(tuán)或構(gòu)型可變的大位阻基團(tuán)，使氮雜環(huán)卡賓配體能更好地適應(yīng)不同催化循環(huán)階段對位阻的不同需求[20-23]。

目前，咪唑(啉)型氮雜環(huán)卡賓結(jié)構(gòu)上的修飾集中于氮原子所連苯環(huán)的取代基團(tuán)上，且均為烷基或烷芳基團(tuán)，種類還不夠豐富。筆者從咪唑(啉)型氮雜環(huán)卡賓結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出發(fā)，合成了大位阻咪唑(啉)型氮雜環(huán)卡賓，進(jìn)一步豐富該類配體的結(jié)構(gòu)種類。在取代基團(tuán)的選擇上，引入含有氮、氧等雜原子基團(tuán)，同時(shí)充分考慮取代基的位阻效應(yīng)，優(yōu)先選擇了含雜原子的五元環(huán)吡咯烷取代基和六元環(huán)嗎啉取代基。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑

2,6-二氯硝基苯(純度96%)、鈀碳(Pd/C，質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%)、硼烷二甲硫醚-四氫呋喃(DMSB，濃度2 mol/L)、原甲酸三乙酯(純度99%)、吡咯烷(純度99%)，安耐吉化學(xué)試劑有限公司；

嗎啉(純度98%)、丁二酮(純度98%)、氯甲基乙醚(純度95%)、三甲基氯硅烷(TMSCl，純度98%)、三乙胺(純度99%)，上海九鼎化學(xué)科技有限公司；

草酰氯(純度98%)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；

吡啶(Py，純度99%)、4-二甲胺基吡啶(DMAP，純度99%)，梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司；

乙二醛(純度98%)、無水甲酸(純度99%)、硼氫化鈉、四氫鋁鋰、無水硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀(分析純)，江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司；

二氯甲烷、甲苯(TOL)、乙酸乙酯(EA)、四氫呋喃(THF)、正己烷(HEX)、甲醇、乙醇(分析純)，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司。

1.2 主要設(shè)備及儀器

核磁共振譜儀，JNM-ECZ500，頻率為500 MHz，日本電子株式會(huì)社；

集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，HF101S 型，鞏義市予華儀器有限公司；

循環(huán)水式真空泵，SHB-III型，上海衛(wèi)凱儀器設(shè)備有限公司；

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，N-1210B 型，東京理化器械株式會(huì)社。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

設(shè)計(jì)的氮雜環(huán)卡賓咪唑鹽合成路線見圖1。

圖1 氮雜環(huán)卡賓咪唑鹽合成路線

1.3.1 2,6-二嗎啉硝基苯7a的合成

在200 mL的圓底燒瓶中加入2,6-二氯硝基苯(6.99 g,36.4 mmol)和嗎啉(90.60 g,1 040 mmol)，混合后置于120 ℃油浴反應(yīng)7 h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入50 mL CH2Cl2中，用水洗滌，用10 mL CH2Cl2萃取水相3次，合并有機(jī)相后用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，然后加入50 mL正己烷加熱回流并濾去不溶物，濾液用正己烷重結(jié)晶得到9.07 g橙色固體，產(chǎn)率為85%。核磁共振氫譜(1H-NMR)(500 MHz,CDCl3)化學(xué)位移(δ):7.39 (三重峰(t),偶合常數(shù)(J)=8.1 Hz,1H),7.02 (雙重峰(d),J=8.2 Hz,2H),3.81～3.69 (多重峰(m),8H),3.03～2.88 (m,8H)。

