符禮孔，孟 思，呂佳洋，周 超，劉海洲，李志偉

三亞中心醫(yī)院（海南省第三人民醫(yī)院)放射科，海南 三亞572000

2型糖尿病是引發(fā)心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素和共發(fā)疾病，其中高達(dá)40%的患者伴有心力衰竭，具有較高的死亡率和發(fā)病率［1］。治療糖尿病的降血糖藥物對(duì)心血管的安全性得到了廣泛關(guān)注，有研究評(píng)估了沙格列汀的安全性，患者表現(xiàn)出心力衰竭，其住院額外風(fēng)險(xiǎn)提高（HR=1.27，95%CI：1.07～1.51）［2-3］，但西格列汀和列格列汀沒(méi)有顯示出同樣的結(jié)果［4］。此外，采用二維超聲心動(dòng)圖對(duì)左室功能評(píng)估也顯示無(wú)明顯變化［5］。在治療第1年心力衰竭患者住院的風(fēng)險(xiǎn)增加最為顯著，且在有心力衰竭危險(xiǎn)因素（既往心力衰竭史、腎功能不全）的患者中風(fēng)險(xiǎn)最大［6-7］，既往研究結(jié)論表明［8］，與安慰劑組相比，沙格列汀治療后沒(méi)有觀察到心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加［9］。沙格列汀是否增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議。

心臟磁共振成像（CMR）已成為測(cè)量左心室體積、質(zhì)量和射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的金標(biāo)準(zhǔn)［10-12］，但少有研究使用CMR評(píng)估抗高血糖藥物對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響。它在觀察組內(nèi)部和組間具有良好的可重復(fù)性，可準(zhǔn)確、可靠地檢測(cè)出臨床上輕微的左心室體積、左心室質(zhì)量或LVEF變化［13-14］。此外，基于CMR的特征跟蹤可以使用應(yīng)變分析對(duì)局部左室舒張和收縮功能進(jìn)行詳細(xì)和定量的評(píng)估，成為了一個(gè)新興的預(yù)后指標(biāo)［15-16］，包括全局縱向應(yīng)變（GLS）、全局徑向應(yīng)變（GRS）和全局周向應(yīng)變（GCS），它們分別指從基底到頂點(diǎn)的縱向縮短、向中心增厚和周向縮短［17］。但目前尚無(wú)沙格列汀對(duì)左室功能影響的研究。本研究使用CMR來(lái)確定沙格列汀對(duì)左室重構(gòu)成分的影響，如LVEF、心室容積、心室質(zhì)量和左室應(yīng)變等參數(shù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心前瞻性研究，選取本院于2018年6月～2021年7月收治的患者作為研究對(duì)象。2型糖尿病患者納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲；糖化血紅蛋白（HbA1c）7.5%～9.5%；接受過(guò)二甲雙胍的抗高血糖治療；均無(wú)既往心衰病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往使用胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑治療，伴有心力衰竭（近期住院或紐約心功能分級(jí)為III～I(xiàn)V）；腎功能損害（腎小球?yàn)V過(guò)率＜30 mL·min-1·1.73 m-2)；近期不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈綜合征；CMR或釓常規(guī)禁忌證患者。考慮到沙格列汀的安全性問(wèn)題，以及最近出現(xiàn)的多種抗高血糖藥物在心力衰竭患者中的安全性/有效性（如鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑類(lèi)），我們的研究對(duì)象均為無(wú)心力衰竭史的2型糖尿病患者。

本研究共入組16例患者，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、病史和用藥情況等一般資料（表1）。所有CMR分析均由本院專(zhuān)業(yè)評(píng)估人員進(jìn)行盲法檢查，所有患者在入組前均已簽署倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)的書(shū)面知情同意書(shū)。

表1 患者一般資料Tab.1 General data of patients in this study

1.2 操作流程

患者評(píng)估指標(biāo)包括門(mén)診血壓、肌酐、N末端B型利鈉肽前蛋白（NT-proBNP）、高敏感性C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）、HbA1C及CMR。全血樣本直接提交到本院臨床實(shí)驗(yàn)室，其中血漿NT-proBNP由羅氏Cobas 6000 e601免疫分析儀定量。之后口服沙格列汀，劑量為5 mg/d，并在治療開(kāi)始6月后安排隨訪，包括CMR評(píng)估和抽血檢驗(yàn)，需對(duì)不良事件進(jìn)行評(píng)估。