1.3.2 2,6-二嗎啉苯胺8a的合成

在1 L的圓底燒瓶中加入2,6-二嗎啉硝基苯(5.10 g,17.4 mmol)、乙醇(350 mL)、5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)Pd/C(1.85 g,0.87 mmol)，然后用N2置換3次，再用H2(0.1 MPa)置換3次，最后在H2(0.2 MPa)的氛圍中保持30 ℃并劇烈攪拌8 h。反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾除去Pd/C，濾液旋蒸至40 mL，然后置于-30 ℃的環(huán)境下緩慢加入80 mL蒸餾水，析出固體，過濾干燥后得到3.44 g白色固體，產(chǎn)率為75%。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ:6.88～6.66 (m,3H),4.26 (寬峰(bs),2H,NH),4.07～3.56 (m,8H),3.09～2.81 (m,8H)。

1.3.3N,N′-雙(2,6-二嗎啉苯基)丁二酮亞胺9a的合成

在25 mL的三口燒瓶中加入化合物8a(1.05 g,4 mmol)，用N2置換3次，再依次加入丁二酮(2 mmol)、10 mL甲醇和催化量的甲酸，然后室溫?cái)嚢?2 h。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，并用10 mL甲醇洗滌濾餅，得0.7 g黃色固體9a，產(chǎn)率為60%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:7.05 (t,J=8.1 Hz,2H),6.73 (d,J=8.2 Hz,4H),3.75 (dddd，J=35.0 Hz、11.0 Hz、6.3 Hz、2.8 Hz,16H),3.31 (ddd，J=12.0 Hz、6.5 Hz、3.0 Hz,8H),2.69 (ddd,J=11.8 Hz、6.4 Hz、2.7 Hz,8H),1.92 (單峰(s),6H)。核磁共振碳譜(13C-NMR)(125 MHz,CDCl3)δ:166.80,142.01,138.68,124.51,112.67,67.46,50.70,15.01。

1.3.4N,N′-雙(2,6-二嗎啉苯基)-2,3-丁二胺10a的合成

在25 mL的三口燒瓶中加入9a(0.23 g,0.4 mmol)，用N2置換3次，再依次加入3 mL THF、1 mL TOL和1 mL DMSB溶液(2 mmol)，然后加熱回流反應(yīng)7 h，溶液變?yōu)槌吻逋该鳌７磻?yīng)液冷卻至0 ℃，邊攪拌邊緩慢滴加甲醇進(jìn)行淬滅反應(yīng)至無氣泡產(chǎn)生為止，再用20 mL二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸得0.21 g固體10a，產(chǎn)率為88%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:6.91～6.64 (m,6H),5.22 (bs,2H,NH),3.75 (t,J=4.6 Hz,16H),3.53 (s,4H),2.91 (t,J=4.6 Hz,16H),1.24 (s,6H)。13C-NMR (125 MHz,CDCl3)δ:142.64,137.55,120.12,115.80,67.59,51.48,44.92,29.80。

1.3.5N,N′-雙(2,6-二嗎啉苯基)-2,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物11a的合成

在10 mL雙口圓底燒瓶中依次加入化合物10a(2.44 g,4.2 mmol)，NH4Cl(0.2 g,4.5 mmol)，用N2置換3次后再加入原甲酸三乙酯(1 g,7 mmol)，然后升溫至110 ℃反應(yīng)2 h。反應(yīng)液用二氯甲烷溶解后過濾除去不溶物，濾液自然結(jié)晶，過濾并用1 mL乙醚洗滌，濾餅干燥至恒重得到1.79 g白色固體11a，產(chǎn)率為68%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:8.19 (s,1H),7.52 (t,J=8.0 Hz,2H),7.33 (d,J=8.0 Hz,2H),7.23 (d,J=8.0 Hz,2H),5.51 (四重峰(q),J=5.5 Hz,2H),3.94 (dtq,J=14.5 Hz、9.0 Hz、3.0 Hz,8H),3.59 (s,8H),3.27 (ddd,J=11.5 Hz、6.0 Hz、3.0 Hz,4H),2.96～2.84 (m,12H),1.37 (d,J=6.0 Hz,6H)。13C-NMR (125 MHz,CDCl3)δ:157.63,149.32,148.41,131.39,125.25,121.40,120.08,67.09,66.92,63.90,55.00,52.47,19.58。