本次研究所有CMR檢查均采用1.5 T掃描儀進(jìn)行，并使用相控陣心臟線(xiàn)圈和矢量心電圖門(mén)控。垂直長(zhǎng)軸成像由軸向圖像通過(guò)對(duì)齊左心室頂點(diǎn)與二尖瓣中心。從這些左室長(zhǎng)軸圖像中，通過(guò)對(duì)齊左室心尖和二尖瓣中點(diǎn)，得到水平長(zhǎng)軸平面。這些試點(diǎn)的4室和2室視圖可提供參考圖像，在這些圖像上指定一組連續(xù)的短軸切片，第一個(gè)切片位于房室溝，最后一個(gè)切片覆蓋心尖。根據(jù)左室長(zhǎng)軸長(zhǎng)度，需要8～12個(gè)連續(xù)切片覆蓋整個(gè)左室。采用分段平衡的穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)成像序列，其參數(shù)為：重復(fù)時(shí)間為4 ms，回波時(shí)間為2 ms，切片厚度為8 mm，視場(chǎng)（30～34）cm×（30～34）cm，矩陣大小256×196，時(shí)間分辨率＜40 ms（取決于心率），翻轉(zhuǎn)角度為50°，加速因子為2。

在長(zhǎng)軸和短軸SSFP圖像中追蹤左室心內(nèi)膜和心外膜邊界，并采用CVi42軟件包（Circle Cardiovascular Imaging Inc）在整個(gè)心臟周期中進(jìn)行掃描（圖1～2）。其中SV是指左室舒張末期體積（LVEDV）減去左室收縮末期體積（LVESV）的差值，LVEF 是由LVEDV 除以SV×100%得到。左心室質(zhì)量是將整個(gè)左室心內(nèi)膜和心外膜邊界的差值相加，再乘以心肌比密度（1.05 g/cm3）計(jì)算得到，左心室質(zhì)量和左心室容積由莫斯勒公式計(jì)算的體表面積為指標(biāo)。類(lèi)似地，在短軸SSFP圖像上使用標(biāo)準(zhǔn)方法，導(dǎo)出與左心室相似的右心室射血分?jǐn)?shù)、質(zhì)量和體積。所有獲得的CMR圖像質(zhì)量均較。應(yīng)變分析是指心肌細(xì)胞縮短和收縮性的定量測(cè)量，采用特征跟蹤技術(shù)進(jìn)行，由于GCS和GLS代表環(huán)周收縮和縮短，并以負(fù)值表示，故負(fù)值變化表明改善（治療后6月-治療前）；GRS變化陽(yáng)性提示左心室增厚改善。

圖1 治療前心底-心尖層面心內(nèi)膜和心外膜描邊圖像Fig.1 Stroke images of endocardium and epicardium at the heart-apex level before treatment.

1.3 指標(biāo)分析

本次研究主要監(jiān)測(cè)沙格列汀治療后LVEF從治療前到6月的變化。還分析治療前至治療后6月左室收縮功能變化、LVEDV和LVESV指數(shù)、左室質(zhì)量指數(shù)、整體左室應(yīng)變（GLS、GRS、GCS）、右室體積指數(shù)和功能變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本次研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較治療前至治療后6月隨訪期間CMR參數(shù)和生物標(biāo)志物的變化；采用Spearman相關(guān)性分析評(píng)估CMR參數(shù)之間的相關(guān)性，以證明結(jié)果的一致性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后CMR各指標(biāo)比較

在治療前和治療6月后隨訪時(shí)完成CMR和血檢。其中治療前CMR的LVEF、右心室射血分?jǐn)?shù)（RVEF）以及右、左心室質(zhì)量指數(shù)均在預(yù)期的正常參考范圍內(nèi)（表2）。研究中未出現(xiàn)心力衰竭住院、心力衰竭治療強(qiáng)化或出現(xiàn)新的心力衰竭癥狀。在治療6月內(nèi)沒(méi)有新的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的不良記錄。治療前和治療后6月隨訪期間使用沙格列汀的LVEF無(wú)顯著變化（95%CI：-2.5～2.1，P=0.86）；服用沙格列汀6月后，患者左心室體積指數(shù)無(wú)變化，左心室應(yīng)變測(cè)量值（GRS、GCS和GLS）也均無(wú)變化。治療前指標(biāo)RVEF、右心室體積和質(zhì)量均在預(yù)期正常值范圍內(nèi)，采用沙格列汀治療6月后上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 使用沙格列汀前和使用6月后MRI測(cè)量值比較Tab.2 Comparison of MRI measurements before and after six months of use of saxagliptin(Mean±SD)

2.2 治療前后血液生物標(biāo)志物比較

治療前后，患者的hsCRP和NT-proBNP水平均無(wú)變化（P＞0.05，表3）。而治療前LVEF與RVEF顯著相關(guān)，與LVESV指數(shù)和GLS呈負(fù)相關(guān)（表4）。

表3 使用沙格列汀前和使用6月后血液生物標(biāo)志物比較Tab.3 Comparison of blood biomarkers before and after 6 months of use of saxagliptin

表4 治療前患者心臟MRI結(jié)構(gòu)和功能的Spearman相關(guān)系數(shù)Tab.4 Spearman correlation coefficient of cardiac MRI structure and function before treatment