1.3.6 2,6-二吡咯烷硝基苯7b的合成

在200 mL圓底燒瓶中加入2,6-二氯硝基苯(3.84 g,20.0 mmol)和吡咯烷(51 mL，600 mmol)混合物置于120 ℃油浴反應(yīng)7 h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入50 mL CH2Cl2中，用水洗滌，用10 mL CH2Cl2萃取水相3次，合并有機(jī)相后用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，然后加入50 mL正己烷加熱回流并濾去不溶物，濾液用正己烷重結(jié)晶得到5.05 g固體7b，產(chǎn)率為96%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:7.08 (t,J=8.3 Hz,1H),6.33 (d,J=8.3 Hz,2H),3.30～3.13 (m,8H),1.96～1.80 (m,8H)。

1.3.7 2,6-二吡咯烷苯胺8b的合成

在1 L圓底燒瓶中加入2，6-二吡咯烷硝基苯(4.55 g,17.4 mmol)、乙醇350 mL、5%Pd/C(1.85 g,0.87 mmol)。將燒瓶先用N2置換3次，再用H2(0.1 MPa)置換3次，最后置于H2(0.2 MPa)氛圍中并保持30 ℃劇烈攪拌8 h。過濾所得懸浮液，濾液除去溶劑得到淺黃色固體3.67 g，將其置于500 mL錐形瓶中并加入20 mL乙醇，通過加熱使其全部溶解，然后再置于-30 ℃的環(huán)境下并緩慢加入80 mL蒸餾水，析出大量固體，過濾干燥后得到3.54 g白色固體8b，產(chǎn)率為88%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:6.83～6.59 (m,3H),4.02 (bs,2H,NH),3.07 (td,J=6.4 Hz、5.2 Hz、2.6 Hz,8H),1.98～1.82 (m,8H)。

1.3.8N,N′-雙(2,6-二吡咯烷苯基)乙二酰胺9b的合成

在N2氛圍下向25 mL三口瓶中依次加入化合物8b(0.5 g,2.16 mmol)、少許分子篩、Py(0.2 mL,1 mmoL)、催化量DMAP和THF (7 mL)，然后降溫至-5 ℃并緩慢滴加草酰氯(0.13 g,1 mmol)，再逐漸恢復(fù)至室溫反應(yīng)9 h。向反應(yīng)液中滴加幾滴甲醇淬滅草酰氯，然后濾去不溶物，濾液用10 mL二氯甲烷稀釋并用水洗滌3次，收集有機(jī)相后用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑后用柱層析純化(V(HEX)∶V(EA)=1∶2)得到0.25 g黃色固體9b，產(chǎn)率為48%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:8.91 (bs,2H,NH),7.07 (t,J=8.2 Hz,2H),6.44 (d,J=8.2 Hz,4H),3.32～2.91 (m,16H),1.97～1.75 (m,16H)。13C-NMR (125 MHz,CDCl3)δ:157.66,148.77,128.54,124.53,116.24,67.47,52.03。

1.3.9N,N′-雙(2,6-二吡咯烷苯基)乙二胺鹽酸鹽10b的合成

在N2氛圍下稱取9b(0.2 g,0.38 mmol)加入25 mL反應(yīng)瓶中，再加入DMSB溶液(0.14 g,1.9 mmol)和THF (5 mL)，然后在回流溫度下反應(yīng)8 h。反應(yīng)液冷卻至0 ℃，邊攪拌邊緩慢滴加1 mol/L HCl 至pH<4，然后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH>8，再用50 mL二氯甲烷稀釋后水洗3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋除45 mL溶劑，再邊劇烈振蕩邊滴加幾滴HCl至出現(xiàn)大量白色固體，過濾后得85.4 mg產(chǎn)物10b，產(chǎn)率為40%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:6.92～6.50 (m,6H),4.93 (bs,2H,NH),3.17 (m,4H),3.03 (dq,J=9.7 Hz、6.1 Hz、4.8 Hz,16H),2.04～1.72 (m,16H)。13C-NMR (125 MHz,CDCl3)δ:141.64,137.03,119.87,112.71,50.98,44.93,24.39。

1.3.10N,N′-雙(2,6-二吡咯烷苯基)咪唑啉鎓氯化物11b的合成

在10 mL雙口圓底燒瓶中依次加入化合物10b (1.5 g,4.2 mmol)和NH4Cl (0.2 g,4.5 mmol)，用N2置換3次后再注入原甲酸三乙酯(1 g,7 mmol)，然后升溫至110 ℃反應(yīng)2 h。將反應(yīng)液用二氯甲烷溶解后過濾除去不溶物，濾液自然結(jié)晶，過濾并用1 mL乙醚洗滌，干燥至恒重得到1.23 g粉色固體11b，產(chǎn)率為68%。1H-NMR (500 MHz,CDCl3)δ:7.77 (s,1H),7.28～7.25 (m,2H),6.81 (d,J=8.2 Hz,4H),4.64 (s,4H),3.16 (t,J=6.3 Hz,16H),1.95 (t,J=6.4 Hz,16H)。13C-NMR (125 MHz,CDCl3)δ:160.41,147.97,130.57,130.48,122.46,113.88,113.84,53.53,51.74,25.48。

2 結(jié)果與討論

從咪唑(啉)型氮雜環(huán)卡賓結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出發(fā)，引入具有電子效應(yīng)調(diào)節(jié)能力的大位阻基團(tuán)嗎啉和吡咯烷，分別通過5步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物11a和11b，其1H-NMR見圖2、圖3。由于反應(yīng)路線涉及大位阻基團(tuán)，且引入的嗎啉和吡咯烷基團(tuán)電負(fù)性相對更大，因此整體反應(yīng)難度較大、副產(chǎn)物多、產(chǎn)率不高。通過改變合成路線，優(yōu)化合成方法，最終分別以23%和11%的總產(chǎn)率得到新型大位阻取代氮雜環(huán)卡賓咪唑啉鹽。

圖2 化合物11a的1H-NMR

圖3 化合物11b的1H-NMR

2.1 化合物11a的合成路線優(yōu)化

按照最初的合成路線設(shè)計(jì)，化合物9a可參考文獻(xiàn)方法直接成環(huán)得到氮雜環(huán)卡賓咪唑鹽，但是，由于9a在有機(jī)溶劑中的溶解性極差，導(dǎo)致其在現(xiàn)有的反應(yīng)條件下均不發(fā)生反應(yīng)(見表1)。針對該情況修改了合成路線，先將9a還原成二胺10a，然后再環(huán)化成氮雜環(huán)卡賓咪唑啉鹽。對還原反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果見表2。

表1 化合物9a環(huán)化反應(yīng)體系篩選

表2 化合物9a還原反應(yīng)體系篩選

由表2可以看出：選用NaBH4作為還原試劑時(shí)不發(fā)生反應(yīng)；選用LiAlH4時(shí)，還原性過強(qiáng)，產(chǎn)物以8a為主；采用DMSB/THF體系可以順利發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)溶劑，最終以88%產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

得到化合物10a后可以順利進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得到相應(yīng)氮雜環(huán)卡賓咪唑啉鹽，反應(yīng)總產(chǎn)率為23%。