3 討論

沙格列汀是二肽基肽酶4競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，是一種依附腸促胰素的新型降糖藥物，因其可以降低腸促胰島素失活速率，提高血液的濃度，而且能有效改進(jìn)β細(xì)胞功能，減緩2型糖尿病的進(jìn)展，改善缺血性心臟病及降低心血管的危險(xiǎn)因素［18］。本研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道不一致，推測(cè)可能有如下原因：首先，文獻(xiàn)中納入的患者是發(fā)生心力衰竭的高危人群，因?yàn)榧{入標(biāo)準(zhǔn)包括已確定的心血管疾病或血管疾病的多重危險(xiǎn)因素［19-20］；其次，心力衰竭住院時(shí)LVEF可無(wú)變化，如冠狀動(dòng)脈缺血、高血壓危象、腎功能衰竭或其他容量過(guò)負(fù)荷狀態(tài)。為解釋這一點(diǎn)，本研究評(píng)估了區(qū)域左室功能、右室功能和體積，以及已建立的生物標(biāo)志物的評(píng)估，均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的信號(hào)。

本研究采用沙格列汀進(jìn)行6月的治療后，2型糖尿病患者的LVEF水平以及左心室體積、質(zhì)量和應(yīng)變均未發(fā)生顯著變化。其中LVEF是一種衡量左室收縮功能障礙的指標(biāo)，對(duì)預(yù)后具有重要意義，但本研究中沒(méi)有改變。此外，本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)左心室容積（包括LVESV和LVEDV）的顯著變化，這是射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者適應(yīng)性不良心臟重構(gòu)的標(biāo)志特征［21］。左室區(qū)（GRS、GCS和GLS）也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著變化，提示可能伴有早期亞臨床疾病。同樣，左心室質(zhì)量也無(wú)明顯變化，這是心肌病發(fā)展的另一病理生理機(jī)制，尤其是射血分?jǐn)?shù)維持不變的心衰患者。這表明特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者的右心室收縮功能和容積基本不變，這是生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，由此可見(jiàn)沙格列汀不會(huì)導(dǎo)致雙心室功能惡化［22］。

本研究發(fā)現(xiàn)治療前LVEF與LVESV指數(shù)和GLS中度相關(guān)，與RVEF高度相關(guān)，這在理論上是心肌收縮力的替代指標(biāo)，并為CMR評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)提供了一致性支持［23］。左心室質(zhì)量指數(shù)與右心室質(zhì)量指數(shù)中度相關(guān)，但與收縮性或心室容量的其他指標(biāo)無(wú)關(guān)。右心室、RVEF與RVESV指數(shù)呈中度相關(guān)，類(lèi)似于LVEF，同樣可以反映收縮功能?？傊?，所有心臟參數(shù)都突出了心室重構(gòu)的不同方面；但重要的是，沙格列汀對(duì)上述任何參數(shù)的改變都不具有直接的心臟毒性作用。

在心臟生物標(biāo)志物方面，本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)NTproBNP的顯著變化。NT-proBNP是一種神經(jīng)激素，在心室伸展和壓力過(guò)載時(shí)產(chǎn)生，在射血分?jǐn)?shù)降低或保持不變的心衰患者中通常升高。NT-proBNP無(wú)變化，同時(shí)左心室容積未發(fā)生變化，這與之前假設(shè)的沙格列汀使用時(shí)的不良重塑不一致。此外，hsCRP缺乏顯著變化，這與心衰患者充血增多和預(yù)后惡化有關(guān)，為沙格列汀的直接毒性作用提供了進(jìn)一步的證據(jù)。最后，治療后血壓無(wú)明顯變化。我們確實(shí)觀察到HbA1C降低了0.6%（95%CI：-1.2～0.6），這與二肽基肽酶4 抑制劑治療患者HbA1C預(yù)期和通常觀察到的臨床下降相一致［24］?？傊狙芯勘砻髁诵牧λソ甙l(fā)展的不同機(jī)制和替代措施，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)沙格列汀使用后任何參數(shù)的惡化。

本研究采用CMR研究沙格列汀對(duì)心臟功能和結(jié)構(gòu)的影響，采用盲法全面分析心室結(jié)構(gòu)和功能的不同參數(shù)，如LVEF、左心室容積、質(zhì)量和應(yīng)變。CMR測(cè)定具有良好的觀察組內(nèi)部、觀察組之間和研究之間的可變性，這優(yōu)于其他成像技術(shù)。CMR高的研究組間重復(fù)性使樣本量大大減少，即使是很小的左心室體積、質(zhì)量或LVEF的變化。

圖2 治療后心底-心尖層面心內(nèi)膜和心外膜描邊圖像Fig.2 Stroke images of endocardium and epicardium at heart apex level after treatment.

綜上所述，本次低風(fēng)險(xiǎn)研究中，使用參考標(biāo)準(zhǔn)CMR未觀察到沙格列汀對(duì)心室結(jié)構(gòu)和功能的有害影響，基于射血分?jǐn)?shù)、體積、質(zhì)量和左室應(yīng)變（GRS、GCS和GLS）等觀察指標(biāo)。沙格列汀治療6 月后，NT-proBNP 和hsCRP等血清生物標(biāo)志物也無(wú)顯著變化，可在臨床上推廣應(yīng)用。