2.2 化合物11b的合成路線優(yōu)化

8b的穩(wěn)定性差，特別是在醇類溶劑中極易變壞，反應(yīng)要特別注意保護(hù)。8b和二醛的縮合反應(yīng)較難發(fā)生，通過嘗試多種反應(yīng)條件的優(yōu)化策略，即優(yōu)化溶劑種類——乙醇、正丙醇、TOL，優(yōu)化催化酸——甲酸、乙酸，優(yōu)化反應(yīng)時(shí)間——24 h、48 h、72 h，溶劑除水——加分子篩，優(yōu)化反應(yīng)溫度——25 ℃、40 ℃、60 ℃、回流溫度，均無法得到目標(biāo)二亞胺產(chǎn)物?？紤]到引入的吡咯烷基團(tuán)可能增強(qiáng)苯胺化合物的堿性，影響正常的酸催化脫水縮合反應(yīng)過程，從而可能導(dǎo)致乙二醛和8b只發(fā)生分子內(nèi)的類Cannizzaro反應(yīng)(見圖4)。

圖4 推測化合物8b與乙二醛可能的反應(yīng)機(jī)理

因此，對含有吡咯烷基的化合物嘗試更換合成路線，考慮使用草酰氯和8b先制備酰胺，然后再通過酰胺還原的方法得到二胺。對制備酰胺的反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化(見表3)，選用二氯甲烷/三乙胺體系，反應(yīng)復(fù)雜無主產(chǎn)物；選用THF/三乙胺體系，反應(yīng)以單酰化產(chǎn)物為主，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率很低；選用THF/Py體系，反應(yīng)進(jìn)行較為徹底，雖然有單酰化產(chǎn)物，但分離產(chǎn)率可達(dá)35%；若使用DMAP作為催化劑，可加快反應(yīng)速率，進(jìn)一步提升反應(yīng)產(chǎn)率至48%。

表3 化合物8b酰化反應(yīng)體系篩選

2.3 氮雜環(huán)卡賓咪唑(啉)鹽的應(yīng)用

氮雜環(huán)卡賓咪唑(啉)鹽不僅可以作為小分子催化劑直接催化反應(yīng)[24]，也可以作為配體與過渡金屬配位后參與催化反應(yīng)[25]。

PATRA A等[26]利用氮雜環(huán)卡賓咪唑(啉)鹽實(shí)現(xiàn)芳香醛或脂肪醛與乙烯基磷酸酯分子間的Stetter反應(yīng)。LIU J L等[27]報(bào)道了氮雜環(huán)卡賓咪唑(啉)鹽催化2-硝基半乳糖糖苷化反應(yīng)，可為糖肽的合成提供新方法。該類反應(yīng)需要大位阻催化劑作為離去基團(tuán)，而筆者合成的氮雜環(huán)卡賓咪唑(啉)鹽具有更大的位阻。

在過渡金屬催化領(lǐng)域，YENISARI B等[28]合成了二茂鐵取代的氮雜環(huán)卡賓咪唑(啉)鹽，可與金屬鈀形成穩(wěn)定配合物。DENISOV M S等[29]則報(bào)道了金剛烷取代的氮雜環(huán)卡賓咪唑(啉)氯化鈀鹽，可實(shí)現(xiàn)碳?xì)滏I活化構(gòu)建碳碳鍵。筆者合成的氮雜環(huán)卡賓咪唑(啉)鹽具有類似結(jié)構(gòu)，也有望與多種過渡金屬配位形成配合物，用于催化反應(yīng)，后續(xù)將繼續(xù)深入研究。

3 結(jié)語

以新結(jié)構(gòu)氮雜環(huán)卡賓的合成為目標(biāo)，在氮原子所連苯環(huán)上引入大位阻嗎啉和吡咯烷基團(tuán)，成功實(shí)現(xiàn)2種新型氮雜環(huán)卡賓咪唑啉鹽的合成，通過反應(yīng)條件的篩選與優(yōu)化，總產(chǎn)率分別為23%和11%。作為新結(jié)構(gòu)的氮雜環(huán)卡賓配體，該類咪唑啉鹽不僅具有較大的空間位阻，而且引入的嗎啉和吡咯烷取代基有可能在催化反應(yīng)中調(diào)節(jié)電子效應(yīng)，為催化反應(yīng)的配體選型提供了更豐富的可能性。